Expliquer les bases du conseil génétique, les possibilités de diagnostic prénatal (modalités et options de prise en charge dans le cadre d’une maladie d’une particulière gravité)

Expliquer la prescription des tests génétiques : organisation et aspects réglementaires (item 8)

Expliquer les liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille

Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications

Généralités en génétique

Faire un arbre généalogique

• Sexe: carré = homme / rond = femme / inconnu = losange
• Malade = noir / sain = blanc / hétérozygote = à moitié
• Vivant = trait plein / fœtus = pointillé / mort = barré
• Flécher le cas index ou le patient en consultation de conseil

Faire un caryotype

• !! TOUJOURS APRÈS CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ ET ÉCRIT
• Prélèvement sanguin périphérique = lymphocytes circulants
• Transformation en lymphoblastes (phytohémagglutinine)
• puis blocage en métaphase (colchicine): coloration et photographie
• puis classements des chromosomes par paires («1» étant le plus grand)

Quelles informations lors d’une consultation de conseil génétique ?

• RISQUE DE TRANSMISSION et d’expression de la maladie
• INFORMATION sur la maladie elle-même et ses conséquences
• Possibilité et modalités éventuelles d’un dIAGNOSTIC ANTÉNATAL
• TRAITEMENTS et AIDES ÉVENTUELS si la grossesse est maintenue

Aspects éthiques

• INFORMATION supplémentaire en génétique / CONSENTEMENT ÉCRIT systématique / consultation individuelle médicale obligatoire préalable à examen génétique
• TOUT MÉDECIN peut prescrire des examens génétiques, s’il respecte l’aspect éthique
• PAS d’examen génétique CHEZ L’ENFANT, sauf s’il pourrait bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates
• Anomalie génétique grave détectée : OBLIGATION D’INFORMATION À LA PARENTÈLE s’il existe une possibilité de PRÉVENTION OU DE SOINS pour cette pathologie / obligation de cette information par la personne elle-même ou par le médecin prescripteur si le patient refuse (dérogation au secret médical) (loi de bioéthique 2011)

Prélever des cellules fœtales

• !! Dans tous les cas : CONSENTEMENT éclairé et RHÉSUS

• Ponction de villosité choriales
• Ponction de liquide amniotique (PLA)
• Ponction de sang fœtal du cordon

• = «biopsie de trophoblaste» : même examen +++
• A partir de 11 SA (à 13 SA) / contrôle échographique / voie trans-cervicale
• Effets indésirables: infection / hémorragie / échec / 1% de fausse-couche

• A partir de 15 SA (à 35 SA) / contrôle échographique / voie trans-abdominale
• Effets indésirables: infection / hémorragie / échec / 0.5% de fausse-couche

• A partir de 20 SA (à 38 SA) / contrôle échographique
• Effets indésirables: saignement fœtal/ bradycardie fœtale/ 2% de mort fœtale

TRISOMIE 21

Généralités

épidémiologie

• Anomalie chromosomique la plus fréquente / 1ère cause de retard mental (1/700 fœtus)
• L’INCIDENCE AUGMENTE AVEC L’ÂGE MATERNEL : 1/1500 à 20 ans / 1/200 à 38 ans / 1/30 à 45 ans
• REMARQUE : seul facteur de risque établi = ÂGE MATERNEL mais 70% des trisomie 21 surviennent avant l’âge de 38 ans !

Physiopathologie

• TRISOMIE 21 LIBRE, COMPLÈTE ET HOMOGÈNE (95% des cas)
• TRISOMIE 21 LIÉE À UNE TRANSLOCATION ROBERTSONIENNE OU RÉCIPROQUE (2%)
• TRISOMIE 21 EN MOSAÏQUE (2%)
• TRISOMIE 21 ASSOCIÉE À UNE AUTRE ANEUPLOÏDIE (< 1%)

• Par absence de séparation des chromosomes 21 à la méiose de l’ovocyte
• Dite «libre» car il y a 3 chromosomes 21 séparés / «homogène» car la trisomie 21 est présente dans toutes les cellules
• › formule chromosomique : 47, XX ou XY, +21

• Translocation entre le chromosome 21 et les grands acrocentriques: 13 / 14 (++) / 15
• Translocation entre le chromosome 21 et les petits acrocentriques: 21 (++) / 22
• Robertsonienne : translocation totale sur chromosome acrocentrique (bras court très court)
• Réciproque : translocation partielle sur chromosome non acrocentrique
• Peut être héritée (d’un des deux parents) ou survenue de novo
• › formule chromosomique : ex: 47, XX ou XY, +21, der (14,21)

• Présence de 3 chromosomes 21 dans une partie seulement des cellules
• Tableau clinique variable
• › formule chromosomique : ex: 47, XX, +21[60]/100, XX[40] (si 60% de mosaïque)

Diagnostic

Dépistage anténatal

• IL N’EST PAS OBLIGATOIRE (MAIS L’INFORMATION +++ PAR LE MÉDECIN SI !)
• PERMET DÉPISTAGE D’≈ 85% DES TRISOMIES 21
• MODIFICATION DES RECOMMANDATIONS (HAS 07)
• ESTIMATION DU RISQUE COMBINÉ DE TRISOMIE = 3 FACTEURS (!! 30% de faux négatifs)

