Objectifs

• Expliquer les aspects épidémiologiques et les résultats des transplantations d’organe et l’organisation administrative.
• Argumenter les aspects médico-légaux et éthiques liés aux transplantations d’organes.
• L’exemple de la transplantation rénale :

• Expliquer les principes de choix dans la sélection du couple donneur-receveur et les modalités de don d’organe.
• Argumenter les principes thérapeutiques, et les modalités de surveillance d’un sujet transplanté rénal,

Point clés

ÉPIDÉMIOLOGIE ET RÉSULTATS DE LA TRANSPLANTATION D’ORGANES

• Environ 5750 greffes d’organes / an (pour 18000 inscrits en attente de greffe).
• Survie actuarielle à 10 ans :

• rein : survie patient 85 %, greffon 62 % ;
• foie : survie patient 62 % ;
• cœur : survie patient 54 %

ASPECTS ÉTHIQUES DES TRANSPLANTATIONS D’ORGANES SOLIDES

4 grands principes éthiques inscrits dans la loi de bioéthique :

• le consentement présumé (inviolabilité du corps humain)
• la gratuité du don (non patrimonialité du corps humain)
• l’anonymat du don
• l’interdiction de publicité.

ASPECTS LÉGAUX

Prélèvement chez un donneur décédé

• Diagnostic rigoureux de mort encéphalique (clinique, EEG, artériographie).
• Règles de sécurité sanitaire : évaluation du risque de transmission d’une maladie infectieuse, traçabilité.

Prélèvement chez un donneur vivant

(organes concernés : reins, foie, poumon)

• Sujet majeur informé et consentant.
• Consentement vérifié par : Comité Donneurs vivants ; Président du Tribunal de grande Instance.
• Personne concernée : apparenté (famille élargie), conjoint ou personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans avec le receveur, lien affectif étroit, don croisé.

L’AGENCE DE LA BIOMÉDECINE

Gestion de la liste des patients inscrits sur la liste d’attente de greffe, répartition et attribution des greffons selon un score national, régional et local.

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET D’ALLOGREFFE

Deux acteurs principaux :

• donneur : complexe Majeur d’Histocompatibilité à la surface des cellules du greffon;
• receveur : lymphocytesT (rôle majeur dans le rejet cellulaire au cours duquel LT activés infiltrent le greffon et attaquent l’épithélium tubulaire) ; lymphocytes B (rôle majeur dans le rejet humoral où les anticorps anti-HLA ciblent l’endothélium des capillaires péri-tubulaires et glomérulaires).

Le test du cross match est nécessaire avant toute transplantation rénale.

PRINCIPES DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Cibles : activation et prolifération lymphocytaire :

• inhibition du 1er signal d’engagement du récepteur t : ciclosporine, tacrolimus, corticoïdes ;
• Inhibition du deuxième signal par le belatacept ;
• Inhibition du troisième signal : inhibition de l’action de l’il-2 sur son récepteur basi-liximab ; inhibiteurs de mtor : sirolimus, everolimus ;
• Inhibition du quatrième signal : inhibiteurs des bases puriques : mycophénolate, azathioprine ;
• Déplétion des lt circulants : ac anti-lymphocytaires;
• Nécessité d’un traitement d’induction et d’un traitement d’entretien qui associe deux à trois immunosuppresseurs de classe différente.

COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION D’ORGANES

La plupart sont communes à tous les transplantés

• Complications immunologiques : rejet cellulaire, rejet humoral ;
• Complications médicamenteuses : néphrotoxicité des anti-calcineurines ;
• Complications infectieuses bactériennes à germes communautaires. Atypiques, ou opportunistes ; virales : cmv, bk virus ;
• Complications néoplasiques (cutané le plus fréquent)
• Complications cardio-vasculaires : première cause de décès avec greffon fonctionnel.

Principe

Généralités

Epidémiologie

•  nombre de greffe en France : 5 746 transplantations en 2015
• Pénurie d’organe
• Seuls 15% des transplantations rénales sont réalisées à partir d’un donneur vivant (contre 40 à 50% dans les pays anglo-saxons)

Résultats

• Prolonge et améliore la vie d’un nombre croissant de patients qui présentent une défaillance ultime d’un ou plusieurs organes.
• Survie actuarielle du patient et de l’organe s’améliore.

Aspect médico-légal

Généralités

4 grands principe éthiques : inscrit dans la Loi de bioéthique

• Consentement présumé (inviolabilité du corps humain)
• Gratuité du don (non patrimonialité du corps humain)
• Anonymat du don
• Interdiction de publicité

Mais la pénurie actuelle s’oppose au principe d’équité,

Missions de l’Agence de Biomédecine

• Gérer la liste nationale des malades en attente de greffe,
• Coordination des prélèvements d’organes, la répartition et l’attribution des organes prélevés,
• Evaluation des activités médicales des équipes de transplantation,
• Gérer le registre national des refus au prélèvement,
• Promouvoir la recherche en transplantation,
• Promouvoir le don d’organes,
• Embryons congelés et cellules souches embryonnaires,

Donneur décédé

• En état de mort encéphalique

• Les 2 médecins qui effectuent le constat de mort cérébrale et ceux qui effectuent le prélèvement ne peuvent pas appartenir à la même équipe et doivent faire partis de services distincts.
• En l’absence d’information, vérification du registre national automatisé d’opposition, puis recueil du témoignage des proches.
• Taux de refus estimé est à 30%

Donneur vivant :

Protection des futurs donneurs assurée par :

Loi de bioéthique (1994)

› Donneurs vivants majeurs et apparentés (père/mère, fils/fille, frère/sœur)› Donneurs décédés non-inscrits au registre des refus (consentement implicite, avis demandé à la famille)› Création de l’Établissement français des greffes (EfG).

Révision la loi bioéthique (2004)

› Élargissement du cercle des donneurs vivants (son père, sa mère, son conjoint, son frère ou sa sœur, son fils ou sa fille, un grand-parent, son oncle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjoint de son père ou de sa mère, toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans avec le receveur)› Comités donneurs vivants avant la greffe› Suivi annuel des donneurs vivants après la greffe

révision la loi bioéthique (2011)

› Élargissement du cercle des donneurs vivants (personne ayant un lien affectif étroit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur ; dons croisés d’organes limités à deux couples donneurs-receveurs).› Protection sociale des donneurs vivants

Comité des donneurs vivants :

Autorise ou non le prélèvement et s’assure que le donneur est libre de sa décision

• Président du Tribunal de Grande Instance : vérifie le consentement libre et éclairé et qui s’assure que le don est conforme aux conditions fixées par la loi,
• Personnes concernés :

• Apparenté : famille élargie
• Conjoint ou personne apportant la preuve d’une vie commune ou d’un lien affectif étroit d’au moins 2 ans avec le receveur
• Don croisé (limité à 2 couples)

Modalités du don

Indications

Défaillance vitale d’un organe

Contre-indications :

Pour la plupart relatives,

• Âge : âge physiologique compte plus que l’âge civil et dont la limite est difficile à établir. En transplantation rénale, entre 70 et 75 ans.
• ATCD de cancer : en raison du risque de récidive sous traitement immunosuppresseur d’où la nécessité d’un certain délai entre la rémission complète du cancer et l’inscription,
• FdR CV : cardiopathie ischémique évoluée, AOMI limitant les possibilités d’anesthésie et chirurgicales
• Certaines pathologies psychiatriques : rendant impossible la prise régulière du traitement immunosuppresseur,
• Echec de transplantations précédentes par défaut d’observance,
• Infection VIH au stade SIDA,

Règles d’attribution

• Principe d’appariement :
• Principe d’efficacité et d’équité ++
• Inscription la liste nationale d’attente gérée par l’Agence de la Biomédecine,
• Priorité nationales : s’applique à tous greffons et tous patients
• Priorités inter-régionales : favoriser les échanges de greffons dans l’inter-région par un score régional (sanctuarisation du rein local)
• échelon local : définis par l’équipe locale,
• Compatibilité ABO, mais pas Rhésus (groupe non tissulaire)

• Critères médicaux : temps d’ischémie froide le + court possible, compatibilité HLA…
• Critères sociaux : durée d’attente…

• Super urgences : vie menacée à court terme (hépatite fulminante, patient sous cœur artificiel)
• Patients hyperimmunisés : difficiles à transplanter d’un rein car ayant développé une immunisation majeure vis-à- vis des Ag HLA ou ayant pour diverses raisons une réelle difficulté d’accès à la greffe,
• Enfants de < 18 ans si donneur < 18 ans,
• Receveurs n’ayant aucune incompatibilité HLA avec le donneur.

