• Décrire les principes et risques des traitements en cancérologie
• Justifier l'utilité d'une concertation pluridisciplinaire
• Connaître les objectifs du dispositif d'annonce et de la mise en place d'un programme personnalisé des soins.

Généralités

Réunion de concentration pluridisciplinaire

Tout nouveau patient atteint de cancer doit bénéficier d’un avis émis en réunion de concertation pluridisciplinaire++

• Pluridisciplinaire : car la réunion dont avoir au moins 3 spécialités représentées (spécialiste d’organe, oncologue, chirurgien, radiothérapeute…)
• Elle concerne tout nouveau cas de cancer avant mise en route du traitement ou en cas de modification du traitement
• C'est une prise de décision collégiale, aboutissant à une proposition thérapeutique

• Elle résulte en une proposition au patient, avec concertation et adoption d’un au final Plan Personnalisé de Soins
• Dispositif d’annonce du cancer : comprend un temps médical d’annonce, un temps soignant de soutien, un accès aux soins de support

Chirurgie

Il s'agit d'un traitement majeur en cancérologie, notamment dans le cadre d'une démarche curative

Types de chirurgie

• Curative / carcinologique : consiste en l'exérèse complète de la tumeur avec des marges de sécurité ± un curage ganglionnaire selon les cas
• De cytoréduction : la tumeur est laissée en place, avec une exérèse la plus complète possible
• Palliative : chirurgie qui a pour but de soulager les symptômes
• Chirurgie en situation métastatique : elle peut parfois être à but curatif dans certains cas:
• Chirurgie reconstructrice : à but esthétique et/ou fonctionnel
• Chirurgie conservatrice: consiste en une simple tumorectomie pour préserver le reste de l'organe (pour éviter une mastectomie par exemple)
• Diagnostique : réalisation d'une biopsie chirurgicale ou d'une exérèse à visée diagnostique
• Préventive : en cas de risque génétique avéré par exemple

• Si la tumeur primitive est contrôlée
• Si la métastase est unique
• Si une exérèse R0 est à priori réalisable pour toutes les localisations

Complications communes à toutes les chirurgies

• Infection du site opératoire
• Hématome / hémorragie
• Douleur
• Fistule
• Complications de décubitus
• Insuffisance d'organe secondaire
• Complications liées à l'anesthésie

Qualité de l'exérèse

L'évaluation des marges de résection se fait en examen anatomopathologique, qui définit les stades suivants :

• R0 : l'exérèse est microscopiquement complète (c'est l'objectif dans toute chirurgie curative)
• R1 : l'exérèse est macroscopiquement complète mais microscopiquement incomplète
• R2 : l'exérèse est macroscopiquement incomplète

Etapes d'une chirurgie carcinologique

• Bilan pré-opératoire adapté au patient et à l'organe
• Type de chirurgie à définir
• Temps exploratoire de la chirurgie, avec réalisation de biopsies et de prélèvements
• Temps thérapeutique : exérèse tumorale avec marges de sécurité ± un curage ganglionnaire
• Analyse anatomopathologique de la pièce opératoire

Radiothérapie

Mécanismes d'action

Raditions ionisantes

La radiolyse de l’eau entraîne la formation de radicaux libres oxydants

Ceux-ci entraînent une altération indirecte des molécules biologiques, notamment des altérations de l’ADN ++ (1 dose d'un gray provoque 40 cassures double brin)

Après irradiation

• Soit : réparation des lésions / mais avec un risque de lésions irréversibles (d'où un risque de cancer secondaire)
• Soit : les lésions sont trop importantes, cela entraîne la mort cellulaire par apoptose ou sénescence : c'est le principe de la radiothérapie : Les cellules cancéreuses ont une capacité de réparation moindre comparées aux cellules saines, cela facilité la destruction tumorale

Les critères de radiosensibilité sont

• L' oxygénation cellulaire (il existe une résistance à la radiothérapie en cas d'hypoxie)
• Le moment du cycle cellulaire (radiosensibilité en phases G2 et M)
• Selon la radiosensibilité de chaque type cellulaire
• Les capacités de réparation cellulaire
• Les capacités de repopulation tumorale

Objectif : délivrer une dose suffisante à la tumeur tout en épargnant le plus possible les tissus sains alentours

Modalités de radiothérapie

• Radiothérapie externe : les rayonnements sont délivrés de façon externe au patient (par source une radioactive, des accélérateurs linéaires)
• Radiothérapie conformationnelle : des images 3D de la tumeur permettant d’adapter le champ d’irradiation à la tumeur / c'est la méthode de référence ++
• Curiethérapie : par une source radioactive placée au contact de la tumeur
• Radiothérapie localisée : cyberknife, stéréotaxique…

Paramètres de la radiothérapie

Dose délivrée

La dose reçue par la tumeur doit être maximale pour augmenter l’efficacité et la dose reçue par les tissues sains doit être minimale pour limiter la toxicité

Etalement

• C'est la durée totale de l’irradiation en jours
• Avec un étalement augmenté : cela permet de protéger les tissus à renouvellement rapide

Fractionnement

• C'est le nombre de séances nécessaires pour délivrer la dose totale
• Cela permet de protéger les tissus à renouvellement lent

Toxicités de la radiothérapie

En phase aiguë

• Moelle osseuse : aplasie médullaire
• Système digestif
• Système nerveux central
• Cœur : péricardite, tamponnade
• Pulmonaire : dyspnée, toux, épanchement pleural
• Peau et muqueuses
• ORL : xérostomie / radiomucite des voies aéro-digestives supérieures / candidose
• Ophtalmologique

• Dysphagie, œsophagite : prévenues par un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons
• Vomissements : prévention par primpéran, antagoniste 5HT3
• Diarrhées : prévention par lopéramide