• Dépistage combiné au 1e trimestre: échographie + marqueurs (beta-HCG et PAPP-A)
• Dosage des marqueurs sériques du T2 maintenu
• Caryotype systématique chez femmes > 38ans n’est plus justifié +++

• âge maternel : risque directement lié (> 1% si âge > 40 ans)
• clarté nucale : hyperclarté à l’échographie du trisomie (> 3mm)
• dosage des marqueurs sériques :

• Mesuré entre 11SA et < 14SA par échographiste identifié
• Avec score de Herman ≥ 4/9 (score de qualité de l’échographie)

• du 1e trimestre (11-13SA) : beta-HCG et PAPP-A

• Autres méthodes de dépistage

• Dépistage séquentiel du 2e trimestre (en l’absence dépistage au 1e trimestre): marqueurs sériques du 2e trimestre (15-18SA: beta-HCG et alpha foeto-protéine et/ou oestriol non conjugué) avec clarté nucale du 1e trimestre ou marqueurs seuls
• Echographie de 12SA (du 1e trimestre dite de datation : mesure de la clarté nucale / suspicion forte de trisomie en cas d’hygroma colli)
• Echographie de 22 SA (du 2e trimestre dite morphologique: recherche d’arguments de trisomie 21 : retard de croissance intra-utérin, malformations (cardiaque, rénale, atrésie duodénale..), anomalies morphologiques (profil plat, hypoplasie os propres du nez…)

• Diagnostic = caryotype fœtal

• Indications remboursées à 100%
• Modalités

• Risque estimé > 1/250 après risque combiné/ marqueurs sériques du T2
• Signes d’appels échographiques (hyperclarté nucale, malformations...)
• Antécédents : grossesse à caryotype anormal, familiaux de trisomie 21
• Remaniement chromosomique parental

• Si suspicion après 11-12 SA : biopsie de trophoblaste (villosités choriales)
• Si suspicion après 15-16 SA : ponction de liquide amniotique par amniocentèse
• !! Information de la patiente : risque de perte fœtale = 1% (trophoblaste) - 0,5% (amniocentèse) / choix de la technique selon importance du risque
• Après consentement écrit de la mère / résultat par caryotype sur culture de prélèvement avec délai de résultat variable (environ 2-3 semaines)
• Si «urgence» (grossesse avancée) : faire un FISH sur les noyaux, avec des résultats en quelques jours (mais ne précise pas le type de trisomie 21, ni ne permet l’étude d’autres chromosomes)

• Demande d’interruption médicale de grossesse (IMG) formulée par couple, examinée par le Centre pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal (CPDPN) (dont 2 médecins doivent signer l’autorisation d’IMG) / en pratique plus de 95% d’interruption médicale de grossesse après un diagnostic de trisomie 21

Diagnostic sur sang maternel : Nlles recommandations HAS,dépistage prénatal non invasif (DPNI) préconisé chez les femmes qui bénéficient d’un dépistage combiné et dont le risque est estimé entre 1 sur 1000 et 1 sur 51

• coût élevé / non remboursé pour l’instant

Examen clinique d’un patient trisomique

• DYSMORPHIE
• HYPOTONIE / HYPERLAXITÉ
• RETARD PSYCHOMOTEUR +++

• Faciès lunaire / occiput plat, nuque courte large et plate avec excès de peau
• Petits oreilles rondes mal ourlées et bas implantées / fentes palpébrales oblique en haut et en dehors («mongoloïdes») avec épicanthus et taches de Brushfield (iris)
• Hypoplasie des os propres du nez (nez court), racine plate / petite bouche, lèvres épaisses, macroglossie (protrusion de la langue)
• Mains larges et trapues, doigts courts avec clinodactylie du 5e doigt par brachy-mésophalangie (phalange de l’inter-phalangienne distale courte) / pli palmaire transverse unique (signe non spécifique)
• Pieds larges-petits, espacement augmenté des 2 premiers orteils / peau sèche, marbrée / anomalies de la pigmentation

• HYPOTONIE AXIALE (absence du réflexe de Moro) : seul signe constant +++
• Hyperlaxité articulaire / dysplasie pelvienne / petite taille

• Retard dans les acquisitions : assis vers 1 an / marche vers 2-3 ans…
• Déficience mentale constante / retard de langage

• Atteinte logique/abstraction mais affectivité et sociabilité conservés
• Accès à la lecture-écriture dans 50% des cas / traits autistiques possibles

• MALFORMATIONS / COMPLICATIONS

• Cardiaques +++ : cardiopathies congénitales(canal auriculo-ventriculaire : le + fréquent/communication inter-ventriculaire/inter-auriculaire/tétralogie de Fallot…)
• Digestives : atrésie duodénale, de l’œsophage/ maladie de Hirschprung/ imperforation anale
• Sensorielles : cataracte congénitale / surdité congénitale
• Urologiques : hydronéphrose / reflux vésico-urétéral
• Ostéo-articulaires : anomalies du bassin / pied-bot / scoliose…
• Hématopoïétiques : déficit immunitaire / hémopathie / auto-immunité

Examens complémentaires

• Pour diagnostic positif = CARYOTYPE
• Pour rechercher des COMPLICATIONS +++

• Caryotype haute résolution sur prélèvement veineux périphérique
• Après consultation de génétique et consentement éclairé, écrit des 2 parents
• › Confirme le diagnostic et précise le mécanisme de la trisomie