Traitements immunosuppresseurs

Généralités

• Cibles : activation et prolifération LT ++ ou LB,
• En l’absence d’IS › rejet inéluctable,
• Trouver la doser adéquate pour prévenir le rejet et éviter les EI

Règles

• Ne jamais arrêter le traitement IS
• Utiliser un monitoring pharmacologique :

• Concentration résiduelle : tacrolimus, sirolimus, éverolimus
• Concentration résiduelle 2H après la prise : ciclosporine Aire sous la courbe (AUC) : mycophénolate mofétil,

Ne jamais prescrire de médicaments sans connaître leurs éventuelles interférences avec les IS (inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450)

Ac polyclonaux anti-lymphocytaire

• Globulines anti-lymphocytes ou anti-thymocytes, obtenus par immunisation d’un animal avec des LT ou thymocytes humains.
• Effets
• Indications
• Molécules : Thymoglobuline®, ATG®
• Effets secondaires :

• Lymphopénie profonde et durable : effet déplétant,
• Immunosuppression majeure et prolongée.

• Traitement d’induction,
• Parfois traitement curatif des rejets aigus dits corticorésistants,

• Réaction d’hypersensibilité : anaphylaxie, maladie sérique
• Thrombopénie
• Infections

Ac dirigés contre la chaine CD-25 du R à l’IL-2

Anticorps dirigé contre la chaîne α (CD-25) du récepteur de l’IL-2 = exprimé uniquement sur les LT activés.

• Action : saturation du récepteur de l’IL-2 rendu indisponible à l’action de cette cytokine.
• Molécules : Basiliximab (Simulect®)
• Effets : non déplétant.
• Indications : traitement d’induction,
• Effets secondaires : excellente tolérance.

Corticostéroïdes

• Indications :
• Effets secondaires :

• Préventif du rejet à faible dose : Prednisone (Cortancyl®),
• Curatif du rejet à forte dose : Méthylprednisolone (Solumédrol®)

• Diabète, dyslipidémie, HTA,
• Ostéopénie / ostéoporose, complications osseuse,
• Troubles de la croissance chez l’enfant,
• Cataracte,
• Prise de poids…

Inhibiteurs de la calcineurine

• Action : Se fixent sur un récepteur intracellulaire spécifique et forment un complexe qui bloque l’activité de la calcineurine (étape très précoce de l’activation cellulaire)
• Indications :
• Ciclosporine : Néoral® PO, Sandimmun® IV
• Tacrolimus : Prograf®, Advagraf® (tacrolimus à libération retardée)

• Traitement d’induction
• Traitement d’entretien, au long cours

• Dose : initialement 4 - 6 mg/kg/jour en 2 prises puis adaptée selon la concentration sanguine,
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Néphrotoxicité : aiguë dose-dépendante (VC de l’artériole afférente) et chronique (fibrose interstitielle, hyalinose artériolaire),
• HTA, dyslipidémies, hyperuricémie,
• Hypertrichose, hypertrophie gingivale,
• Neurotoxicité (tremblements…)

• Dose : 0,1 - 0,2 mg/kg/jour en 2 prises pour le Prograf® et en 1 prise pour l’Advagraf®, puis adaptée selon la concentration sanguine
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Néphrotoxicité : aiguë et chronique
• Diarrhée, diabète, neurotoxicité (tremblements…), alopécie

Inhibiteurs du signal de co-stimulation :

• Action : bloque de façon sélective l’interaction des molécules CD80 / CD86 des CPA avec la molécule CD28 du LT.
• Molécules : Bélatacept (Nulojix®) IV mensuelle
• Indications : exclusivement en transplantation rénale,
• Effets secondaires : pas néphrotoxique,

• Traitement d’induction,
• Traitement d’entretien, au long cours,
• Limitée aux patients séropositifs pour l’EBV (EBV+) en raison d’un risque accru de syndrome lymphoprolifératif chez les patients EBV –

Inhibiteurs du signal de prolifération

• Action : rapamycine interagit avec la kinase m-TOR et bloque la transduction du signal de prolifération cellulaire déclenché par la fixation d’IL-2 sur son récepteur
• Molécules : Sirolimus (Rapamune®) et Evérolimus (Certican®)
• Dose : initialement 3 - 5 mg/jour en 1 seule prise pour le sirolimus et 1 - 3 mg/jour en 2 prises pour l’évérolimus, puis adaptée selon la concentration sanguine,
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Diarrhée,
• Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémieThrombopénie, anémie
• Pneumopathie amicrobienne
• Aphtes, œdèmes, troubles de la fertilité masculine, protéinurie

Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

• Azathioprine : Imurel®
• Acide mycophénolique :

• Analogue des bases puriques
• Action : inhibiteur de la synthèse d’ADN par antagonisme avec les purines
• Effet : anti-prolifératif non spécifique de – en – utilisé en transplantation d’organe solide
• Effets indésirables : myélotoxicité et hépatotoxicité

• Mycophénolate mofétil (Cellcept®) et mycophénolate sodique (Myfortic®)
• Action : inhibiteur puissant réversible et non compétitif d’une enzyme de la voie de synthèse de novo des bases puriques : inosine-5-monophosphate déshydrogénase (IMPDH)
• Effet : anti-prolifératif, les plus utilisées actuellement
• Dose : 1 - 2 g/jour pour le mycophénolate mofétil et 1440 - 2880 mg/jour pour le mycophénolate sodique, puis éventuellement adaptée selon la aire sous la courbe,
• Effets indésirables : diarrhée, leuconeutropénie

Stratégies thérapeutiques

Traitement d’induction

Permet d’instaurer une immunosuppression forte au cours des 1ers jours de la transplantation où le risque de rejet est le plus élevé.

Molécules utilisées :

• Ac polyclonaux déplétants (patients à haut risque immunologique)
• Ac monoclonaux non déplétants

Traitement d’entretien

Objectif : prévenir sur le long terme la survenue d’un épisode de rejet aigu avec la plus faible iatrogénie possible.

Schéma de référence : actuel

• Inhibiteur de la calcineurine : tacrolimus ou ciclosporine,
• + anti-prolifératif : mycophénolate, + corticoïdes,

Schémas alternatifs parfois initiés pour limiter les effets secondaires des corticoïdes ou pour limiter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine (inhibiteurs de mTOR ou bélatacept).