• Hypertension intracrânienne, œdème cérébral : prévention par corticothérapie dans les cas à risque

• Radiodermite aiguë (érythème, œdème, bulle-vésicule…) : prévention par hydratation par crème émolliente après les séances
• Radiomucite : prévention par antalgiques, soins de bouche
• Alopécie

• Bilan pré-radiothérapie au niveau ORL : bilan stomatologique (consultation + panoramique dentaire), remise en état buccodentaire, avec port à vie pendant 5 minutes par jour de gouttières fluorées / arrêt du tabac et de l'alcool

• Larmoiement, érythème : prévention par collyre de sérum physiologique / protection oculaire
• Baisse d'acuité visuelle

En phase retardée (après plusieurs mois / années)

• Moelle osseuse : hémopathies secondaires (leucémie aiguë, myélodysplasie)
• Système digestif
• Système nerveux central et périphérique
• Cœur
• Pulmonaire: fibrose pulmonaire
• Peau et muqueuses
• ORL
• Ophtalmologique
• Osseux
• Appareil reproducteur
• Vasculaire : sténose des grosses artères
• Risque carcinologique

• Sténose, perforation du côlon / grêle
• Rectite radique, grêlite radique
• Ulcération gastrique

• Neuropathie radique, plexite radique
• Myélite radique
• Encéphalite radique, démence

• Péricardite chronique constrictive
• Coronaropathie radique / troubles de conduction secondaires

• Radiodermite chronique (fibrose cutanée, télangiectasies…) : prévention par abstention totale d'exposition solaire pendant un an suivant la radiothérapie

• Xérosotomie
• Hyposialie, atteinte dentaire
• Ostéoradionécrose de la mandibule
• Hypothyroïdie

• Cataracte / syndrome sec / kératite

• Ostéoradionécrose / ostéoporose / fractures
• Ralentissement ou arrêt de la croissance chez l'enfant

• Stérilité temporaire ou définitive : prévention par conservation du sperme chez l'homme / transposition ovarienne ou cryoconservation chez la femme
• Dysfonction érectile / sécheresse, sténose vaginale

• Cancers solides secondaires chez l'enfant
• Hémopathies malignes

Cas particulier de la curiethérapie

Principes généraux

• On utilise des sources radioactives qui sont placées au contact de la tumeur : avec une disposition soit endocavitaire, soit endoluminale, soit interstitielle (à l'intérieur de la tumeur)

• Les effets secondaires sont limités car le traitement est localisé (ils sont de type locaux : érythème, radionécrose régionale…)
• Précaution : après une curiethérapie, il faut que le patient évite le contact proche avec les enfants et les femmes enceintes

Principales indications

• Cancer de la prostate
• Cancer du col de l'utérus et de l'endomètre
• Cancer cutané
• Cancer bronchique et de l'œsophage (très rares indications)

Chimiothérapie conventionnelle

Principes généraux

La chimiothérapie entraîne un arrêt du cycle cellulaire (en cas d'effet cytostatique) et/ou la mort cellulaire (en cas d'effet cytotoxique)

• Cette action se fait sur les cellules tumorales préférentiellement mais également sur les cellules saines (entraînant les effets secondaires : ce sont des médicaments à index thérapeutique étroit)
• On évite l’association de chimiothérapies avec des effets secondaires semblables pour limiter le risque de toxicité grave ++

Modalités

• En néo-adjuvant : se fait avant le traitement chirurgical
• En adjuvant : se fait après la chirurgie
• Radio-chimiothérapie concomitante pour augmenter l’efficacité

• Objectifs : réduire la masse tumorale / agir précocement sur les micro-métastases

• Objectifs : diminuer les rechutes / agir sur les micro-métastases / augmenter la survie

Bilan pré-chimiothérapie

• Avant la première réalisation de la cure
• Avant chaque séance de chimiothérapie
• Contre-indications à la réalisation d'une chimiothérapie :

• Pose d'une chambre implantable
• Consultation au centre d'étude et de conversation des ovocytes et du sperme (CECOS) : pour tout homme jeune avant le 1e cycle pour conserver son sperme / techniques en développement chez la jeune femme

• Bilan clinique : poids, température, signes infectieux
• Bilan paraclinique : numération formule sanguine, ionogramme, créatinine + clairance, bilan hépatique

• Syndrome infectieux clinique
• Thrombopénie inférieure à 100 G/L
• Neutropénie inférieure à 1,5 G/L

Evaluation de la réponse au traitement

Classification des réponses à la chimiothérapie

• Réponse complète : disparition de l’ensemble des lésions
• Réponse partielle : diminution d'au moins 30% des lésions
• Stabilité : se situe entre la réponse partielle et la progression
• Progression tumorale : augmentation d'au moins 20% ou d'au moins 5 mm des lésions et/ou apparition indiscutable de nouvelles lésions, ou augmentation indiscutable de taille des lésions
• Survie sans récidive : temps séparant le traitement initial du cancer d’une éventuelle récidive (en curatif)
• Survie sans progression : temps entre le début du traitement anti-cancéreux et la progression chimique-biologique-radiologique
• Survie globale : c'est le temps séparant le début de la maladie cancéreuse et le décès

Résistances aux anti-tumoraux

• Résistance primaire : on ne retrouve aucun bénéfice au traitement de 1e ligne / c'est le cas notamment s'il s'agit d'une tumeur avec de nombreuses cellules hors cycle (en phase G0)
• Résistance secondaire : on assiste à une réponse initiale au traitement suivie d’un échappement avec échec du traitement / les mécanismes potentiellement en cause sont :

• Une diminution de la pénétration cellulaire du médicament
• La modification de la cible
• L'élimination accrue du médicament
• L'inactivation d’une enzyme de dégradation
• L'augmentation du nombre de cibles
• L'augmentation des capacités de réparation du génome
• L'efflux de la molécule hors de la cellule (effet MDR : multi-drugresistance)
• Un défaut de régulation de l’apoptose

