Généralités

Définition

• Psychotrope : substance chimique d’origine naturelle ou artificielle qui modifient l’activité mentale sans préjuger du type de modification

Classification générale de Delay et Deniker

• Psycholeptiques
• Psychoanaleptiques
• Psychoisoleptiques
• Psychodysleptiques

• Définition : ralentisseurs de l’activité du système nerveux
• Sous-classes

• Hypnotiques
• Anxiolytiques
• Neuroleptiques / antipsychotiques

• Définition : excitateurs de l’activité du système nerveux
• Sous-classes

• Noo-analeptiques : psychostimulants
• Thymoanaleptiques : antidépresseurs

• Définition : thymorégulateurs
• Sous-classes

• Sels de lithium
• Antipsychotiques de 2e génération
• Anticonvulsivants

• Perturbateurs de l’activité du système nerveux
• Pas d’intérêt thérapeutique en dehors de la kétamine

Antipsychotiques

Généralités

Caractéristiques des antipsychotiques

• Création d’un état d’indifférence psychomotrice sans action hypnotique
• Diminution de l’agressivité, de l’excitabilité et de l’agitation
• Action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques
• Production d’effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs
• Action sous-corticale dominante

Antipsychotiques de 2e génération

• Créés dans les années 1990 / efficacité équivalente / meilleure tolérance
• N’obéissent plus à tous les critères de Delay et Deniker

Théorie dopaminergique de la schizophrénie

• Théorie justifiée par :
• Dysfonctionnements dopaminergiques décrits par cette théorie

• L’efficacité de l’antagoniste dopaminergique des antipsychotiques / la relation qui existe entre l’efficacité antipsychotique et l’affinité de la molécule pour les récepteurs dopaminergiques D2
• La provocation d’idées délirantes par les agonistes dopaminergiques

• Hyperdopaminergie méso-limbique responsable du syndrome positif
• Hypodopaminergie méso-corticale responsable du syndrome négatif

Voies dopaminergiques

• Voie méso-limbique
• Voie méso-corticale
• Voie nigro-striée
• Voie tubéro-infundibulaire

• Neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l’aire tegmentale ventrale / ils projettent vers le noyau accumbens
• Rôle dans la mémoire, les apprentissages, le renforcement positif, la motivation, la régulation de la vie émotionnelle

• Neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l’aire tegmentale ventrale / ils projettent vers le cortex préfrontal
• Rôle dans les processus attentionnels, l’activité mnésique / favorise le fonctionnement du lobe préfrontal (planification…)

• Va de la substance noire au striatum dorsal (noyau caudé, putamen)
• Rôle dans le contrôle de la motricité (responsable des symptômes extrapyramidaux, dyskinésie aiguë ou tardive, akathisie)

• Neurones de l’hypothalamus se projetant dans l’hypophyse
• Inhibe la sécrétion de prolactine

Synapse dopaminergique

• Dopamine
• Récepteurs spécifiques à dopamine

• Hormone synthétisée à partir de la tyrosine
• Stockée dans les vésicules du neurone dopaminergique

• Famille des D1
• Famille des D2

• Activateurs de l’adénylate cyclase
• Comprend D1 et D5

• Inhibiteurs de l’adénylate cyclase
• Comprend D2-D3-D4

Principales caractéristiques pharmacodynamiques

Caractéristiques communes

• Action anti-dopaminergique
• Actions spécifiques selon les molécules

• Effet principal : action thérapeutique sur les symptômes positifs (via la voie méso-limbique)
• Effets secondaires

• Extrapyramidaux (voie nigro-striée)
• Endocriniens (voie tubéro-infundibulaire)
• Aggravation du dysfonctionnement préfrontal (voie méso-corticale)

• Antidopaminergique sur les autres récepteurs
• Antisérotoninergique
• Antihistaminique (sédation, baisse de vigilance)
• Alpha-adrénolytique (hypotension artérielle, troubles du rythme)
• Anticholinergiques (sécheresse bouche, constipation)

Effets spécifiques de certains neuroleptiques

• Action antisérotoninergique 5-HT2
• Agoniste partiel D2

• Généralités
• Effets anti 5-HT2A
• Effets anti 5-HT2C

• Concerne la majorité des antipsychotiques de 2e génération
• Augmente les concentrations synaptiques en dopamine permet de moduler l’action de l’antipsychotique