Transplantation rénale

Principes

Bilan pré-transplantation

Obligatoires :

• Groupe sanguin,
• Typage HLA :
• Recherche d’Ac anti-HLA : peuvent être présents après une grossesse, une transfusion ou une transplantation antérieure. Leur présence définit le patient comme étant immunisé et peut retarder l’accès à la greffe,
• Sérologies virales : EBV, CMV, VHB, VHC, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2, toxoplasmose, syphilis

• Classe I : A et B
• Classe II : DR et DQ

Autres examens complémentaires :

• évaluation cardiaque : systématique, ECG et échographie cardiaque systématique
• évaluation vasculaire : En particulier des axes iliaques, sites des anastomoses vasculaires avec le greffon (écho-doppler, TDM sans IV à la recherche de calcifications vasculaires)
• évaluation urologique : surtout en cas d’uropathie malformative

• Test non invasifs (épreuve d’effort, scintigraphie myocardique, échographie et IRM de stress avec dobutamine) si receveurs > 50 ans, diabétique, risque CV élevé
• Tests invasifs (coronarographie) pour la recherche d’une cardiopathie ischémique

. Autres examens adaptés aux ATCD du patient (examens cérébro- vasculaire, pulmonaire, hépatique, évaluation psycho-sociale…)

Attente

Dépend de, Pas pour le donneur vivant = programmée,

• Groupes sanguin : + rapide pour un A que pour un B ou O,
• Appariement HLA entre donneur et receveur (le hasard !)
• Présence ou non d’Ac anti-HLA : dosage tous les 3 mois (sérothèque)
• Ancienneté de l’inscription sur la liste nationale d’attente
• Durée de dialyse

Score calculé par l’Agence de Biomédecine,

Donneur vivant :

• Nombre très insuffisant
• Meilleures à long terme (gain de 15% à 10 ans)
• Groupes sanguins compatibles, mais pas forcément identiques
• Avec préparation spécifique :

• Transplantation ABO-incompatible
• Désensibilisation du receveur porteur d’Ac anti-HLA dirigé contre l’Ag HLA du donneur (Rituximab) pour négativer le cross-match

Donneur décédé

2 catégories,

• Etat de mort encéphalique : immense majorité des donneurs,
• Décédés après arrêt cardiaque : plus rare en France et ne se fait que dans certains centres.

Test du cross-match :

+ cross-match historique (sérothèque)

• Systématique avant transplantation
• Identifie dans le sérum du receveur des Ac cytotoxiques dirigés contre les Ag du donneur
• Mise en présence de complément les lymphocytes du donneur (prélèvement de ganglion) et le sérum du receveur :

• Lyse = cross-match positif › CI transplantation rénale,
• Pas de lyse = cross match négatif › transplantation possible,

Acte chirurgical :

Ischémie :

• Froide : délai entre le prélèvement du rein chez le donneur et la réalisation de l’anastomose artérielle chez le receveur, devant être la + courte possible pour ne pas compromettre la qualité de l’organe,
• Tiède : temps des anastomoses,

Greffon rénal

En fosse iliaque droite ou gauche, sans néphrectomie des reins natifs, avec 3 anastomoses :

• Artère du greffon sur l’artère iliaque externe,
• Veine du greffon sur la veine iliaque externe,
• Uretère : avec mise en place de sonde JJ, anastomose : Urétéro-vésicale OU Pyélo-urétérale,

Reprise de fonction :

• Immédiate : souvent associée à une polyurie, nécessitant une compensation du volume de la diurèse par des perfusions adaptées,
• Retardée : par nécrose tubulaire aiguë +++ nécessitant éventuellement des séances de dialyse

Complications :

• Thromboses artérielle et veineuse
• Lymphocèles
• Hématomes
• Fuites urinaires = urinome et sténoses urétérales
• Sténose de l’artère du greffon

Complications

Immunologiques

Rejet hyperaigu, aigu et chronique ++

• Rejet clinique :  créatininémie,
• Rejet infraclinique : asymptomatique, biopsie de dépistage systématique

Rejet hyperaigu humoral

Lié à l’existence d’anticorps préformés avant la greffe dirigés contre les antigènes HLA présents sur l’endothélium vasculaire du greffon.

Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu immédiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retardé). Sa survenue est prévenue par la réalisation systématique du cross-match qui en a fait une entité très rare de nos jours.

Rejet aigu cellulaire

Incidence : 15 % au cours de la première année.

Il est lié à l’infiltration du greffon rénal par des lymphocytes cytotoxiques responsables d’un infiltrat interstitiel et ciblant l’épithélium tubulaire du greffon.

• La biopsie montre l’infiltrat cellulaire dans l’interstitium et dans les tubules (tubulite).
• Le traitement repose sur les corticostéroïdes à fortes doses.
• Le pronostic est en général bon avec une réversibilité des lésions le plus souvent.
• Sa survenue est favorisée par une inobservance du traitement immunosuppresseur.

Rejet aigu humoral

Il est lié à l’agression de l’endothélium du greffon par des anticorps dirigés contre les antigènes HLA du donneur.

La biopsie montre typiquement des cellules mononuclées et des polynucléaires neutrophiles dans les capillaires glomérulaires (glomérulite) et péritubulaires (capillarite péritubulaire). Parfois associées à des dépôts de complément (C4d) le long des capillaires péritubulaires.

Le diagnostic repose sur l’association des anomalies histologiques et de la présence dans le serum d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur.

Le traitement repose sur les échanges plasmatiques, les immunoglobulines polyvalentes et l’anticorps anti-CD20 (Rituximab®).

L’évolution est généralement marquée par une réversibilité incomplète et un passage à des lésions chroniques.

Rejet chronique

Entité histologique à médiation cellulaire ou humorale caractérisée par une altération progressive de la fonction du greffon.

Le rejet chronique humoral est caractérisé par la présence d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur associé à des lésions glomérulaires (aspect en double contour des membranes basales glomérulaires), aussi appelé glomérulopathie d’allogreffe. Il se traduit par une protéinurie et une dysfonction chronique du greffon.

Le traitement est mal codifié et repose sur les mesures de néphroprotection.

Récidives de la néphropathie initiale du receveur sur greffon

• Hyalinose segmentaire et focale : récidive précoce
• SHU atypique (sauf mut. de CD46 = fact tissulaire) plus mtnt avec Eculizumab
• Dépôts mésangiaux d’IgA (Maladie de Berger) récidive souvent histologiquement mais est rarement sévère et à l’origine de la perte du greffon
• Nombreuses autres glomérulopathies avec des conséquences fonctionnelles variables, GEM, lupus, GN pauci-immunes

Infectieuses

• Risque lié à :
• Examen complémentaires : devant tout syndrome infectieux
• Infection à CMV :
• Infection à Pneumocystis jirovecii : moins fréquente depuis la prophylaxie,

• Dose cumulée d’immunosuppression
• Facteurs environnementaux nosocomiaux (eau, salle d’opération, air conditionné)
• Présence de matériel étranger : cathéters centraux, sondes urinaires
• Etat nutritionnel et métabolique (diabète, IR, IC)

• En 1ère intention : NFS, CRP, créatininémie, BHC, Hémocultures, BU, ECBU, RXT
• Selon l’orientation : Examen de selles, PL, LBA, PCR CMV, prélèvements locaux, Imagerie ciblée…

• Moins fréquente grâce à la prophylaxie antivirale prescrite selon le statut CMV du donneur et du receveur et au dépistage sanguin systématique par PCR de l’infection à CMV
• Survient dans la 1ère année de la greffe
• Primo-infection : donneur séropositif, receveur séronégatif
• Réactivation ou réinfection : receveur séropositif
• Infection à CMV ≠ maladie à CMV = manifestations clinico-bio
• Ttt prophylactique : valganciclovir PO pendant 6 mois au moins, Si D+/R– ou R+ traité par globulines anti-lymphocytaire
• Ttt préemptif : antiviraux dès que la virémie apparaît
• Ttt curatif : Ganciclovir IV avec relai par valganciclovir PO pendant 3 semaines, Relais valganciclovir

• Fièvre, arthralgies, myalgies, Leucopénie › Transaminases
• Atteinte d’organe dans les formes les + sévères : PNP, colite, pancréatite aiguë

• Pneumopathie interstitielle hypoxémiante sévère,
• Ttt prophylactique : Bactrim 3 à 6 mois ou aérosols de pentamidine si intolérance,

• Infection à virus BK
• Infections à germe atypique + rarement décelées : listériose, légionelle, nocardiose, mycobactéries atypiques, tuberculose.