Toxicités communes à toutes les chimiothérapies

En phase aiguë

Hématologie : aplasie médullaire

• Anémie : prévention par EPO recombinante si l'hémoglobine est inférieure à 11 g/L / correction des carences martiale et/ou en vitamines
• Thrombopénie (et risque hémorragique)
• Neutropénie (et risque infectieux) : prévention par des facteurs de croissance type G-CSF (prévention primaire en cas de chimiothérapie à haut risque de neutropénie / en prévention secondaire après un épisode de neutropénie fébrile)
• Syndrome de lyse tumorale (risque notamment marqué pour les hémopathies)

• Associe hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, augmentation des LDH et insuffisance rénale par nécrose tubulaire aiguë
• Prévention par hyperhydratation du patient ± moyens médicamenteux

Système digestif

• Nausées et vomissements : on classe les vomissements liés à la chimiothérapie en 3 catégories
• Troubles du transit : diarrhées, constipation

• Vomissements anticipés (liés au stress) : prévention par anxiolytiques
• Vomissements aigus : prévention par corticothérapie, antagonistes 5HT3 (type sétron), anti-NK1 (type aprépitant), antidopaminergique (type métoclopramide)
• Vomissements retardés

Peau et muqueuses

• Mucite (symptômes à type d'ulcérations, d'aphtes, de dysphagie, de diarrhée, de douleurs…) : prévention par antalgiques / bains de bouche / brossage de dents non traumatique
• Alopécie: prévention par casque réfrigérant / prothèse capillaire totale
• Xérose cutanée / érupton cutanée / toxicité unguéale
• Syndrome de Lyell : risque surtout pour le méthotrexate

Hépatique

Hépatite cytolytique / cholestatique

Allergique

Anaphylaxie : risque marqué pour la bléomycine et les taxanes

Appareil reproducteur

Infertilité aiguë transitoire

En phase retardée

• Hématologie
• Appareil reproducteur

• Hémopathies secondaires : leucémies aiguës / myélodysplasie

• Stérilité
• Risque tératogène

Classification et toxicité spécifique des principales chimiothérapies

Médicaments interagissants avec l'ADN

Alkylants (interaction directe avec l'ADN)

• Moutardes azotées
• Oxazaphosphorines
• Nitroso-urées
• Sels de platine

• Molécules : alkéran (Melphalan®) / chloraminophène (Chlorambucil®)
• Toxicité : leucémie aiguë secondaire (survient 5-7 ans après)

• Molécules : cyclophosphamide (Endoxan®) / ifosfamide
• Toxicité : cystite hémorragique / cancer de vessie (rare : protection urothéliale par Mesna)

• Molécules : CNNU / BCNU / méchloroéthamine / streptozotocine (elles passent toutes la barrière hémato-encéphalique et ont une bonne indication dans les tumeurs cérébrales)
• Toxicité : protéinurie induite par la streptozotocine

• Molécules : cisplatine / carboplatine / oxaliplatine
• Toxicité :

• Cisplatine : néphrotoxicité (nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale chronique) / ototoxicité (surdité de perception secondaire) / neurotoxicité (neuropathie périphérique) / ces effets secondaires sont prévenus par hyperhydratation du patient avant la chimiothérapie
• Carboplatine : hématotoxicité
• Oxaliplatine : risque majeur de neuropathie périphérique

Inhibiteurs de la topo-isomérase

• Anti-topoisomérases I

• Molécules : irinotécan / topotécan
• Toxicité :

• Irinotécan : diarrhée sévère par syndrome cholinergique / syndrome cholinergique généralisé (prévention par atropine) / risque de toxicité de la molécule accrue chez les patients présentant un syndrome de Gilbert
• Topotécan : thrombopénie marquée

• Anti-topoisomérases II

• Anthracyclines
• Epipodophyllotoxines

• Molécules : doxorubicine / épirubicine / adriamycine / mitoxantrone
• Toxicité : insuffisance cardiaque par cardiomyopathie dilatée (effet dose-dépendante) / nécrose cutanée en cas d'extravasation du produit / veintoxicité

• Molécules : étoposide
• Toxicité : risque de leucémie secondaire (apparait dans les 2 ans suivant le traitement, à effet dose dépendant)

Anti métabolites (inhibent la synthèse de l'ADN)

• Analogue des bases pyrimidiques
• Analogues des purines

• Analogues de l'uracile
• Analogues de la cytidine
• Analogues des pyrimidines

• Molécules : 5-fluouracile (5-FU) / capécitabine
• Toxicité : toxicité cardiaque aiguë (angor par vasospasme coronaire, insuffisance cardiaque aiguë, mort subite) / toxicité cutanéo-muqueuse (mucite, syndrome main-pied)

• Molécules : gemcitabine
• Toxicité : allergie / syndrome pseudo-grippal / micro-angiopathie thrombotique

• Molécules : aracytine
• Toxicité : cérébelleuse (parfois définitive) / ophtalamologique (conjonctivite) / cutanée

• Molécules : fludarabine

• Antifoliques (inhibent la di-hydro-folate réductase (DHFR) et donc les précurseurs des acides nucléiques)
• Inhibiteur de ribonucléotide

• Molécules : méthotrexate / pemetrexed
• Toxicité : néphrotoxicité (nécrose tubulair aiguë) / pneumopathie d'hypersensibilité / hépatotoxicité (cytolyse) / toxicité cutanée (risque de syndrome de Lyell) / hématotoxicité (liée à la carence secondaire en folates / vitamine B12)

• Molécules : hydroxyurée
• Toxicité : hématotoxicité marquée

Médicaments interagissants avec le fuseau mitotique

Poisons du fuseau (inhibiteurs de la polymérisation du fuseau)