• En méso-limbique : favorise l’action antiproductive de l’antipsychotique
• En préfrontal : facilite la libération de la dopamine action antidéficitaire et pro cognitive
• En nigro-striatal : augmente la tolérance neurologique / diminue les effets secondaires moteurs

• Anxiolyse
• Baisse de la prolactinémie
• Prise de poids

• Généralités
• Effets

• Seulement pour l’aripiprazole
• Régule l’activité dopaminergique en fonction des concentrations pré- et post synaptiques

• Si les D2 sont sur-stimulés : blocage --> activité antiproductive
• Si les D2 sont sous-stimulés : activation --> permet une activité antidéficitaire / diminue les effets extrapyramidaux / diminue les effets sur la prolactinémie

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination

• En intramusculaire
• Per os
• Intramusculaire (formes à libération prolongée)

• En situations aiguës
• Présence d’un pic plasmatique précoce / résorption rapide
• Biodisponibilité de 90%

• Forme la plus fréquente
• Pic plasmatique plus tardif et moins élevé
• Biodisponibilité variable mais moins que la forme intramusculaire

• Biodisponibilité excellente
• Pas d’effets immédiats
• Action durant plusieurs semaines

• Liaison aux protéines importante
• Passage de la barrière placentaire
• Accumulation dans l’organisme possible

• Catabolisme hépatique
• Métabolites nombreux / actifs ou pas selon la molécule

• Par voie urinaire

Prescription d’un traitement antipsychotique

Principaux antipsychotiques utilisés

• Antipsychotiques classiques
• Antipsychotiques atypiques (de 2e génération)

• Phénothiazines aliphatiques
• Butyrophénones
• Thio-xanthèmes
• Benzamides

• Chlorpromazine / cyamémazine / alimémazine / lévomépromazine / pipoltazine / propericiazine

• Halopéridol / dropéridol / pipampérone

• Flupenditxol / zuclopenthixol

• Sulpride / tiapride

• Benzamides
• Dibenzo-oxazépines
• Dibenzo-diazépines
• Benzisoxazoles
• Quinolines

• Amisulpride (per os / intramusculaire)

• Loxapine (per os / intramusculaire) / olanzapine (per os / intramusculaire retard)

• Clozapine (per os) / quetlapine (per os)

• Risperidone (per os / intramusculaire retard) / paliperidone (intramusculaire retard)

• Aripiprazole (per os / intramusculaire retard en cours d’évaluation)

Règles de prescription

• Traitement d’attaque
• Au moment du traitement extrahospitalier
• Arrêt du traitement

• Molécule de 1ère intention : généralement utiliser un antipsychotique de 2e génération (sauf la clozapine et l’olanzapine)
• Voie d’administration : privilégier la voie orale / voie intramusculaire si patient agité ou opposant / intramusculaire retard en cas d’observance difficile
• Dosage : augmentation rapidement progressive / ajusté en fonction de l’efficacité et de la tolérance

• Utiliser la posologie présentant le meilleur bénéfice/risque
• Privilégier une monothérapie
• Discuter la galénique avec le patient

• Modalités
• Selon le trouble

• Diminution progressive (baisse de moins de 10% de posologie chaque mois) / tenir compte des échéances scolaires-professionnelles
• Sous surveillance médicale / progressif sur 6 à 8 semaines

• Episode psychotique bref : arrêt possible après 2 ans de rémission clinique du 1e épisode / après au moins 5 ans en cas de rechute
• Psychoses chroniques : variable selon l’évolution du trouble

Indications

• Troubles psychotiques
• Troubles de l’humeur (pour les antipsychotiques de 2e génération)
• Traitement préventif du trouble bipolaire
• Traitement symptomatique de l’anxiété en 2e intention (neuroleptique sédatif : cyamémazine, lévomepromazine, loxapine)
• Trouble obsessionnel compulsif résistant, troubles du comportement
• Tic dans le syndrome de Gilles de la Tourette..