• Asymptomatique
• Dépistage : systématique
• Diagnostic :
• Traitement : immunosuppression dans un 1er temps,

• PCR dans les urines et surtout dans le sang, Pendant les 2 premières années post-greffe,
• Virémie BK prédit en cas de dégradation de la fonction rénale l’existence d’une néphropathie à virus BK qui peut conduire à la perte du greffon,

• Biopsie du greffon rénal
• Présence d’inclusions nucléaires dans les cellules tubulaires, associées à un infiltrat inflammatoire interstitiel
• Présence de virions confirmée en IHC (marquage SV40) ou IF

Digestives :

Diarrhée

• Iatrogène
• Infectieuses

• IS : acide mycophénolique, tacrolimus, inhibiteurs de mTOR
• Metformine, cimétidine, IPP, ATB…

• Colites post-ATB
• Bactérienne : E. coli, Campylobacter jejuni, clostridium difficile, salmonelles ou pullulation microbienne aspécifique
• Parasitaire : microsporidie, cryptosporidie
• Virales : norovirus, CMV

Cardiovasculaires – Métaboliques :

• Prévalence 5 fois + élevée,
• 1ère cause de mortalité et grande cause de morbidité
• Décès avec greffon fonctionnel : cause la + fréq de perte du greffon
• Facteurs de risque :
• HTA : multifactorielle et fréquente (60 à 85%)

• HTA, diabète, dyslipidémie, tabac, obésité
• Maladie cardio-vasculaire préexistante à la transplantation rénale
• IR liée à la dysfonction chronique du greffon
• EI de la plupart des IS

• HTA préexistante à la transplantation
• IS : corticostéroïdes, ciclosporine, tacrolimus
• Néphropathie d’allogreffe
• Récidive de la néphropathie initiale sur le greffon
• Sténose de l’artère rénale du greffon
• Reins natifs

Impact défavorable sur la survie du greffon

• Dyslipidémie : fréquente (60%) et expose au risque de maladies CV,

Néoplasiques

• Risque › avec la durée d’exposition aux IS :
• Types de cancers :
• Incidence des autres cancers augmentée (rein) ou comparable (poumon, prostate, colon, utérus) à celle de la population générale,
• Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation :

• 5% à 5 ans
• 15% à 10 ans
• > 30% à 20 ans

• Cancers cutanés (spinocellulaires = CE) : 50% de tous les cancers
• Lymphomes
• Sarcomes de Kaposi

• Lymphomes malins non-Hodgkiniens
• Incidence cumulé : 1 à 2% à 5 ans,
• EBV ++ joue un rôle déterminant dans la genèse,
• Formes : selon le caract. poly ou monoclonal et les ano. cytogénétiques,
• Traitement : selon le type de prolifération,  ou arrêt de l’IS
• Prévention :

• Bénignes : tableau de mononucléose infectieuse,
• Sévères : extra-ganglionnaires (greffon, cerveau, tube digestif…) ou ganglionnaires (moins fréquentes)

• Associé dans les formes les + sévères au Rituximab (lymphome B CD20+) associé à une polychimiothérapie (CHOP)

• Receveur EBV– (enfant ++) et donneur EBV+
• Limiter l’utilisation d’Ac anti-lymphocytaire déplétants
• Monitorage CV EBV au cours de la 1ère année post-greffe, Adaptation éventuelle de l’IS si positivation,

Dysfonction chronique du greffon

• 62% des greffons fonctionnels à 10 ans en survie actuarielle,
• Fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire : FIAT par agressions

• Immunologiques : rejet aigu, chronique, non compliance,
• Non immunologiques : néphrotoxicité des anti-calcineurines, HTA, dyslipidémie, diabète, virus (CMV, BK), obésité, tabac

Osseuses

Fréquentes et sous-estimées,

• Etat du squelette avant la transplantation : ostéodystrophie rénale, ostéomalacie, fibrose osseuse,
• Corticothérapie au long cours et nombre de traitements anti-rejet par des bolus de corticoïdes,
• Hyperparathyroïdie persistante tertiaire (hypercalcémie, PTH)
• Algodystrophie : ciclosporine,

Pour en savoir plus

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET D’ALLOGREFFE

En transplantation d’organes, les molécules étrangères (non-soi) du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur exprimé à la surface des cellules du greffon sont la principale cible du système immunitaire. Les lymphocytes T du receveur jouent un rôle majeur dans cette réaction allogénique qui est à la base du rejet aigu à médiation lymphocytaire T (LT) qui est le plus fréquent,

La reconnaissance de l’alloantigène se fait entre le récepteur du LT (TCR) et les molécules du CMH. Cette interaction transmet un premier signal d’activation lymphocytaire qui ne sufft pas à lui seul pour activer totalement la cellule. Il faut un deuxième signal, dit de co-stimulation pour obtenir une activation complète (cf. figure 1).

L’action conjointe des signaux 1 et 2 aboutit à la production par le lymphocyte T activé de cytokines, dont l’IL-2. L’IL-2 a une action paracrine mais également autocrine en se fixant sur le récepteur de l’IL-2 présent à la surface du lymphocyte T. Un troisième signal passe par la voie intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycine) qui fait entrer le LT en phase de prolifération.

La prolifération cellulaire est parfois assimilée à un quatrième signal qui requiert la synthèse des bases puriques et pyrimidiques.

Action des immunosuppresseurs

Le signal 1 est inhibé en déplétant les LT par des anticorps polyclonaux (Thymoglobuline®, ATG®). Ce signal peut être également bloqué par des inhibiteurs de la calcineurine tels que la ciclosporine (NEORAL®, SANDIMMUM®) et le tacrolimus (PROGRAF®, ADVAGRAF®).

Le blocage du signal 2 de co-stimulation est possible avec une molécule récemment mise sur le marché (belatacept, NULOJIX®).

Le signal 3 résulte d’une fixation de l’IL-2 sur son récepteur (inhibée par un anticorps anti-CD25 (basiliximab, SIMULECT®) qui transduit un message de prolifération via les molécules mTOR faisant entrer la cellule en prolifération (inhibé par le sirolimus RAPAMUNE® ; l’everolimus CERTICAN®).

Le blocage du signal 4 est assuré par les anti-métabolites (CELLCEPT®, MYFORTIC®, IMUREL®).