• Examens SYSTEMATIQUES dès la naissance
• ± selon le contexte clinique

• Echographie cardiaque et électrocardiogramme
• Echographie abdominale (atteinte rénale)
• NFS / TSH et T3-T4 / glycémie

• Examens ophtalmologiques et ORL
• Electroencéphalogramme / EPP, dosage des immunoglobulines
• Radiographie du rachis / scanner cérébral
• Anticorps de la maladie cœliaque

Évolutions

Complications

• INFECTIONS +++ : ORL et bronchopulmonaires surtout (via un déficit immunitaire humoral + cellulaire)
• ENDOCRINIENNES : hyper ou HYPOTHYROÏDIE / diabète / obésité / retard statural
• ORL : surdité / otite séreuse (hypertrophie adénoïdienne) / syndrome d’apnées obstructives du sommeil
• OPHTALMOLOGIQUES : strabisme ± amétropie / cataracte
• ORTHOPÉDIQUES : genu valgum / luxation atloïdo-axoïdienne / hyperlaxité ligamentaire
• NEUROLOGIQUE : épilepsie (syndrome de West) / autisme
• HÉMATOLOGIE : LEUCÉMIE AIGUË (risque relatif x 20)
• AUTRES : digestifs (malabsorption, maladie cœliaque) / stérilité / cutanés...
• !! Risque de MALTRAITANCE sur tout enfant handicapé

Évolution

• DANS L’ENFANCE
• A L’ÂGE ADULTE

• Retard psychomoteur et des acquisitions (langage) constant
• Affectivité et sociabilité préservées / immaturité affective
• Période à risque de complications: en particulier leucémie et infections

• Retard statural (1.50m) et mental (QI = 50) constants / stérilité chez l’homme
• Vieillissement précoce (cataracte à 30 ans, Alzheimer à 40 ans)

Pronostic

• Espérance de vie moyenne d’environ 55 ANS (en augmentation)
• PRONOSTIC SOCIAL selon la gravité du handicap
• Familial : peut conduire à un rejet affectif de l’enfant, surprotection, tensions parentales…

• Pic de MORTALITÉ DANS L’ENFANCE (car cardiopathie, infections, leucémie aiguë...)
• Après 40-50 ans: risque accru de démence dégénérative (type Alzheimer)

Conseil génétique

Annonce du diagnostic de T21

• Règles générales : respecter les MODALITÉS D’ANNONCE D’UN DIAGNOSTIC GRAVE
• Précoce mais PAS IMMÉDIATE / après certitude diagnostique (CARYOTYPE) +++
• Endroit calme, écoute et disponibilité optimales (comme une annonce de maladie grave)
• Par un SPÉCIALISTE / en présence du père / bannir le mot «mongolien»
• INFORMATION sur évolution naturelle et complication de la maladie, prise en charge médicale et sociale…
• Insister sur caractère HEUREUX de l’enfant / NE PAS FERMER LE PRONOSTIC
• Importance du dépistage et prise en charge des complications / de l’éducation parentale
• Présentation des structures d’orientation spécialisée / associations

En consultation anténatale

• Dans le cadre du dépistage (risque > 1/250)
• Si le diagnostic est confirmé

• Information sur modalités de dépistage (marqueurs, amniocentèse, etc)
• !! Information sur le risque de fausse-couche lié au prélèvement

• Information sur possibilité d’une interruption médicale de grossesse
• Explication du pronostic / des aides… si décision de garder l’enfant

En consultation postnatale

• Information sur pronostic / possibilités d’aides / ASSOCIATION
• Proposer SOUTIEN psychologique et socio-éducatif
• En pratique : caryotype des parents systématiquement demandé (réassurance)

Risque de récurrence : dépend du mécanisme de la trisomie

• Si trisomie libre et homogène
• Si translocation robertsonienne

• Risque de récurrence = 1% (mosaïque germinale) : justifie un dépistage anténatal
• › amniocentèse prise en charge si nouvelle grossesse

• Demander un caryotype des parents (seul cas où il est indispensable)
• Si caryotypes normaux (trisomie de novo) : risque = celui de la population générale
• Si père porteur: risque = 5% (1/20) / si mère: risque = 10-15% (1/8)
• + étude du caryotype chez les apparentés pour recherche de translocation

Prise en charge

• Principe
• Prise en charge MEDICALE
• PRISE EN CHARGE EDUCATIVE +++
• PRISE EN CHARGE SOCIALE / FINANCIÈRE
• PRISE EN CHARGE DES PARENTS / PSYCHOLOGIQUE
• Suivi au long cours

• Elle est toujours globale et pluridisciplinaire
• Coordonnée par la Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH)

• Traitement symptomatique et surtout préventif : surveillance +++
• Rééducation précoce: kinésithérapie / psychomotricité / orthophonie dès 1 an
• Lutte contre les infections (éviter les collectivités, calendrier vaccinal à jour)
• Structures d’accueil : CAMSP (centre d’action médico-sociale précoce pour les moins de 6 ans) / CMPP (Centre Médico-Psycho-Pédagogique)…