Contre-indications

• Pas de contre-indication absolue commune à toutes les molécules
• Contre-indications absolues spécifiques à certaines molécules
• Contre-indications relatives (précautions d’emploi)

• Phéochromocytome (benzamides)
• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / patient à risque de rétention aiguë d’urines (anticholinergiques forts)
• Antécédents d’agranulocytose toxique (phénothiazines, clozapine)
• Porphyrie (phénothiazines)
• Syndrome du QT long (majorité des antipsychotiques, notamment le sultopride)
• Bradycardie < 65/minute / hypokaliémie (sultopride)
• Hypersensibilité connue à la molécule
• Contre-indication à vie de la molécule en cas de syndrome malin des neuroleptiques

• Epilepsie (entraîne un seuil épileptogène abaissé)
• Arythmies / angor / hypotension orthostatique
• Parkinson (utiliser la clozapine dans ce cas)
• Insuffisances cardiaque / respiratoire / hépatique / rénale
• Grossesse et allaitement
• Diabète / intolérance au glucose (olanzapine et clozapine)
• Sevrage alcoolique (utiliser le tiapride dans ce cas) / aux barbituriques / aux benzodiazépines

Bilan préthérapeutique

• Clinique
• Paraclinique

• Anamnèse
• Examen physique

• Antécédents (obésité, dyslipidémie, maladie cardiovasculaire)
• Grossesse / allaitement

• Recherche des contre-indications
• Périmètre abdominal / indice de masse corporelle / tension artérielle

• Biologie
• Electrocardiogramme
• Electroencéphalogramme

• Numération formule sanguine / ionogramme-urée-créatinine
• Bilan hépatique complet
• Glycémie / bilan lipidique / prolactine
• ± hCG

• Avant et après introduction du traitement
• Recherche de troubles du rythme et de conduction

• Pas systématique
• ± à envisager pour les patients épileptiques / ± pour les antipsychotiques pro-convulsivants (clozapine…)

Surveillance

Efficacité

• Régression des symptômes (traitement d’attaque)
• Absence de rechute (traitement d’entretien)

Effets indésirables fréquents

• Psychiatriques
• Neurologiques (antipsychotiques de 1e génération surtout ++)
• Endocrino-métaboliques
• Neurovégétatifs et cardiovasculaires
• Hépatiques
• Allergiques et toxiques

• Indifférence psychomotrice
• Episode déressif post-psychotique
• Sédation
• Confusion (chez le sujet âgé ++)

• Symptômes : passivité / asthénie / émoussement affectif / repli / désintérêt
• Conduite à tenir : diminution de la posologie / changement de traitement

• Origine : comorbide / effet secondaire
• Conduite à tenir : ± antidépresseur à rajouter (sur avis de spécialiste)

• Conduite à tenir : diminuer la dose / changement de molécule

• Conduite à tenir : éliminer une autre cause / adapter le traitement

• Dystonies (dyskinésies) aiguës
• Syndrome parkinsonien
• Syndrome hyperkinétique
• Dyskinésies tardives
• Epilepsie iatrogène
• Augmentation du risque d’AVC

• Chronologie : à l’initiation / au changement de posologie / essentiellement les antipsychotiques de 1e génération
• Définition : contracture musculaire / souvent au niveau céphalique avec trismus, blépharospasme, troubles de la déglutition..
• Conduite à tenir : ajout d’un correcteur anticholinergique intramusculaire (tropatépine) / ajustement du traitement

• Définition : akinésie + hypertonie + tremblements
• Conduite à tenir : modification de la posologie / passage d’un antipsychotique de 1e génération à un 2e génération / correcteur anticholinergique (mais jamais proposé d’emblée)

• Définition : akathisie + tasikinésie (déambulation anxieuse avec besoin incoercible de mouvement)
• Conduite à tenir : ß-bloquants non cardiosélectifs ou benzodiazépines / anticholinergiques inefficaces dans ce cas

• Généralités : touchent la face (mastication) / le tronc et membres (rare : balancement, choréo-athétose)
• Conduite à tenir : pas de traitement curatif / anticholinergiques contre-indiqués / changement de molécule

• Diagnostic d’élimination / rechercher une cause lésionnelle
• Risque variable selon les molécules (clozapine notamment)

• Patients concernés : patients âgés traités par rispéridone / olanzapine
• Conduite à tenir : contre-indication de ces molécules chez ces sujets

• Prise de poids / troubles lipidiques : pour les antipsychotiques de 2e génération essentiellement (olanzapine, clozapine)
• Diabète
• Hyperprolactinémie / gynécomastie et galactorrhée

• Effets anticholinergiques
• Effets adrénolytiques
• Augmentation du QT

• Symptômes : sécheresse buccale/ constipation/ reflux gastro-œsophagien / rétention aiguë d’urines / augmentation de la fréquence cardiaque / fausses routes/ troubles de l’accommodation / confusion / hypotension orthostatique
• Conduite à tenir : mesures symptomatiques / l’anétholtrithione peut améliorer la sécheresse buccale