• Alcaloïdes

• Molécules : vincristine (Oncovin®) / vinblastine
• Toxicité : neuropathies périphériques sévères

Stabilisateurs du fuseau (inhibiteurs de la dépolymérisation du fuseau)

• Taxanes

• Molécules : paclitaxel / docétaxel
• Toxicité : neuropathie sensitive / réactions allergiques / toxicités unguéales

Autres chimiothérapies

• Radiomimétique : inhibiteurs du protéasome
• Inhibiteurs pléiotropiques des voies de conduction

• Molécules : bléomycine
• Toxicité : pneumopathie interstitielle puis fibrose pulmonaire / hypersensibilité sévère

• Molécules : thalidomide
• Toxicité : tératogénicité ++ / risque marqué de maladie thrombo-embolique veineuse / neuropathie périphérique parfois sévère

Autres traitements médicamenteux en cancérologie

Thérapies ciblées

Généralités

• Elles permettent d’agir sur un mécanisme de prolifération tumorale précis, spécifique d’un type de cancer, et de l’inhiber
• Exemple des inhibiteurs de tyrosine kinase : caractéristiques générales:

• On réalise un ciblage spécifique des cellules cancéreuses sans action sur les cellules saines
• Cela permet ainsi une diminution importante des effets secondaires

• Ce sont des analogues de l’ATP / ils inhibent une ou plusieurs protéines kinases en empêchant leur phosphorylation
• Ils sont de prise quasi-exclusivement orale / leur biodisponibilité est très variable
• Leur métabolisme est hépatique prépondérant, via le cytochrome 3A4 donc à risque marqué d’interactions ++

Principales thérapies ciblées utilisées en cancérologie

Cétuximab

• Classe : anticorps monoclonal anti-EGFR / entraîne une diminution de la croissance cellulaire avec pour conséquence la mort par apoptose
• Indications : adénocarcinome colique métastatique sans mutation de KRAS / cancer ORL métastatique
• Effets secondaires fréquents : rashs acnéiformes, xérose, fissures cutanées (prévention par émollients, tétracycline)

Trastuzumab

• Classe : anticorps monoclonal anti-HER2 (± associé à de l'emtansine (T-DM1) qui permet d'associer un cytotoxique à la thérapie ciblée)
• Indications : cancer du sein, en adjuvant ou en situation métastatique, avec surexpression d'HER2 à l'examen anatomopathologique / cancer de l'estomac métastatique

• Effets secondaires fréquents : insuffisance cardiaque réversible (ne pas les associer avec les anthracyclines : même mécanisme de toxicité) / allergie

Pertuzumab

• Classe : anticorps monoclonal inhibant la dimérisation d'HER-2
• Indications : cancer du sein métastatique avec surexpression d'HER-2 en association avec le trastuzumab et le docétaxel
• Effets secondaires fréquents : insuffisance cardiaque réversible / allergie

Bevacizumab

• Classe : anticorps monoclonal anti-VEGFR (anti-angiogénique, entraînant une réduction de la croissance des micro-vaisseaux)
• Indications : cancer métastatique de différentes localisations (poumon, sein, colon, ovaire, rein…)
• Effets secondaires fréquents : hypertension artérielle ++ / protéinurie voire syndrome néphrotique / syndrome hémorragique / allergie / thromboses artérielles et veineuses / perforation digestive

Imatinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant le complexe BCR-ABL)
• Indications : leucémie myéloïde chronique

Vemurafenib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant BRAF)
• Indications : mélanome métastatique ou non résécable avec BRAF V600E muté
• Effets secondaires fréquents : carcinome épidermoïde cutané / troubles digestifs

Sunitinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant VEGFR)
• Indications : cancer du rein métastatique / tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
• Effets secondaires fréquents : diarrhées / syndrome mains-pieds / hypothyroïdie / anémie

Erlotinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant EGFR1)
• Indications : cancer bronchopulmonaire métastatique avec mutation activatrice de l'EGFR
• Effets secondaires fréquents : éruption cutanée / diarrhées

Hormonothérapie

• Elle est utilisable sur les tumeurs exprimant des récepteurs hormonaux lorsque les hormones stimulent la prolifération tumorale
• On dénombre 3 cancers hormono-dépendants : sein / endomètre / prostate
• Méthodes d'hormonothérapie

• Soit par diminution de la production hormonale
• Soit par blocage du récepteur

• Médicament à action de blocage central (agoniste LH-RH..) ou périphérique

• Médicament à type d'anti-hormones (anti-oestrogènes…)

Immunothérapie

Généralités

• Il existe physiologiquement une réponse anti-tumorale de type cellulaire, mais elle devient inefficace à un stade avancé de la maladie
• L'objectif de l’immunothérapie est de restaurer une réponse immune efficace

Exemples d'immunothérapie

• Interleukine 2 / interféron alpha

• Indication : mélanome au stade avancé / cancer du rein métastatique
• Mais faible efficacité anti-tumorale
• Effets secondaires importants (syndrome pseudo-grippal, syndrome dépressif)

• Ipilimumab (Yervoy®)
• Allogreffe de moelle osseuse
• Vaccination anti-tumorale

• C'est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 (récepteur bloquant l’activité des lymphocytes T, activé dans certains cancers)
• Indication : mélanome métastatique
• Effets secondaires : manifestations auto-immunes / diarrhée / rash / prurit / fatigue / nausées / vomissements

• On utilise un traitement par corticoïdes en cas de signes de maladies auto-immunes (à type de polyarthralgies, d'entérocolites, de dysthyroïdie, de panhypophysite)

• Avec effet immunologique greffon contre tumeur

• Encore au stade expérimental

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• Décrire les principes et risques des traitements en cancérologie
• Justifier l'utilité d'une concertation pluridisciplinaire
• Connaître les objectifs du dispositif d'annonce et de la mise en place d'un programme personnalisé des soins.