• Projet personnel de scolarisation (PPS) / projet d’accueil individualisé (PAI)
• Intervention du CAMSP (centre d’action médico-sociale précoce) pour aide à la prise en charge des enfants de moins de 6 ans
• Scolarisation en milieu ordinaire tant que possible (± classes spécialisées)
• Puis établissement spécifique selon la déficience et le handicap (IME : institut médico-éducatif ++ / CLIS, SEPGA…)
• Une fois adulte : aide à l’insertion professionnelle / centre d’aide par le travail

• Limitations d’activité : troubles des apprentissages / difficultés de communication
• Restriction de participation : difficultés dans l’insertion, l’autonomie
• Structures d’orientation : MDPH et CDAPH
• Aides financières: AEEH (allocation d’éducation pour enfant handicapé)/ AJPP (allocation journalière de présence parentale) / ALD 100% (affection longue durée)

• Associations de parents d’enfants trisomiques
• Prise en charge par un psychologue : à toujours proposer

• Surveillance régulière pluridisciplinaire : ophtalmologique, cardiologique, ORL, orthopédique, dentaire, etc.
• Surveillance courbe staturo-pondérale (si cassure : évoquer leucémie aiguë, hypothyroïdie, maladie cœliaque...)
• Suivi du développement psychomoteur / prise en charge par psychomotricien

MUCOVISCIDOSE

Généralités

Épidémiologie

• LA PLUS FRÉQUENTE des maladies génétiques graves: prévalence: 1/4500 / ethnie blanche
• Transmission autosomique RÉCESSIVE / prévalence des hétérozygotes = 1/30

Physiopathologie

• Mutation (DELF508 dans plus de 70% des cas) du gène CFTR (CHROMOSOME 7) › dysfonction canaux chloriques
• = exocrinopathie avec SURPRODUCTION DE «MUCUS VISQUEUX» (sécrétions visqueuses et déshydratées) : obstruction des canaux excréteurs
• › BRONCHIQUES = dilatations des bronches et infections / PANCRÉATIQUES = insuffisance exocrine et diarrhée / glandes sudoripares, tractus génital

• > 2000 mutations identifiées/ soit mutation homozygote, soit hétérozygote composite
• La + fréquente : délétion du 508e acide aminé (phénylalanine) = «F508del»
• Défaut de transport du chlore : hausse de réabsorption d’eau & sel, baisse de production du liquide de surface bronchique

Diagnostic

Dépistage

• DÉPISTAGE ANTÉNATAL

• En cas de suspicion échographique sans histoire familiale

• Indication du dépistage : signes échographiques évocateurs

Calcifications intestinales, hyperéchogénicité intestinale

Images évoquant une atrésie du grêle ou périto nite méconiale

Une non visualisation de la vésicule biliaire.

• 1e temps : étude génétique chez les 2 parents (recherche de F508del + autres mutations fréquentes) après consentement écrit des 2 parents

Si 2 parents hétérozygotes: risque= ¼ / faire la biologie moléculaire chez le fœtus

Si aucun des parents porteurs de mutation : diagnostic quasiment éliminé

Si 1 des parents porteurs : discuter biologie moléculaire chez fœtus

• Résultats de biologie moléculaire

Si fœtus non porteur de mutation parentale : fœtus indemne

Si fœtus porteur d’1 mutation : possible autre mutation rare chez l’autre parent, donc risque d’être malade / faire le séquençage complet du gène (mais résultat souvent incertain, avec une technique longue et difficile)

• Indication : si risque = 1/4

• antécédent de mucoviscidose dans la fratrie (= 2 parents hétérozygotes) / et à discuter chez les couples ayant des apparentés proches atteint
• Remarque

Si un des parents est hétérozygote connu, dépister le conjoint d’abord

Si conjoint non muté: pas de dépistage/ si muté : dépistage anténatal

• Modalités

• D’abord, recherche de la mutation en biologie moléculaire (fratrie ou parents)
• si mutation identifiée: recherche sur biopsie de trophoblaste dès 11SA
• si non identifiée (rare) : dosage immunoenzymes intestinales (PAL, gammaGT, leucine aminopeptidase) par amniocentèse à 18 SA (diminués en cas d’atteinte)

• DÉPISTAGE NÉONATAL : systématique +++ : généralisé en France depuis 2002

• Modalités

• En 1er : dosage trypsine immuno-réactive (TIR)

Dosage de trypsine immuno-réactive: dans le test de Guthrie à J3 après consentement éclairé

Si la trypsine immuno-réactive est supérieure au seuil (> 65 µg/L) › étude du gène CFTR

• Etude du gène CFTR en biologie moléculaire

si CFTR +/+ ou +/-: faire test de la sueur et consultation de conseil génétique

si CFTR -/-: contrôle de trypsine immuno-réac tive à J21 ± test de la sueur si toujours positif (≥ 40 µg/L) / trypsine immuno-réactive à J21 possible également en l’absence consentement initial aux analyses génétiques à J3)

Si mutation(s) : convocation au Centre de Res sources et de Compétences de la Mucoviscidose (CRCM) pour test de la sueur

Un test de la sueur anormal fait le diagnostic de mucoviscidose (on recherche ensuite les anomalies génétiques chez le patient si besoin mais le diagnostic est déjà posé)

• Dépistage assez sensible (faux négatifs : 3-3,5%) mais peu spécifique (2/3 des enfants convoqués au CRCM avec dépistage positif ne sont pas malades)

Examen clinique

• ATTEINTES RESPIRATOIRES
• ATTEINTES DIGESTIVES
• AUTRES ATTEINTES (+ RARES)