• Hypotension orthostatique

• Risque de troubles du rythme / troubles de conduction : en cas de QT supérieur à 450 ms chez l’homme / supérieur à 470ms chez la femme

• Hépatite choléstatique (rare)

• Agranulocytose médicamenteuse
• Autres

• Molécule concernée : clozapine
• Conduite à tenir : surveillance de la numération formule sanguine 1 fois par semaine pendant 18 semaines puis 1 fois par mois

• Photosensibilisation, dépôts pigmentaires et rétiniens (phénotiazines) : prévention par des mesures de protection solaire
• Allergie

Surveillance clinique et paraclinique

• Poids et indice de masse corporelle
• Périmètre ombilical
• Glycémie à jeun
• Bilan lipidique
• Pression artérielle

• Avant le traitement / à M1 / à M3 / puis tous les 3 mois

• A mesurer avant le traitement

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les ans

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les 5 ans

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les ans

Syndrome malin des neuroleptiques

• Généralités
• Signes cliniques
• Biologie
• Traitement
• Prévention

• Rare / grave / c’est une URGENCE
• Possible avec tous les neuroleptiques
• Rapidement progressif

• Signes généraux : hyperthermie (> 40°) ou hypothermie / sueurs profuses
• Signes neurologiques : rigidité extrapyramidale (opisthotonos) ± convulsions / troubles de la vigilance
• Signes cardiovasculaires : tachycardie / hypotension artérielle / troubles cardiorespiratoires

• NFS : hyperleucocytose à PNN
• Ionogramme-urée-créatinine : hypernatrémie / hyperkaliémie
• Enzymes musculaires : CPK augmentés / LDH augmentés / ALAT et ASAT augmentés

• Mise en condition
• Traitement symptomatique
• Traitement spécifique

• Réanimation en urgence
• Arrêt du médicament

• Lutte contre l’hyperthermie
• Rééquilibration hydroélectrique

• Agonistes dopaminergiques : bromocriptine et amantadine
• Myorelaxant : dantrolène

• Pas de neuroleptiques retards en 1ère intention ou pour les patients aux antécédents de syndrome malin des neuroleptiques
• Réintroduction d’un neuroleptique après un syndrome malin des neuroleptiques possible mais controversée
• Toute hyperthermie inexpliquée chez un patient traité par neuroleptiques est un syndrome malin des neuroleptiques jusqu’à preuve du contraire

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement

Antidépresseurs

Généralités

Caractéristiques pharmacodynamiques

• Imipraminiques (tricycliques): inhibition de la recapture présynaptique de la noradrénaline ± de la sérotonine, dopamine
• ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)
• IRSN : inhibition de la recapture présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine
• IMAO
• α2-bloquants présynaptiques
• Modulateurs glutamatergiques : tianeptine
• Agonistes mélatoninergiques et antagoniste 5HT2C : agomélatine
• Autres effets selon les antidépresseurs

• Inhibition de la recapture présynaptique de la sérotonine

• Inhibition des monoamines oxydases ± sélective

• Augmentation de la libération synaptique de noradrénaline et sérotonine
• Molécules : mirtazapine et miansérine

• Antihistaminiques (sédation, prise de poids) --> imipraminiques / miansérine, mirtazapine
• Alpha-adrénolytiques (sédation, hypotensions, effets secondaires sexuels : troubles de l’érection, de l’éjaculation) --> imipraminiques, miansérine
• Anticholinergiques (effets atropiniques) --> concerne les imipraminiques ++

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination : voie urinaire et biliaire

• Administration toujours orale
• Bonne résorption digestive / prolongée pour les imipraminiques (effet parasympatholytique)
• Biodisponibilité variable (30-100% selon les molécules)

• Fixation protéique
• Passage dans le lait / passage de la barrière placentaire

• Catabolisme hépatique
• Certains sont inhibiteurs enzymatiques (fluoxétine, paroxétine...)