Objectifs

• Expliquer les aspects épidémiologiques et les résultats des transplantations d’organe et l’organisation administrative.
• Argumenter les aspects médico-légaux et éthiques liés aux transplantations d’organes.
• L’exemple de la transplantation rénale :

• Expliquer les principes de choix dans la sélection du couple donneur-receveur et les modalités de don d’organe.
• Argumenter les principes thérapeutiques, et les modalités de surveillance d’un sujet transplanté rénal,

Point clés

ÉPIDÉMIOLOGIE ET RÉSULTATS DE LA TRANSPLANTATION D’ORGANES

• Environ 5750 greffes d’organes / an (pour 18000 inscrits en attente de greffe).
• Survie actuarielle à 10 ans :

• rein : survie patient 85 %, greffon 62 % ;
• foie : survie patient 62 % ;
• cœur : survie patient 54 %

ASPECTS ÉTHIQUES DES TRANSPLANTATIONS D’ORGANES SOLIDES

4 grands principes éthiques inscrits dans la loi de bioéthique :

• le consentement présumé (inviolabilité du corps humain)
• la gratuité du don (non patrimonialité du corps humain)
• l’anonymat du don
• l’interdiction de publicité.

ASPECTS LÉGAUX

Prélèvement chez un donneur décédé

• Diagnostic rigoureux de mort encéphalique (clinique, EEG, artériographie).
• Règles de sécurité sanitaire : évaluation du risque de transmission d’une maladie infectieuse, traçabilité.

Prélèvement chez un donneur vivant

(organes concernés : reins, foie, poumon)

• Sujet majeur informé et consentant.
• Consentement vérifié par : Comité Donneurs vivants ; Président du Tribunal de grande Instance.
• Personne concernée : apparenté (famille élargie), conjoint ou personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins 2 ans avec le receveur, lien affectif étroit, don croisé.

L’AGENCE DE LA BIOMÉDECINE

Gestion de la liste des patients inscrits sur la liste d’attente de greffe, répartition et attribution des greffons selon un score national, régional et local.

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET D’ALLOGREFFE

Deux acteurs principaux :

• donneur : complexe Majeur d’Histocompatibilité à la surface des cellules du greffon;
• receveur : lymphocytesT (rôle majeur dans le rejet cellulaire au cours duquel LT activés infiltrent le greffon et attaquent l’épithélium tubulaire) ; lymphocytes B (rôle majeur dans le rejet humoral où les anticorps anti-HLA ciblent l’endothélium des capillaires péri-tubulaires et glomérulaires).

Le test du cross match est nécessaire avant toute transplantation rénale.

PRINCIPES DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

Cibles : activation et prolifération lymphocytaire :

• inhibition du 1er signal d’engagement du récepteur t : ciclosporine, tacrolimus, corticoïdes ;
• Inhibition du deuxième signal par le belatacept ;
• Inhibition du troisième signal : inhibition de l’action de l’il-2 sur son récepteur basi-liximab ; inhibiteurs de mtor : sirolimus, everolimus ;
• Inhibition du quatrième signal : inhibiteurs des bases puriques : mycophénolate, azathioprine ;
• Déplétion des lt circulants : ac anti-lymphocytaires;
• Nécessité d’un traitement d’induction et d’un traitement d’entretien qui associe deux à trois immunosuppresseurs de classe différente.

COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION D’ORGANES

La plupart sont communes à tous les transplantés

• Complications immunologiques : rejet cellulaire, rejet humoral ;
• Complications médicamenteuses : néphrotoxicité des anti-calcineurines ;
• Complications infectieuses bactériennes à germes communautaires. Atypiques, ou opportunistes ; virales : cmv, bk virus ;
• Complications néoplasiques (cutané le plus fréquent)
• Complications cardio-vasculaires : première cause de décès avec greffon fonctionnel.

Principe

Généralités

Epidémiologie

•  nombre de greffe en France : 5 746 transplantations en 2015
• Pénurie d’organe
• Seuls 15% des transplantations rénales sont réalisées à partir d’un donneur vivant (contre 40 à 50% dans les pays anglo-saxons)

Résultats

• Prolonge et améliore la vie d’un nombre croissant de patients qui présentent une défaillance ultime d’un ou plusieurs organes.
• Survie actuarielle du patient et de l’organe s’améliore.

Aspect médico-légal

Généralités

4 grands principe éthiques : inscrit dans la Loi de bioéthique

• Consentement présumé (inviolabilité du corps humain)
• Gratuité du don (non patrimonialité du corps humain)
• Anonymat du don
• Interdiction de publicité

Mais la pénurie actuelle s’oppose au principe d’équité,

Missions de l’Agence de Biomédecine

• Gérer la liste nationale des malades en attente de greffe,
• Coordination des prélèvements d’organes, la répartition et l’attribution des organes prélevés,
• Evaluation des activités médicales des équipes de transplantation,
• Gérer le registre national des refus au prélèvement,
• Promouvoir la recherche en transplantation,
• Promouvoir le don d’organes,
• Embryons congelés et cellules souches embryonnaires,

Donneur décédé

• En état de mort encéphalique

• Les 2 médecins qui effectuent le constat de mort cérébrale et ceux qui effectuent le prélèvement ne peuvent pas appartenir à la même équipe et doivent faire partis de services distincts.
• En l’absence d’information, vérification du registre national automatisé d’opposition, puis recueil du témoignage des proches.
• Taux de refus estimé est à 30%

Donneur vivant :

Protection des futurs donneurs assurée par :

Loi de bioéthique (1994)

› Donneurs vivants majeurs et apparentés (père/mère, fils/fille, frère/sœur)› Donneurs décédés non-inscrits au registre des refus (consentement implicite, avis demandé à la famille)› Création de l’Établissement français des greffes (EfG).

Révision la loi bioéthique (2004)

› Élargissement du cercle des donneurs vivants (son père, sa mère, son conjoint, son frère ou sa sœur, son fils ou sa fille, un grand-parent, son oncle ou sa tante, son cousin germain ou sa cousine germaine, le conjoint de son père ou de sa mère, toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans avec le receveur)› Comités donneurs vivants avant la greffe› Suivi annuel des donneurs vivants après la greffe

révision la loi bioéthique (2011)

› Élargissement du cercle des donneurs vivants (personne ayant un lien affectif étroit et stable depuis au moins 2 ans avec le receveur ; dons croisés d’organes limités à deux couples donneurs-receveurs).› Protection sociale des donneurs vivants

Comité des donneurs vivants :

Autorise ou non le prélèvement et s’assure que le donneur est libre de sa décision

• Président du Tribunal de Grande Instance : vérifie le consentement libre et éclairé et qui s’assure que le don est conforme aux conditions fixées par la loi,
• Personnes concernés :

• Apparenté : famille élargie
• Conjoint ou personne apportant la preuve d’une vie commune ou d’un lien affectif étroit d’au moins 2 ans avec le receveur
• Don croisé (limité à 2 couples)

Modalités du don

Indications

Défaillance vitale d’un organe

Contre-indications :

Pour la plupart relatives,

• Âge : âge physiologique compte plus que l’âge civil et dont la limite est difficile à établir. En transplantation rénale, entre 70 et 75 ans.
• ATCD de cancer : en raison du risque de récidive sous traitement immunosuppresseur d’où la nécessité d’un certain délai entre la rémission complète du cancer et l’inscription,
• FdR CV : cardiopathie ischémique évoluée, AOMI limitant les possibilités d’anesthésie et chirurgicales
• Certaines pathologies psychiatriques : rendant impossible la prise régulière du traitement immunosuppresseur,
• Echec de transplantations précédentes par défaut d’observance,
• Infection VIH au stade SIDA,

Règles d’attribution

• Principe d’appariement :
• Principe d’efficacité et d’équité ++
• Inscription la liste nationale d’attente gérée par l’Agence de la Biomédecine,
• Priorité nationales : s’applique à tous greffons et tous patients
• Priorités inter-régionales : favoriser les échanges de greffons dans l’inter-région par un score régional (sanctuarisation du rein local)
• échelon local : définis par l’équipe locale,
• Compatibilité ABO, mais pas Rhésus (groupe non tissulaire)

• Critères médicaux : temps d’ischémie froide le + court possible, compatibilité HLA…
• Critères sociaux : durée d’attente…

• Super urgences : vie menacée à court terme (hépatite fulminante, patient sous cœur artificiel)
• Patients hyperimmunisés : difficiles à transplanter d’un rein car ayant développé une immunisation majeure vis-à- vis des Ag HLA ou ayant pour diverses raisons une réelle difficulté d’accès à la greffe,
• Enfants de < 18 ans si donneur < 18 ans,
• Receveurs n’ayant aucune incompatibilité HLA avec le donneur.