• Près de 75% des nourrissons symptomatiques dès la 1e année de vie / cause 90% de la morbi-mortalité / conditionne le pronostic et la qualité de vie
• Bronchiolites –bronchites récidivantes / avec expectorations / ± sifflantes
• Encombrement bronchique persistant / toux chronique
• Chez l’enfant :évolution vers broncho-pneumopathie
• Colonisation bactérienne précoce : Haemophilus influenzae / S. aureus
• Colonisation à Pseudomonas aeruginosa : principal tournant évolutif péjoratif
• Infections myco-bactériennes, aspergillaires possibles

• Toux chronique avec bronchorrhée permanente / exacerbations récurrentes avec expectorations muco-purulentes (poussées toux, avec crachats augmentés en volume et en viscosité)
• Dilatations de bronches et les complications associées (hémoptysie)
• Distension thoracique majeure (emphysème ± pneumothorax)
• Hippocratisme digital / dystrophie thoracique
• Insuffisance Respiratoire Chronique : hypoxie nocturne puis diurne / dyspnée d’effort ± permanente / tardifs : hypercapnie, hypertension pulmonaire

• Primo-colonisation : lors du 1e isolement sans signes directs ou indirects d’infection à Pseudomonas Aeruginosa
• Colonisation chronique : présence dans l’arbre bronchique de + de 6 mois, attestée par > 3 cultures positives à > 1 mois d’intervalle, sans signes d’infection

• Chez le nouveau-né
• Insuffisance pancréatique exocrine (95%)
• Dénutrition
• Hépato-biliaires
• Autres : reflux gastro-œsophagien / invagination intestinale aiguë / fibrose pancréatique / prolapsus rectal / constipation ± épisodes de sub-occlusion répétés par obstruction distale du grêle

• Iléus méconial (syndrome occlusif, retard d’élimination du méconium) (15%)
• Ictère cholestatique rétentionnel

• Diarrhée chronique avec stéatorrhée / selles nauséabondes
• Maldigestion: carence graisses ± dénutrition › retard staturo-pondéral
• Carences en vitamines liposolubles (A, D, E, K) + en oligo-éléments (malabsorption)

• Malgré une hyperphagie initiale
• D’origine multifactorielle : hypercatabolisme (infection) + pertes digestives (maldigestion mal compensée) + ingesta insuffisants
• Enfant : syndrome d’occlusion intestinale aiguë distale
• Autres : mucocèle appendiculaire, invagination intestinale aigüe,…

• Stéatose hépatique (asympto) / lithiases biliaires
• Cirrhose biliaire multifocale (5-15%) ± évoluée en hypertension portale

• ORL : sinusite maxillaire / polypose naso-sinusienne
• Métabolique : déshydratation aiguë hyponatrémique («coup de chaleur»)
• Endocrinienne : intolérance au glucose / diabète de type 1
• Cardiaques : cardiomyopathie non obstructive
• Ostéo-articulaires : ostéopénie / arthropathies
• Génitale : infécondité masculine par atrésie bilatérale des canaux déférents systématique chez le garçon / retard pubertaire / hypofertilité féminine

Examens complémentaires

• POUR DIAGNOSTIC POSITIF = TEST DE LA SUEUR
• POUR ÉVALUATION DU RETENTISSEMENT +++

• Au niveau de l’avant-bras ou cuisse chez jeune nourrisson
• Test négatif si [Cl-] < 30mM et douteux si [Cl-] = 30-60 (refaire le test, biologie moléculaire, voire mesures électro-physiologiques du transport des ions chlore)
• Test positif si [Cl-] > 60 mM à deux reprises (x2) › diagnostic certain +++
• Puis biologie moléculaire : détermine le génotype (mais le diagnostic est fait par le test de la sueur)

• RESPIRATOIRE
• DIGESTIF
• Autres atteintes

• Radiographie thoracique ± TDM: bronchectasies kystiques / distension / atélectasies / opacités micro et macro-nodulaires / impactions mucoïdes / adénopathies médiastinales / à répéter au moins 1x/5 ans
• Examen cytobactériologique des crachats +++ : au moins 4x/an / recherche une colonisation par pseudomonas (+ avant toute antibiothérapie pour exacerbation) / infection si > 105 germes/mL
• Gaz du sang : anomalies perfusion/ventilation et effet shunt
• Saturation en oxygène nocturne
• Explorations fonctionnelles respiratoires : distension pulmonaire / trouble ventilatoire obstructif puis trouble restrictif secondairement
• Sérologie aspergillaire, IgE totales et spécifiques aspergillaires: pour recherche d’une aspergillose broncho-pulmonaire allergique

• NFS / albuminémie / IGF1 / TP, transaminases, gamma-GT / échographie foie-pancréas : recherche de signes d’hypertension portale, d’infiltration fibro-graisseuse du pancréas, d’anomalies du foie
• Glycémie ± hyperglycémie provoquée si âge de plus de 10 ans / stéatorrhée (si prise pondérale insuffisante)
• Vitamines liposolubles (vitamine D ++) / élastase pancréatique fécale

• Age osseux, ostéo-densitométrie : à partir de l’âge de 8 ans
• Echographie transthoracique-ECG : éventuelle cardiomyopathie