Généralités

Réunion de concentration pluridisciplinaire

Tout nouveau patient atteint de cancer doit bénéficier d’un avis émis en réunion de concertation pluridisciplinaire++

• Pluridisciplinaire : car la réunion dont avoir au moins 3 spécialités représentées (spécialiste d’organe, oncologue, chirurgien, radiothérapeute…)
• Elle concerne tout nouveau cas de cancer avant mise en route du traitement ou en cas de modification du traitement
• C'est une prise de décision collégiale, aboutissant à une proposition thérapeutique

• Elle résulte en une proposition au patient, avec concertation et adoption d’un au final Plan Personnalisé de Soins
• Dispositif d’annonce du cancer : comprend un temps médical d’annonce, un temps soignant de soutien, un accès aux soins de support

Chirurgie

Il s'agit d'un traitement majeur en cancérologie, notamment dans le cadre d'une démarche curative

Types de chirurgie

• Curative / carcinologique : consiste en l'exérèse complète de la tumeur avec des marges de sécurité ± un curage ganglionnaire selon les cas
• De cytoréduction : la tumeur est laissée en place, avec une exérèse la plus complète possible
• Palliative : chirurgie qui a pour but de soulager les symptômes
• Chirurgie en situation métastatique : elle peut parfois être à but curatif dans certains cas:
• Chirurgie reconstructrice : à but esthétique et/ou fonctionnel
• Chirurgie conservatrice: consiste en une simple tumorectomie pour préserver le reste de l'organe (pour éviter une mastectomie par exemple)
• Diagnostique : réalisation d'une biopsie chirurgicale ou d'une exérèse à visée diagnostique
• Préventive : en cas de risque génétique avéré par exemple

• Si la tumeur primitive est contrôlée
• Si la métastase est unique
• Si une exérèse R0 est à priori réalisable pour toutes les localisations

Complications communes à toutes les chirurgies

• Infection du site opératoire
• Hématome / hémorragie
• Douleur
• Fistule
• Complications de décubitus
• Insuffisance d'organe secondaire
• Complications liées à l'anesthésie

Qualité de l'exérèse

L'évaluation des marges de résection se fait en examen anatomopathologique, qui définit les stades suivants :

• R0 : l'exérèse est microscopiquement complète (c'est l'objectif dans toute chirurgie curative)
• R1 : l'exérèse est macroscopiquement complète mais microscopiquement incomplète
• R2 : l'exérèse est macroscopiquement incomplète

Etapes d'une chirurgie carcinologique

• Bilan pré-opératoire adapté au patient et à l'organe
• Type de chirurgie à définir
• Temps exploratoire de la chirurgie, avec réalisation de biopsies et de prélèvements
• Temps thérapeutique : exérèse tumorale avec marges de sécurité ± un curage ganglionnaire
• Analyse anatomopathologique de la pièce opératoire

Radiothérapie

Mécanismes d'action

Raditions ionisantes

La radiolyse de l’eau entraîne la formation de radicaux libres oxydants

Ceux-ci entraînent une altération indirecte des molécules biologiques, notamment des altérations de l’ADN ++ (1 dose d'un gray provoque 40 cassures double brin)

Après irradiation

• Soit : réparation des lésions / mais avec un risque de lésions irréversibles (d'où un risque de cancer secondaire)
• Soit : les lésions sont trop importantes, cela entraîne la mort cellulaire par apoptose ou sénescence : c'est le principe de la radiothérapie : Les cellules cancéreuses ont une capacité de réparation moindre comparées aux cellules saines, cela facilité la destruction tumorale

Les critères de radiosensibilité sont

• L' oxygénation cellulaire (il existe une résistance à la radiothérapie en cas d'hypoxie)
• Le moment du cycle cellulaire (radiosensibilité en phases G2 et M)
• Selon la radiosensibilité de chaque type cellulaire
• Les capacités de réparation cellulaire
• Les capacités de repopulation tumorale

Objectif : délivrer une dose suffisante à la tumeur tout en épargnant le plus possible les tissus sains alentours

Modalités de radiothérapie

• Radiothérapie externe : les rayonnements sont délivrés de façon externe au patient (par source une radioactive, des accélérateurs linéaires)
• Radiothérapie conformationnelle : des images 3D de la tumeur permettant d’adapter le champ d’irradiation à la tumeur / c'est la méthode de référence ++
• Curiethérapie : par une source radioactive placée au contact de la tumeur
• Radiothérapie localisée : cyberknife, stéréotaxique…

Paramètres de la radiothérapie

Dose délivrée

La dose reçue par la tumeur doit être maximale pour augmenter l’efficacité et la dose reçue par les tissues sains doit être minimale pour limiter la toxicité

Etalement

• C'est la durée totale de l’irradiation en jours
• Avec un étalement augmenté : cela permet de protéger les tissus à renouvellement rapide

Fractionnement

• C'est le nombre de séances nécessaires pour délivrer la dose totale
• Cela permet de protéger les tissus à renouvellement lent

Toxicités de la radiothérapie

En phase aiguë

• Moelle osseuse : aplasie médullaire
• Système digestif
• Système nerveux central
• Cœur : péricardite, tamponnade
• Pulmonaire : dyspnée, toux, épanchement pleural
• Peau et muqueuses
• ORL : xérostomie / radiomucite des voies aéro-digestives supérieures / candidose
• Ophtalmologique

• Dysphagie, œsophagite : prévenues par un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons
• Vomissements : prévention par primpéran, antagoniste 5HT3
• Diarrhées : prévention par lopéramide

• Hypertension intracrânienne, œdème cérébral : prévention par corticothérapie dans les cas à risque