Traitements immunosuppresseurs

Généralités

• Cibles : activation et prolifération LT ++ ou LB,
• En l’absence d’IS › rejet inéluctable,
• Trouver la doser adéquate pour prévenir le rejet et éviter les EI

Règles

• Ne jamais arrêter le traitement IS
• Utiliser un monitoring pharmacologique :

• Concentration résiduelle : tacrolimus, sirolimus, éverolimus
• Concentration résiduelle 2H après la prise : ciclosporine Aire sous la courbe (AUC) : mycophénolate mofétil,

Ne jamais prescrire de médicaments sans connaître leurs éventuelles interférences avec les IS (inhibiteurs et inducteurs du cytochrome P450)

Ac polyclonaux anti-lymphocytaire

• Globulines anti-lymphocytes ou anti-thymocytes, obtenus par immunisation d’un animal avec des LT ou thymocytes humains.
• Effets
• Indications
• Molécules : Thymoglobuline®, ATG®
• Effets secondaires :

• Lymphopénie profonde et durable : effet déplétant,
• Immunosuppression majeure et prolongée.

• Traitement d’induction,
• Parfois traitement curatif des rejets aigus dits corticorésistants,

• Réaction d’hypersensibilité : anaphylaxie, maladie sérique
• Thrombopénie
• Infections

Ac dirigés contre la chaine CD-25 du R à l’IL-2

Anticorps dirigé contre la chaîne α (CD-25) du récepteur de l’IL-2 = exprimé uniquement sur les LT activés.

• Action : saturation du récepteur de l’IL-2 rendu indisponible à l’action de cette cytokine.
• Molécules : Basiliximab (Simulect®)
• Effets : non déplétant.
• Indications : traitement d’induction,
• Effets secondaires : excellente tolérance.

Corticostéroïdes

• Indications :
• Effets secondaires :

• Préventif du rejet à faible dose : Prednisone (Cortancyl®),
• Curatif du rejet à forte dose : Méthylprednisolone (Solumédrol®)

• Diabète, dyslipidémie, HTA,
• Ostéopénie / ostéoporose, complications osseuse,
• Troubles de la croissance chez l’enfant,
• Cataracte,
• Prise de poids…

Inhibiteurs de la calcineurine

• Action : Se fixent sur un récepteur intracellulaire spécifique et forment un complexe qui bloque l’activité de la calcineurine (étape très précoce de l’activation cellulaire)
• Indications :
• Ciclosporine : Néoral® PO, Sandimmun® IV
• Tacrolimus : Prograf®, Advagraf® (tacrolimus à libération retardée)

• Traitement d’induction
• Traitement d’entretien, au long cours

• Dose : initialement 4 - 6 mg/kg/jour en 2 prises puis adaptée selon la concentration sanguine,
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Néphrotoxicité : aiguë dose-dépendante (VC de l’artériole afférente) et chronique (fibrose interstitielle, hyalinose artériolaire),
• HTA, dyslipidémies, hyperuricémie,
• Hypertrichose, hypertrophie gingivale,
• Neurotoxicité (tremblements…)

• Dose : 0,1 - 0,2 mg/kg/jour en 2 prises pour le Prograf® et en 1 prise pour l’Advagraf®, puis adaptée selon la concentration sanguine
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Néphrotoxicité : aiguë et chronique
• Diarrhée, diabète, neurotoxicité (tremblements…), alopécie

Inhibiteurs du signal de co-stimulation :

• Action : bloque de façon sélective l’interaction des molécules CD80 / CD86 des CPA avec la molécule CD28 du LT.
• Molécules : Bélatacept (Nulojix®) IV mensuelle
• Indications : exclusivement en transplantation rénale,
• Effets secondaires : pas néphrotoxique,

• Traitement d’induction,
• Traitement d’entretien, au long cours,
• Limitée aux patients séropositifs pour l’EBV (EBV+) en raison d’un risque accru de syndrome lymphoprolifératif chez les patients EBV –

Inhibiteurs du signal de prolifération

• Action : rapamycine interagit avec la kinase m-TOR et bloque la transduction du signal de prolifération cellulaire déclenché par la fixation d’IL-2 sur son récepteur
• Molécules : Sirolimus (Rapamune®) et Evérolimus (Certican®)
• Dose : initialement 3 - 5 mg/jour en 1 seule prise pour le sirolimus et 1 - 3 mg/jour en 2 prises pour l’évérolimus, puis adaptée selon la concentration sanguine,
• Métabolisme : hépatique et intestinal par les cytochromes P4503A › IAM +++
• Effets indésirables :

• Diarrhée,
• Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémieThrombopénie, anémie
• Pneumopathie amicrobienne
• Aphtes, œdèmes, troubles de la fertilité masculine, protéinurie

Inhibiteurs de la prolifération lymphocytaire

• Azathioprine : Imurel®
• Acide mycophénolique :

• Analogue des bases puriques
• Action : inhibiteur de la synthèse d’ADN par antagonisme avec les purines
• Effet : anti-prolifératif non spécifique de – en – utilisé en transplantation d’organe solide
• Effets indésirables : myélotoxicité et hépatotoxicité

• Mycophénolate mofétil (Cellcept®) et mycophénolate sodique (Myfortic®)
• Action : inhibiteur puissant réversible et non compétitif d’une enzyme de la voie de synthèse de novo des bases puriques : inosine-5-monophosphate déshydrogénase (IMPDH)
• Effet : anti-prolifératif, les plus utilisées actuellement
• Dose : 1 - 2 g/jour pour le mycophénolate mofétil et 1440 - 2880 mg/jour pour le mycophénolate sodique, puis éventuellement adaptée selon la aire sous la courbe,
• Effets indésirables : diarrhée, leuconeutropénie

Stratégies thérapeutiques

Traitement d’induction

Permet d’instaurer une immunosuppression forte au cours des 1ers jours de la transplantation où le risque de rejet est le plus élevé.

Molécules utilisées :

• Ac polyclonaux déplétants (patients à haut risque immunologique)
• Ac monoclonaux non déplétants

Traitement d’entretien

Objectif : prévenir sur le long terme la survenue d’un épisode de rejet aigu avec la plus faible iatrogénie possible.

Schéma de référence : actuel

• Inhibiteur de la calcineurine : tacrolimus ou ciclosporine,
• + anti-prolifératif : mycophénolate, + corticoïdes,

Schémas alternatifs parfois initiés pour limiter les effets secondaires des corticoïdes ou pour limiter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine (inhibiteurs de mTOR ou bélatacept).