Conseil génétique

Génétique

• TRANSMISSION AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE donc si parents HÉTÉROZYGOTES : 1/4 malade - 2/4 hétérozygotes - 1/4 sain
• !! Plus de 1200 mutations identifiées mais les 30 mutations couvrent 90% des cas
• Génotypes = ΔF508/ΔF508 (50%) ou ΔF508/mutation rare (40%) ou mutation rare/ mutation rare (10%)

Dépistage des hétérozygotes

• Non recommandé dans la population générale
• Recommandé chez la FRATRIE D’UN SUJET ATTEINT (avec conjoint)

Diagnostic anténatal

• FAMILLE AVEC DÉJÀ UN ENFANT ATTEINT
• SUSPICION DE MUCOVISCIDOSE SUR POINT D’APPEL ÉCHOGRAPHIQUE

• D’abord rechercher la mutation en cause chez le cas index (étude du gène CFTR)
• Mutation identifiée : PVC dès 11SA pour la rechercher en PCR chez le fœtus
• Mutation non identifiée : 2 possibilités = (+/-) ou (+/+) avec une mutation rare
• › demander une étude exhaustive du gène ou dosage isoenzymes intestinales

• Consultation génétique et recherche des mutations fréquentes chez les deux parents
• Si mutation identifiée : amniocentèse à 15SA pour recherche chez le fœtus

Annonce diagnostique

= annonce de maladie grave / information claire, loyale, appropriée

évolution

Complications

• BRONCHO-PULMONAIRES +++
• RETARD STATURO-PONDÉRAL : toujours évoquer mucoviscidose si inexpliqué !

• Déterminant principal du pronostic : 90% de la mortalité / morbidité
• Surinfections
• Insuffisance respiratoire chronique

• Colonisation précoce des voies aériennes par Staphylococcus aureus et Haemophilus influenza
• Tournant pronostic = infection par pseudomonas aeruginosa

• Constante à terme / surveillance par explorations fonctionnelles respiratoires

Pronostic

• Survie moyenne environ 50 ANS / variable selon gravité atteinte respiratoire et digestive
• Retentissement PSYCHOLOGIQUE et sur qualité de vie : observance restrictive +++

Prise en charge

Principes

• Prise en charge PLURIDISCIPLINAIRE ET GLOBALE / au long cours
• Information et éducation de l’enfant / de la famille ; orientation vers la MDPH
• Coordonnée par Centre de Référence et de Compétences en Mucoviscidose (CRCM) ++
• OBJECTIFS DE LA PRISE EN CHARGE :

• Améliorer la fonction respiratoire ou ralentir sa dégradation
• Identifier et traiter les colonisations bactériennes et infections bronchopulmonaires
• Maintenir un état nutritionnel optimal
• Dépister et traiter les autres complications (digestives…)
• Assurer une prise en charge psychologique et améliorer la qualité de vie

Prise en charge respiratoire

• MESURES HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES
• KINÉSITHÉRAPIE RESPIRATOIRE
• VACCINATIONS +++
• ANTIBIOTHÉRAPIE +++
• AÉROSOLS
• EN CAS D’INSUFFISANCE RESPIRATOIRE CHRONIQUE

• Activité sportive régulière et adaptée / éviction du tabac
• Diminuer la pression allergénique (pas d’animaux, literie synthétique..)
• Garde individuelle plutôt que collective pour éviter viroses
• Prévention des infections : lavage des mains / vaccins

• Quotidienne voire pluriquotidienne même si asymptomatique
• Accélération du flux expiratoire ++ / auto-kiné / désencombrement

• Antigrippale (1x/an) et anti-pneumococcique + anti-hépatite A ± varicelle

• A visée curative: séquentielle / adaptée à l’examen cytobactériologique des crachats / durée : 2-3 semaines
• Diffuseurs portables et sets de perfusions prêts à l’emploi pour antibiothérapie IV
• Avant la primo-colonisation : traiter Staphylococcus + Haemophilus
• Si primo-colonisation à Pseudomonas aeruginosa : bi-antibiothérapie (ceftazimide + tobramycine) IV ± suivie d’aérosols de colistine ou tobramycine
• Infection chronique à Pseudomonas : antibiotiques inhalés (aérosols de colistine ou tobramycine)/ possibilité de cures d’antibiotiques IV trimestrielles si difficulté d’observance du traitement inhalé

• Staphylocoques méticilline sensibles : Augmentin® PO
• Staphylocoques méticilline résistants : pristinamycine + rifampicine PO

• Toute exacerbation doit ensuite être traitée par la même bi-antibiothérapie IV (ou avec des β-lactamases selon l’antibiogramme) + ciprofloxacine en cas de souches multi-résistantes

• rhDNAse (pulmozyme® : mucolytiques) : recommandé si âge > 5 ans avec CVF ≥ 40% (1h avant séance de kinésithérapie respiratoire) / ± traitement anti-inflammatoire (azithromycine)
• Bronchodilatateurs (-2 mimétique) lors des exacerbations ± au long cours

• Oxygénothérapie : oxygénothérapie longue durée indiquée si PaO2 < 55mmHg (ou < 60 & hypertension pulmonaire)
• Ventilation non invasive si hypercapnie > 55mmHg
• Transplantation pulmonaire: en dernier recours si insuffisance respiratoire chronique sévère malgré la prise en charge