• Radiodermite aiguë (érythème, œdème, bulle-vésicule…) : prévention par hydratation par crème émolliente après les séances
• Radiomucite : prévention par antalgiques, soins de bouche
• Alopécie

• Bilan pré-radiothérapie au niveau ORL : bilan stomatologique (consultation + panoramique dentaire), remise en état buccodentaire, avec port à vie pendant 5 minutes par jour de gouttières fluorées / arrêt du tabac et de l'alcool

• Larmoiement, érythème : prévention par collyre de sérum physiologique / protection oculaire
• Baisse d'acuité visuelle

En phase retardée (après plusieurs mois / années)

• Moelle osseuse : hémopathies secondaires (leucémie aiguë, myélodysplasie)
• Système digestif
• Système nerveux central et périphérique
• Cœur
• Pulmonaire: fibrose pulmonaire
• Peau et muqueuses
• ORL
• Ophtalmologique
• Osseux
• Appareil reproducteur
• Vasculaire : sténose des grosses artères
• Risque carcinologique

• Sténose, perforation du côlon / grêle
• Rectite radique, grêlite radique
• Ulcération gastrique

• Neuropathie radique, plexite radique
• Myélite radique
• Encéphalite radique, démence

• Péricardite chronique constrictive
• Coronaropathie radique / troubles de conduction secondaires

• Radiodermite chronique (fibrose cutanée, télangiectasies…) : prévention par abstention totale d'exposition solaire pendant un an suivant la radiothérapie

• Xérosotomie
• Hyposialie, atteinte dentaire
• Ostéoradionécrose de la mandibule
• Hypothyroïdie

• Cataracte / syndrome sec / kératite

• Ostéoradionécrose / ostéoporose / fractures
• Ralentissement ou arrêt de la croissance chez l'enfant

• Stérilité temporaire ou définitive : prévention par conservation du sperme chez l'homme / transposition ovarienne ou cryoconservation chez la femme
• Dysfonction érectile / sécheresse, sténose vaginale

• Cancers solides secondaires chez l'enfant
• Hémopathies malignes

Cas particulier de la curiethérapie

Principes généraux

• On utilise des sources radioactives qui sont placées au contact de la tumeur : avec une disposition soit endocavitaire, soit endoluminale, soit interstitielle (à l'intérieur de la tumeur)
• Les effets secondaires sont limités car le traitement est localisé (ils sont de type locaux : érythème, radionécrose régionale…)
• Précaution : après une curiethérapie, il faut que le patient évite le contact proche avec les enfants et les femmes enceintes

Principales indications

• Cancer de la prostate
• Cancer du col de l'utérus et de l'endomètre
• Cancer cutané
• Cancer bronchique et de l'œsophage (très rares indications)

Chimiothérapie conventionnelle

Principes généraux

La chimiothérapie entraîne un arrêt du cycle cellulaire (en cas d'effet cytostatique) et/ou la mort cellulaire (en cas d'effet cytotoxique)

• Cette action se fait sur les cellules tumorales préférentiellement mais également sur les cellules saines (entraînant les effets secondaires : ce sont des médicaments à index thérapeutique étroit)
• On évite l’association de chimiothérapies avec des effets secondaires semblables pour limiter le risque de toxicité grave ++

Modalités

• En néo-adjuvant : se fait avant le traitement chirurgical
• En adjuvant : se fait après la chirurgie
• Radio-chimiothérapie concomitante pour augmenter l’efficacité

• Objectifs : réduire la masse tumorale / agir précocement sur les micro-métastases

• Objectifs : diminuer les rechutes / agir sur les micro-métastases / augmenter la survie

Bilan pré-chimiothérapie

• Avant la première réalisation de la cure
• Avant chaque séance de chimiothérapie
• Contre-indications à la réalisation d'une chimiothérapie :

• Pose d'une chambre implantable
• Consultation au centre d'étude et de conversation des ovocytes et du sperme (CECOS) : pour tout homme jeune avant le 1e cycle pour conserver son sperme / techniques en développement chez la jeune femme

• Bilan clinique : poids, température, signes infectieux
• Bilan paraclinique : numération formule sanguine, ionogramme, créatinine + clairance, bilan hépatique

• Syndrome infectieux clinique
• Thrombopénie inférieure à 100 G/L
• Neutropénie inférieure à 1,5 G/L

Evaluation de la réponse au traitement

Classification des réponses à la chimiothérapie

• Réponse complète : disparition de l’ensemble des lésions
• Réponse partielle : diminution d'au moins 30% des lésions
• Stabilité : se situe entre la réponse partielle et la progression
• Progression tumorale : augmentation d'au moins 20% ou d'au moins 5 mm des lésions et/ou apparition indiscutable de nouvelles lésions, ou augmentation indiscutable de taille des lésions
• Survie sans récidive : temps séparant le traitement initial du cancer d’une éventuelle récidive (en curatif)
• Survie sans progression : temps entre le début du traitement anti-cancéreux et la progression chimique-biologique-radiologique
• Survie globale : c'est le temps séparant le début de la maladie cancéreuse et le décès

Résistances aux anti-tumoraux

• Résistance primaire : on ne retrouve aucun bénéfice au traitement de 1e ligne / c'est le cas notamment s'il s'agit d'une tumeur avec de nombreuses cellules hors cycle (en phase G0)
• Résistance secondaire : on assiste à une réponse initiale au traitement suivie d’un échappement avec échec du traitement / les mécanismes potentiellement en cause sont :

• Une diminution de la pénétration cellulaire du médicament
• La modification de la cible
• L'élimination accrue du médicament
• L'inactivation d’une enzyme de dégradation
• L'augmentation du nombre de cibles
• L'augmentation des capacités de réparation du génome
• L'efflux de la molécule hors de la cellule (effet MDR : multi-drugresistance)
• Un défaut de régulation de l’apoptose