Transplantation rénale

Principes

Bilan pré-transplantation

Obligatoires :

• Groupe sanguin,
• Typage HLA :
• Recherche d’Ac anti-HLA : peuvent être présents après une grossesse, une transfusion ou une transplantation antérieure. Leur présence définit le patient comme étant immunisé et peut retarder l’accès à la greffe,
• Sérologies virales : EBV, CMV, VHB, VHC, VIH 1 et 2, HTLV 1 et 2, toxoplasmose, syphilis

• Classe I : A et B
• Classe II : DR et DQ

Autres examens complémentaires :

• évaluation cardiaque : systématique, ECG et échographie cardiaque systématique
• évaluation vasculaire : En particulier des axes iliaques, sites des anastomoses vasculaires avec le greffon (écho-doppler, TDM sans IV à la recherche de calcifications vasculaires)
• évaluation urologique : surtout en cas d’uropathie malformative

• Test non invasifs (épreuve d’effort, scintigraphie myocardique, échographie et IRM de stress avec dobutamine) si receveurs > 50 ans, diabétique, risque CV élevé
• Tests invasifs (coronarographie) pour la recherche d’une cardiopathie ischémique

. Autres examens adaptés aux ATCD du patient (examens cérébro- vasculaire, pulmonaire, hépatique, évaluation psycho-sociale…)

Attente

Dépend de, Pas pour le donneur vivant = programmée,

• Groupes sanguin : + rapide pour un A que pour un B ou O,
• Appariement HLA entre donneur et receveur (le hasard !)
• Présence ou non d’Ac anti-HLA : dosage tous les 3 mois (sérothèque)
• Ancienneté de l’inscription sur la liste nationale d’attente
• Durée de dialyse

Score calculé par l’Agence de Biomédecine,

Donneur vivant :

• Nombre très insuffisant
• Meilleures à long terme (gain de 15% à 10 ans)
• Groupes sanguins compatibles, mais pas forcément identiques
• Avec préparation spécifique :

• Transplantation ABO-incompatible
• Désensibilisation du receveur porteur d’Ac anti-HLA dirigé contre l’Ag HLA du donneur (Rituximab) pour négativer le cross-match

Donneur décédé

2 catégories,

• Etat de mort encéphalique : immense majorité des donneurs,
• Décédés après arrêt cardiaque : plus rare en France et ne se fait que dans certains centres.

Test du cross-match :

+ cross-match historique (sérothèque)

• Systématique avant transplantation
• Identifie dans le sérum du receveur des Ac cytotoxiques dirigés contre les Ag du donneur
• Mise en présence de complément les lymphocytes du donneur (prélèvement de ganglion) et le sérum du receveur :

• Lyse = cross-match positif › CI transplantation rénale,
• Pas de lyse = cross match négatif › transplantation possible,

Acte chirurgical :

Ischémie :

• Froide : délai entre le prélèvement du rein chez le donneur et la réalisation de l’anastomose artérielle chez le receveur, devant être la + courte possible pour ne pas compromettre la qualité de l’organe,
• Tiède : temps des anastomoses,

Greffon rénal

En fosse iliaque droite ou gauche, sans néphrectomie des reins natifs, avec 3 anastomoses :

• Artère du greffon sur l’artère iliaque externe,
• Veine du greffon sur la veine iliaque externe,
• Uretère : avec mise en place de sonde JJ, anastomose : Urétéro-vésicale OU Pyélo-urétérale,

Reprise de fonction :

• Immédiate : souvent associée à une polyurie, nécessitant une compensation du volume de la diurèse par des perfusions adaptées,
• Retardée : par nécrose tubulaire aiguë +++ nécessitant éventuellement des séances de dialyse

Complications :

• Thromboses artérielle et veineuse
• Lymphocèles
• Hématomes
• Fuites urinaires = urinome et sténoses urétérales
• Sténose de l’artère du greffon

Complications

Immunologiques

Rejet hyperaigu, aigu et chronique ++

• Rejet clinique :  créatininémie,
• Rejet infraclinique : asymptomatique, biopsie de dépistage systématique

Rejet hyperaigu humoral

Lié à l’existence d’anticorps préformés avant la greffe dirigés contre les antigènes HLA présents sur l’endothélium vasculaire du greffon.

Il se traduit par une thrombose du greffon survenant dans les minutes (rejet hyperaigu immédiat) ou dans les 10 premiers jours post-transplantation (rejet hyperaigu retardé). Sa survenue est prévenue par la réalisation systématique du cross-match qui en a fait une entité très rare de nos jours.

Rejet aigu cellulaire

Incidence : 15 % au cours de la première année.

Il est lié à l’infiltration du greffon rénal par des lymphocytes cytotoxiques responsables d’un infiltrat interstitiel et ciblant l’épithélium tubulaire du greffon.

• La biopsie montre l’infiltrat cellulaire dans l’interstitium et dans les tubules (tubulite).
• Le traitement repose sur les corticostéroïdes à fortes doses.
• Le pronostic est en général bon avec une réversibilité des lésions le plus souvent.
• Sa survenue est favorisée par une inobservance du traitement immunosuppresseur.

Rejet aigu humoral

Il est lié à l’agression de l’endothélium du greffon par des anticorps dirigés contre les antigènes HLA du donneur.

La biopsie montre typiquement des cellules mononuclées et des polynucléaires neutrophiles dans les capillaires glomérulaires (glomérulite) et péritubulaires (capillarite péritubulaire). Parfois associées à des dépôts de complément (C4d) le long des capillaires péritubulaires.

Le diagnostic repose sur l’association des anomalies histologiques et de la présence dans le serum d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur.

Le traitement repose sur les échanges plasmatiques, les immunoglobulines polyvalentes et l’anticorps anti-CD20 (Rituximab®).

L’évolution est généralement marquée par une réversibilité incomplète et un passage à des lésions chroniques.

Rejet chronique

Entité histologique à médiation cellulaire ou humorale caractérisée par une altération progressive de la fonction du greffon.

Le rejet chronique humoral est caractérisé par la présence d’un anticorps dirigé contre un antigène HLA du donneur associé à des lésions glomérulaires (aspect en double contour des membranes basales glomérulaires), aussi appelé glomérulopathie d’allogreffe. Il se traduit par une protéinurie et une dysfonction chronique du greffon.

Le traitement est mal codifié et repose sur les mesures de néphroprotection.

Récidives de la néphropathie initiale du receveur sur greffon

• Hyalinose segmentaire et focale : récidive précoce
• SHU atypique (sauf mut. de CD46 = fact tissulaire) plus mtnt avec Eculizumab
• Dépôts mésangiaux d’IgA (Maladie de Berger) récidive souvent histologiquement mais est rarement sévère et à l’origine de la perte du greffon
• Nombreuses autres glomérulopathies avec des conséquences fonctionnelles variables, GEM, lupus, GN pauci-immunes

Infectieuses

• Risque lié à :
• Examen complémentaires : devant tout syndrome infectieux
• Infection à CMV :
• Infection à Pneumocystis jirovecii : moins fréquente depuis la prophylaxie,

• Dose cumulée d’immunosuppression
• Facteurs environnementaux nosocomiaux (eau, salle d’opération, air conditionné)
• Présence de matériel étranger : cathéters centraux, sondes urinaires
• Etat nutritionnel et métabolique (diabète, IR, IC)

• En 1ère intention : NFS, CRP, créatininémie, BHC, Hémocultures, BU, ECBU, RXT
• Selon l’orientation : Examen de selles, PL, LBA, PCR CMV, prélèvements locaux, Imagerie ciblée…