Prise en charge digestive

• RÉGIME HYPERCALORIQUE
• ENZYMES PANCRÉATIQUES (OPOTHÉRAPIE)
• SUPPORT NUTRITIONNEL
• SUPPLÉMENTATIONs

• Apport hypercalorique (120-150% de la norme), normolipidique/ équilibré (!! Pas de restriction sodée)

• Enzymes gastroprotégées au début des repas (Créon®) / dose selon le transit
• Acide urso-désoxycholique (Delursan®) si cholestase

• Evaluation nutritionnelle : estimation de la balance énergétique / ingesta +++
• Si dénutrition : nutrition entérale nocturne par sonde naso-gastrique ou gastrostomie

• Vitamines liposolubles A, D, E, K / oligo-éléments (Sélénium…)
• Apports sodés et potassique si fièvre ou chaleur
• Chez nourrisson : apporter sel systématiquement (2 meq/kg/j) en plus du lait, avant diversification / proposer soluté de réhydratation orale à boire systématiquement

Education thérapeutique

• Compréhension de la maladie et de son évolution / connaissance et bonne OBSERVANCE du traitement de fond / planification des consultations de suivi et des dépistages
• AUTONOMISATION de l’enfant ++ / carte de soins et d’informations pour enfant et famille

Prise en charge socio-éducative +++

• Prise en charge à 100% (ALD)
• Soutien PSYCHOLOGIQUE / proposer adhésion à une ASSOCIATION
• Insertion SCOLAIRE ordinaire tant que possible
• Projet d’Accueil Individualisé (PAI) pour gestion de complication aiguë à l’école

Perspectives thérapeutiques

• Agents mucomodulateurs voie alternatives de sécrétion ionique ? thérapie protéique ?
• Mise au point de nouvelles stratégies anti-infectieuses
• Nombreuses molécules en développement

Surveillance +++

• CLINIQUE
• PARACLINIQUE

• Quotidienne / consultation au moins 1 fois tous les 3 mois / qualité de vie

• Examen des crachats- spirométrie- radio thoracique 1 fois tous les 3 mois
• Bilan annuel élargi (et TDM thoracique au moins 1 fois tous les 5ans)

SYNDROME DE L’X FRAGILE

Généralités

Epidémiologie

• Cause la plus fréquente de retard mental héréditaire (2-3% / 20% des déficits liés au sexe)
• FRÉQUENT (incidence = 1/500 et prévalence = 1/4000) / femme prémutée = 1/250 (1,3% de femmes conductrices)
• › RECHERCHER UN X FRAGILE DEVANT TOUT RETARD MENTAL INEXPLIQUÉ +++

Physiopathologie

• Transmission dominante LIÉE À L’X (!! mais les femmes peuvent être atteintes)
• Par expansion de TRIPLETS CGG sur le gène FMR-1 (locus FRAXA) l’invalidant
• Expansion INSTABLE de répétition de triplets CGG, pouvant augmenter au fil des générations (= chorée de Huntington)
• MÉTHYLATION DU PROMOTEUR FRÉQUENTE : entraîne l’absence de son expression (haplo-insuffisance)
• PRÉMUTATION si 50-200 répétitions : risque de FXTAS chez la femme

• Nombre moyen de triplets en population générale : 30 (3 à 50)
• Code pour la protéine FMRP : rôle de chaperon d’ARNm, rôle de modulateur de traduction et de transporteur / permet le contrôle de la synthèse protéique synaptique au sein des épines dendritiques des cellules neuronales

• Mutation complète si ≥ 200 CGG : apparaît lors d’une MÉIOSE FÉMININE (pas de modification notable lorsque le père transmet la prémutation) / pas de néomutation connue
• Rares cas de délétion / mutation ponctuelle de FMR1

• Hyperméthylation du promoteur du gène FMR1 › pas de production de FMRP
• 100% de déficience intellectuelle chez l’homme / 50% normal, 50% de déficience chez la femme selon lequel des X est inactivé par la méthylation

Diagnostic

Examen clinique

• TRIADE DIAGNOSTIQUE (de Martin Bell / en pratique : inconstante ++)
• SIGNES ASSOCIÉS (inconstants)
• FORMES CLINIQUES

• Souvent retardé par méconnaissance et variabilité des présentations cliniques
• Retard mental +++
• Dysmorphie faciale
• Macro-orchidie

• Prédominant sur le langage : pauvreté du vocabulaire / écholalie, etc.
• Variable (1/3 absent - 1/3 léger - 1/3 sévère) / aggravation progressive

• Visage allongé / front haut, allongé / oreilles décollées et mal ourlées
• Macrocéphalie, menton long et marqué / prognathisme

• !! Seulement post-pubertaire et inconstante dans 30% des cas / dysmorphie faciale + marquée après puberté

• Troubles du comportement +++
• Autres atteintes retrouvées

• Colère / hyperactivité / comportement autistique
• Après la puberté : timidité, éviction du regard

• Hyperlaxité ligamentaire / grande taille / prolapsus mitral / strabisme...