Toxicités communes à toutes les chimiothérapies

En phase aiguë

Hématologie : aplasie médullaire

• Anémie : prévention par EPO recombinante si l'hémoglobine est inférieure à 11 g/L / correction des carences martiale et/ou en vitamines
• Thrombopénie (et risque hémorragique)
• Neutropénie (et risque infectieux) : prévention par des facteurs de croissance type G-CSF (prévention primaire en cas de chimiothérapie à haut risque de neutropénie / en prévention secondaire après un épisode de neutropénie fébrile)
• Syndrome de lyse tumorale (risque notamment marqué pour les hémopathies)

• Associe hyperkaliémie, hyperuricémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie, augmentation des LDH et insuffisance rénale par nécrose tubulaire aiguë
• Prévention par hyperhydratation du patient ± moyens médicamenteux

Système digestif

• Nausées et vomissements : on classe les vomissements liés à la chimiothérapie en 3 catégories
• Troubles du transit : diarrhées, constipation

• Vomissements anticipés (liés au stress) : prévention par anxiolytiques
• Vomissements aigus : prévention par corticothérapie, antagonistes 5HT3 (type sétron), anti-NK1 (type aprépitant), antidopaminergique (type métoclopramide)
• Vomissements retardés

Peau et muqueuses

• Mucite (symptômes à type d'ulcérations, d'aphtes, de dysphagie, de diarrhée, de douleurs…) : prévention par antalgiques / bains de bouche / brossage de dents non traumatique
• Alopécie: prévention par casque réfrigérant / prothèse capillaire totale
• Xérose cutanée / érupton cutanée / toxicité unguéale
• Syndrome de Lyell : risque surtout pour le méthotrexate

Hépatique

Hépatite cytolytique / cholestatique

Allergique

Anaphylaxie : risque marqué pour la bléomycine et les taxanes

Appareil reproducteur

Infertilité aiguë transitoire

En phase retardée

• Hématologie
• Appareil reproducteur

• Hémopathies secondaires : leucémies aiguës / myélodysplasie

• Stérilité
• Risque tératogène

Classification et toxicité spécifique des principales chimiothérapies

Médicaments interagissants avec l'ADN

Alkylants (interaction directe avec l'ADN)

• Moutardes azotées
• Oxazaphosphorines
• Nitroso-urées
• Sels de platine

• Molécules : alkéran (Melphalan®) / chloraminophène (Chlorambucil®)
• Toxicité : leucémie aiguë secondaire (survient 5-7 ans après)

• Molécules : cyclophosphamide (Endoxan®) / ifosfamide
• Toxicité : cystite hémorragique / cancer de vessie (rare : protection urothéliale par Mesna)

• Molécules : CNNU / BCNU / méchloroéthamine / streptozotocine (elles passent toutes la barrière hémato-encéphalique et ont une bonne indication dans les tumeurs cérébrales)
• Toxicité : protéinurie induite par la streptozotocine

• Molécules : cisplatine / carboplatine / oxaliplatine
• Toxicité :

• Cisplatine : néphrotoxicité (nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale chronique) / ototoxicité (surdité de perception secondaire) / neurotoxicité (neuropathie périphérique) / ces effets secondaires sont prévenus par hyperhydratation du patient avant la chimiothérapie
• Carboplatine : hématotoxicité
• Oxaliplatine : risque majeur de neuropathie périphérique

Inhibiteurs de la topo-isomérase

• Anti-topoisomérases I
• Anti-topoisomérases II

• Molécules : irinotécan / topotécan
• Toxicité :

• Irinotécan : diarrhée sévère par syndrome cholinergique / syndrome cholinergique généralisé (prévention par atropine) / risque de toxicité de la molécule accrue chez les patients présentant un syndrome de Gilbert
• Topotécan : thrombopénie marquée

• Anthracyclines
• Epipodophyllotoxines

• Molécules : doxorubicine / épirubicine / adriamycine / mitoxantrone
• Toxicité : insuffisance cardiaque par cardiomyopathie dilatée (effet dose-dépendante) / nécrose cutanée en cas d'extravasation du produit / veintoxicité

• Molécules : étoposide
• Toxicité : risque de leucémie secondaire (apparait dans les 2 ans suivant le traitement, à effet dose dépendant)

Anti métabolites (inhibent la synthèse de l'ADN)

• Analogue des bases pyrimidiques
• Analogues des purines
• Antifoliques (inhibent la di-hydro-folate réductase (DHFR) et donc les précurseurs des acides nucléiques)
• Inhibiteur de ribonucléotide

• Analogues de l'uracile
• Analogues de la cytidine
• Analogues des pyrimidines

• Molécules : 5-fluouracile (5-FU) / capécitabine
• Toxicité : toxicité cardiaque aiguë (angor par vasospasme coronaire, insuffisance cardiaque aiguë, mort subite) / toxicité cutanéo-muqueuse (mucite, syndrome main-pied)

• Molécules : gemcitabine
• Toxicité : allergie / syndrome pseudo-grippal / micro-angiopathie thrombotique

• Molécules : aracytine
• Toxicité : cérébelleuse (parfois définitive) / ophtalamologique (conjonctivite) / cutanée

• Molécules : fludarabine

• Molécules : méthotrexate / pemetrexed
• Toxicité : néphrotoxicité (nécrose tubulair aiguë) / pneumopathie d'hypersensibilité / hépatotoxicité (cytolyse) / toxicité cutanée (risque de syndrome de Lyell) / hématotoxicité (liée à la carence secondaire en folates / vitamine B12)

• Molécules : hydroxyurée
• Toxicité : hématotoxicité marquée

Médicaments interagissants avec le fuseau mitotique

Poisons du fuseau (inhibiteurs de la polymérisation du fuseau)