• Moins fréquente grâce à la prophylaxie antivirale prescrite selon le statut CMV du donneur et du receveur et au dépistage sanguin systématique par PCR de l’infection à CMV
• Survient dans la 1ère année de la greffe
• Primo-infection : donneur séropositif, receveur séronégatif
• Réactivation ou réinfection : receveur séropositif
• Infection à CMV ≠ maladie à CMV = manifestations clinico-bio
• Ttt prophylactique : valganciclovir PO pendant 6 mois au moins, Si D+/R– ou R+ traité par globulines anti-lymphocytaire
• Ttt préemptif : antiviraux dès que la virémie apparaît
• Ttt curatif : Ganciclovir IV avec relai par valganciclovir PO pendant 3 semaines, Relais valganciclovir

• Fièvre, arthralgies, myalgies, Leucopénie › Transaminases
• Atteinte d’organe dans les formes les + sévères : PNP, colite, pancréatite aiguë

• Pneumopathie interstitielle hypoxémiante sévère,
• Ttt prophylactique : Bactrim 3 à 6 mois ou aérosols de pentamidine si intolérance,

• Infection à virus BK
• Infections à germe atypique + rarement décelées : listériose, légionelle, nocardiose, mycobactéries atypiques, tuberculose.

• Asymptomatique
• Dépistage : systématique
• Diagnostic :
• Traitement : immunosuppression dans un 1er temps,

• PCR dans les urines et surtout dans le sang, Pendant les 2 premières années post-greffe,
• Virémie BK prédit en cas de dégradation de la fonction rénale l’existence d’une néphropathie à virus BK qui peut conduire à la perte du greffon,

• Biopsie du greffon rénal
• Présence d’inclusions nucléaires dans les cellules tubulaires, associées à un infiltrat inflammatoire interstitiel
• Présence de virions confirmée en IHC (marquage SV40) ou IF

Digestives :

Diarrhée

• Iatrogène
• Infectieuses

• IS : acide mycophénolique, tacrolimus, inhibiteurs de mTOR
• Metformine, cimétidine, IPP, ATB…

• Colites post-ATB
• Bactérienne : E. coli, Campylobacter jejuni, clostridium difficile, salmonelles ou pullulation microbienne aspécifique
• Parasitaire : microsporidie, cryptosporidie
• Virales : norovirus, CMV

Cardiovasculaires – Métaboliques :

• Prévalence 5 fois + élevée,
• 1ère cause de mortalité et grande cause de morbidité
• Décès avec greffon fonctionnel : cause la + fréq de perte du greffon
• Facteurs de risque :
• HTA : multifactorielle et fréquente (60 à 85%)

• HTA, diabète, dyslipidémie, tabac, obésité
• Maladie cardio-vasculaire préexistante à la transplantation rénale
• IR liée à la dysfonction chronique du greffon
• EI de la plupart des IS

• HTA préexistante à la transplantation
• IS : corticostéroïdes, ciclosporine, tacrolimus
• Néphropathie d’allogreffe
• Récidive de la néphropathie initiale sur le greffon
• Sténose de l’artère rénale du greffon
• Reins natifs

Impact défavorable sur la survie du greffon

• Dyslipidémie : fréquente (60%) et expose au risque de maladies CV,

Néoplasiques

• Risque › avec la durée d’exposition aux IS :
• Types de cancers :
• Incidence des autres cancers augmentée (rein) ou comparable (poumon, prostate, colon, utérus) à celle de la population générale,
• Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation :

• 5% à 5 ans
• 15% à 10 ans
• > 30% à 20 ans

• Cancers cutanés (spinocellulaires = CE) : 50% de tous les cancers
• Lymphomes
• Sarcomes de Kaposi

• Lymphomes malins non-Hodgkiniens
• Incidence cumulé : 1 à 2% à 5 ans,
• EBV ++ joue un rôle déterminant dans la genèse,
• Formes : selon le caract. poly ou monoclonal et les ano. cytogénétiques,
• Traitement : selon le type de prolifération,  ou arrêt de l’IS
• Prévention :

• Bénignes : tableau de mononucléose infectieuse,
• Sévères : extra-ganglionnaires (greffon, cerveau, tube digestif…) ou ganglionnaires (moins fréquentes)

• Associé dans les formes les + sévères au Rituximab (lymphome B CD20+) associé à une polychimiothérapie (CHOP)

• Receveur EBV– (enfant ++) et donneur EBV+
• Limiter l’utilisation d’Ac anti-lymphocytaire déplétants
• Monitorage CV EBV au cours de la 1ère année post-greffe, Adaptation éventuelle de l’IS si positivation,

Dysfonction chronique du greffon

• 62% des greffons fonctionnels à 10 ans en survie actuarielle,
• Fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire : FIAT par agressions

• Immunologiques : rejet aigu, chronique, non compliance,
• Non immunologiques : néphrotoxicité des anti-calcineurines, HTA, dyslipidémie, diabète, virus (CMV, BK), obésité, tabac

Osseuses

Fréquentes et sous-estimées,

• Etat du squelette avant la transplantation : ostéodystrophie rénale, ostéomalacie, fibrose osseuse,
• Corticothérapie au long cours et nombre de traitements anti-rejet par des bolus de corticoïdes,
• Hyperparathyroïdie persistante tertiaire (hypercalcémie, PTH)
• Algodystrophie : ciclosporine,

Pour en savoir plus

BASES IMMUNOLOGIQUES DU REJET D’ALLOGREFFE

En transplantation d’organes, les molécules étrangères (non-soi) du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur exprimé à la surface des cellules du greffon sont la principale cible du système immunitaire. Les lymphocytes T du receveur jouent un rôle majeur dans cette réaction allogénique qui est à la base du rejet aigu à médiation lymphocytaire T (LT) qui est le plus fréquent,

La reconnaissance de l’alloantigène se fait entre le récepteur du LT (TCR) et les molécules du CMH. Cette interaction transmet un premier signal d’activation lymphocytaire qui ne sufft pas à lui seul pour activer totalement la cellule. Il faut un deuxième signal, dit de co-stimulation pour obtenir une activation complète (cf. figure 1).

L’action conjointe des signaux 1 et 2 aboutit à la production par le lymphocyte T activé de cytokines, dont l’IL-2. L’IL-2 a une action paracrine mais également autocrine en se fixant sur le récepteur de l’IL-2 présent à la surface du lymphocyte T. Un troisième signal passe par la voie intracellulaire mTOR (mammalian target of rapamycine) qui fait entrer le LT en phase de prolifération.

La prolifération cellulaire est parfois assimilée à un quatrième signal qui requiert la synthèse des bases puriques et pyrimidiques.

Action des immunosuppresseurs

Le signal 1 est inhibé en déplétant les LT par des anticorps polyclonaux (Thymoglobuline®, ATG®). Ce signal peut être également bloqué par des inhibiteurs de la calcineurine tels que la ciclosporine (NEORAL®, SANDIMMUM®) et le tacrolimus (PROGRAF®, ADVAGRAF®).

Le blocage du signal 2 de co-stimulation est possible avec une molécule récemment mise sur le marché (belatacept, NULOJIX®).

Le signal 3 résulte d’une fixation de l’IL-2 sur son récepteur (inhibée par un anticorps anti-CD25 (basiliximab, SIMULECT®) qui transduit un message de prolifération via les molécules mTOR faisant entrer la cellule en prolifération (inhibé par le sirolimus RAPAMUNE® ; l’everolimus CERTICAN®).

Le blocage du signal 4 est assuré par les anti-métabolites (CELLCEPT®, MYFORTIC®, IMUREL®).