• Chez l’enfant : formes frustres : retard de langage / difficultés scolaires / trouble de déficit de l’attention-hyperactivité
• Homme pré-muté :
• Femme mutée : retard mental dans 50% des cas mais moins sévère que l’homme
• Femme prémutée : troubles neurologiques tardifs (FXTAS) possibles mais + rares / mais syndrome d’insuffisance ovarienne précoce (21% contre 1% en population générale) : ménopause < 40 ans

• 40% de FXTAS (Fragile X Tremor Ataxie Syndrome) après l’âge de 50 ans : ataxie cérébelleuse de début tardif / tremblement d’intention
• Autres atteintes associées : troubles de la mémoire à court terme, altérations des fonctions exécutives et cognitives, démence, syndrome parkinonsien, neuropathie périphérique, déficit moteur proximal des membres inférieurs et dysfonction du système nerveux autonome

• !! Pas de sur-risque de d’insuffisance ovarienne précoce (1% = population générale)

• La prévalence retrouvée chez ces patientes varie selon l’âge / les critères de définition de l’insuffisance ovarienne précoce et de la pré-mutation

Examens complémentaires

• POUR DIAGNOSTIC POSITIF = BIOLOGIE MOLÉCULAIRE
• POUR ÉVALUATION DU RETENTISSEMENT

• Après consentement éclairé et écrit du patient (ou des parents)
• Southern blot : détermination du nombre de répétitions CGG sur gène FMR-1 / étudie le statut de méthylation + caractérise grandes expansions de triplets
• PCR : amplifie l’ADN, évalue le nombre de triplets CGG au sein du gène FMR1
• !! Remarque

• Caryotype n’est plus utilisé pour le diagnostic positif (X avec site fragile) : cassure de l’extrémité distale du bras long du chromosome X au niveau site FRAXA (car faux négatifs et faux positifs de cette technique)
• Mais encore systématique pour éliminer une autres cause de retard mental
• PCR ne reconnait pas plus de 200 triplets (détecte uniquement pré-mutation)
• Résultat (+) en PCR à confirmer par une southern-blot

• Bilan neuropsychologique (QI et cognitif) / orthophonie / psychomoteur
• Examens ophtalmologique et ORL (rechercher surdité devant retard de langage)

Conseil génétique

Enquête familiale

• Réaliser ARBRE GÉNÉALOGIQUE : maladie liée à l’X / TRANSMISSION PAR LA MÈRE
• Chez les femmes vectrices : consultation génétique pour déterminer le nombre de répétitions
• !! REMARQUES
• PARADOXE DE SHERMAN
• RISQUE DE TRANSMISSION

• La mère d’un sujet malade est forcément conductrice (pré-mutée ou mutée)
• La fratrie d’un enfant muté n’est pas forcément mutée (amplification distincte)

• = transmission par des hommes porteurs mais normaux par phénomène d’anticipation
• Risque de transmission dépend de la place dans la généalogie de la fille, car l’homme transmet ses chromosomes X à ses filles

• 50% de transmission si mère mutée : 50% de risque de retard mental chez le garçon, 25% chez la fille (par inactivation de l’X) prévenir les patients du risque
• Risque d’expansion en mutation complète selon le nombre de répétitions CGG

• 55 ≤ X ≤ 69 : <6% si transmis / 70 ≤ X≤ 89 : 30-60% si transmis
• 90 ≤ X ≤ 99 : 80% si transmis / 100 ≤ X ≤ 200 : 90% si transmis

Diagnostic prénatal

• INDICATIONS
• MODALITÉS
• Possible DIAGNOSTIC PRÉIMPLANTATOIRE : embryons obtenus par ICSI pour transférer dans l’utérus maternels ceux indemnes de syndrome de l’X fragile

• Mère ayant déjà un enfant atteint = femme pré-mutée

• Consultation de génétique préalable indispensable
• !! toujours après consentement éclairé / biopsie de trophoblaste à partir de 11SA ou prélèvement de liquide amniotique à partir de 15-16 SA
• Diagnostic de sexe fœtal possible à partir de 10SA (étude d’ADN fœtal sur sang maternel) si diagnostic pré-natal souhaité uniquement pour fœtus de sexe masculin
• Biologie moléculaire: 2 possibilités: Southern Blot (référence) ou PCR
• Si fœtus muté : demande d’interruption médicale de grossesse possible / difficile si fœtus féminin car 50% de risque d’asymptomatique et même si atteinte (50% de risque) : il existe des degrés d’atteinte différente

Prise en charge

• PRINCIPE
• PRISE EN CHARGE DU DÉFICIT MENTAL
• MESURES ASSOCIÉES
• SOUTIEN FAMILIAL / ASSOCIATION
• PRISE EN CHARGE DE LA FEMME PRÉ-MUTÉE

• Pluridisciplinaire et globale
• Coordonnée par centre de référence

• Structures d’orientation: MDPH…
• Structures d’accueil: Etablissement et Service d’Aide par le Travail (ESAT) / foyers d’hébergement
• Scolarisation: en milieu ordinaire tant que possible / Allocation d’Education d’Enfant Handicapé (AEEH)…

• Kinésithérapie / orthophonie / psychomotricité
• Prise en charge à 100% (ALD)

• Si insuffisance ovarienne prématurée constituée avec FSH augmentée / ovaires de petite taille / AMH très basse / absence de follicule antral
• Si insuffisance ovarienne prématurée occulte ou fluctuante : probabilité de grossesse faible mais non nulle

• Discuter don d’ovocytes ou adoption car probabilité de grossesse très faible

• Mais risque de retard mental chez garçon à naitre / proposer un diagnostic prénatal
• Expliquer les avantages du don d’ovocytes