• Alcaloïdes

• Molécules : vincristine (Oncovin®) / vinblastine
• Toxicité : neuropathies périphériques sévères

Stabilisateurs du fuseau (inhibiteurs de la dépolymérisation du fuseau)

• Taxanes

• Molécules : paclitaxel / docétaxel
• Toxicité : neuropathie sensitive / réactions allergiques / toxicités unguéales

Autres chimiothérapies

• Radiomimétique : inhibiteurs du protéasome
• Inhibiteurs pléiotropiques des voies de conduction

• Molécules : bléomycine
• Toxicité : pneumopathie interstitielle puis fibrose pulmonaire / hypersensibilité sévère

• Molécules : thalidomide
• Toxicité : tératogénicité ++ / risque marqué de maladie thrombo-embolique veineuse / neuropathie périphérique parfois sévère

Autres traitements médicamenteux en cancérologie

Thérapies ciblées

Généralités

• Elles permettent d’agir sur un mécanisme de prolifération tumorale précis, spécifique d’un type de cancer, et de l’inhiber
• Exemple des inhibiteurs de tyrosine kinase : caractéristiques générales:

• On réalise un ciblage spécifique des cellules cancéreuses sans action sur les cellules saines
• Cela permet ainsi une diminution importante des effets secondaires

• Ce sont des analogues de l’ATP / ils inhibent une ou plusieurs protéines kinases en empêchant leur phosphorylation
• Ils sont de prise quasi-exclusivement orale / leur biodisponibilité est très variable
• Leur métabolisme est hépatique prépondérant, via le cytochrome 3A4 donc à risque marqué d’interactions ++

Principales thérapies ciblées utilisées en cancérologie

Cétuximab

• Classe : anticorps monoclonal anti-EGFR / entraîne une diminution de la croissance cellulaire avec pour conséquence la mort par apoptose
• Indications : adénocarcinome colique métastatique sans mutation de KRAS / cancer ORL métastatique
• Effets secondaires fréquents : rashs acnéiformes, xérose, fissures cutanées (prévention par émollients, tétracycline)

Trastuzumab

• Classe : anticorps monoclonal anti-HER2 (± associé à de l'emtansine (T-DM1) qui permet d'associer un cytotoxique à la thérapie ciblée)
• Indications : cancer du sein, en adjuvant ou en situation métastatique, avec surexpression d'HER2 à l'examen anatomopathologique / cancer de l'estomac métastatique
• Effets secondaires fréquents : insuffisance cardiaque réversible (ne pas les associer avec les anthracyclines : même mécanisme de toxicité) / allergie

Pertuzumab

• Classe : anticorps monoclonal inhibant la dimérisation d'HER-2
• Indications : cancer du sein métastatique avec surexpression d'HER-2 en association avec le trastuzumab et le docétaxel
• Effets secondaires fréquents : insuffisance cardiaque réversible / allergie

Bevacizumab

• Classe : anticorps monoclonal anti-VEGFR (anti-angiogénique, entraînant une réduction de la croissance des micro-vaisseaux)
• Indications : cancer métastatique de différentes localisations (poumon, sein, colon, ovaire, rein…)
• Effets secondaires fréquents : hypertension artérielle ++ / protéinurie voire syndrome néphrotique / syndrome hémorragique / allergie / thromboses artérielles et veineuses / perforation digestive

Imatinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant le complexe BCR-ABL)
• Indications : leucémie myéloïde chronique

Vemurafenib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant BRAF)
• Indications : mélanome métastatique ou non résécable avec BRAF V600E muté
• Effets secondaires fréquents : carcinome épidermoïde cutané / troubles digestifs

Sunitinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant VEGFR)
• Indications : cancer du rein métastatique / tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)
• Effets secondaires fréquents : diarrhées / syndrome mains-pieds / hypothyroïdie / anémie

Erlotinib

• Classe : inhibiteurs des tyrosine kinase (visant EGFR1)
• Indications : cancer bronchopulmonaire métastatique avec mutation activatrice de l'EGFR
• Effets secondaires fréquents : éruption cutanée / diarrhées

Hormonothérapie

• Elle est utilisable sur les tumeurs exprimant des récepteurs hormonaux lorsque les hormones stimulent la prolifération tumorale
• On dénombre 3 cancers hormono-dépendants : sein / endomètre / prostate
• Méthodes d'hormonothérapie

• Soit par diminution de la production hormonale
• Soit par blocage du récepteur

• Médicament à action de blocage central (agoniste LH-RH..) ou périphérique

• Médicament à type d'anti-hormones (anti-oestrogènes…)

Immunothérapie

Généralités

• Il existe physiologiquement une réponse anti-tumorale de type cellulaire, mais elle devient inefficace à un stade avancé de la maladie
• L'objectif de l’immunothérapie est de restaurer une réponse immune efficace

Exemples d'immunothérapie

• Interleukine 2 / interféron alpha
• Ipilimumab (Yervoy®)
• Allogreffe de moelle osseuse
• Vaccination anti-tumorale

• Indication : mélanome au stade avancé / cancer du rein métastatique
• Mais faible efficacité anti-tumorale
• Effets secondaires importants (syndrome pseudo-grippal, syndrome dépressif)

• C'est un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 (récepteur bloquant l’activité des lymphocytes T, activé dans certains cancers)
• Indication : mélanome métastatique
• Effets secondaires : manifestations auto-immunes / diarrhée / rash / prurit / fatigue / nausées / vomissements

• On utilise un traitement par corticoïdes en cas de signes de maladies auto-immunes (à type de polyarthralgies, d'entérocolites, de dysthyroïdie, de panhypophysite)

• Avec effet immunologique greffon contre tumeur

• Encore au stade expérimental