Prescription d’un traitement antidépresseur

Principaux antidépresseurs utilisés

• Imipraminiques
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (tous d’action intermédiaire)
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (tous d’action désinhibitrice)
• Autres

• Sédatifs
• Intermédiaires (5HT > NA)

• Non spécifiques 5HT > NA : amitryptyline / doxépine
• Spécifique noradrénergique : maprotiline

• Imipramine / clomipramine

• Intermédiaires
• Stimulant

• Citalopram / escitalopram / fluvoxamine / paroxétine / sertraline

• Fluoxétine

• Milnacipran / venlafaxine / duloxétine

• Non sélectif : iproniazide
• Sélectif A : moclobémide

• Intermédiaires
• Sédatifs : miansérine / mirtazapine

• Tianeptine (glutamatergique)
• Agomélatine

Règles de prescription

A l’initiation

• Généralités
• Posologie
• Choix de la molécule

• Rarement en urgence
• Choix de la molécule en fonction des AMM et des comorbidités / polarité guidée par la symptomatologie
• Toujours per os / voie intraveineuse possible (citalopram, clomipramine) mais pas plus efficace que la voie orale

• Trouble obsessionnel compulsif : on utilise une posologie supérieure à celle dans l’épisode dépressif / début à faible posologie, augmentation progressive
• Chez le sujet âgé : posologie à la moitié de celle utilisée chez l’adulte, augmentation progressive

• 1ère intention : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline / « autres »
• 3ème ou 4ème intention : imipraminique / inhibiteurs de la monoamine oxydase

Au moment du traitement d’entretien

• Garder la molécule et la posologie ayant permis de sortir de l’épisode dépressif
• Privilégier monothérapie

Durée du traitement

• Selon la pathologie
• Syndrome d’arrêt

• Episode dépressif caractérisé : 6 mois après la rémission
• Troubles anxieux ou trouble dépressif récurrent : au long cours (si au moins 2 épisodes dépressifs)

• Chronologie
• Symptômes
• Prévention

• Apparaît dans la semaine suivant l’arrêt
• Dure moins d’une 1 semaine

• Anxiété / irritabilité / troubles du sommeil
• Troubles neurosensoriels (vertiges, troubles de l’équilibre)
• Syndrome pseudo grippal

• Diminution progressive
• Arrêt en quelques semaines pour un traitement < 1 an / quelques mois pour un traitement > 1 an
• Fréquence des consultations augmentée / revoir le patient à distance de la rémission complète

Contre-indications et interactions

Imipraminiques

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / Adénome de prostate
• Syndrome coronarien aigu récent / coronaropathie instable
• Insuffisance cardiaque décompensée / troubles du rythme
• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement
• Epilepsie (abaissent le seuil épileptogène)
• Insuffisance hépatique et rénale (ajustement des posologies)
• Age > 75 ans / Démence

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement (bénéfice/risque)
• Insuffisances hépatique et rénale (ajustement des posologies)

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement (bénéfice/risque)
• Insuffisances hépatique et rénale (ajustement des posologies)

IMAO

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Pour les non sélectifs
• Pour les sélectifs

• Hypertension artérielle / accident vasculaire cérébral
• Phéochromocytome / Polynévrites
• Hypersensibilité

• Hypersensibilité

• Pour les non sélectifs
• Pour les sélectifs

• Grossesse / allaitement (préférer les tricycliques / inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine )
• Alimentation riche en tryptophane et tyramine (fromage fermenté, soja, banane, hareng, bière…)

• Grossesse / allaitement (préférer les tricycliques / inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)

Autres antidépresseurs

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances hépatique (absolue pour agomélatine) et rénale (ajustement des posologies)

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Paraclinique

• Evaluation de la symptomatologie / risque suicidaire
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles de l’humeur
• Recherche de traitements
• Recherche de contre-indications / comorbidités

• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
• Imipraminiques
• Agomélatine : bilan hépatique
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase

• Rien sauf cas particuliers (natrémie chez le sujet âgé / ECG si terrain cardiovasculaire / bilan hépatique complet pour la duloxétine)

• ECG
• Bilan ophtalmologique
• Ionogramme-urée-créatinine / Bilan hépatique
• Electroencéphalogramme si antécédent d’épilepsie

• Du ressort du spécialiste

Surveillance

Efficacité

• Dans les troubles dépressifs
• Dans les troubles anxieux

• Délai selon les symptômes
• Fréquence des consultations en ambulatoire

• Après 8 semaines de traitement bien conduit : 1/3 de réponse complète / 1/3 partielle / 1/3 absente
• Délai d’action de 2-4 semaines pour toutes les classes / réponse thérapeutique complète à environ 6-8 semaines
• Ne pas interrompre le traitement antidépresseur avant 4 semaines de traitement à posologie efficace (sauf aggravation)
• En cas de réponse trop rapide : évoquer un virage maniaque de l’humeur dans le cadre d’un trouble bipolaire

• En début de traitement : S1 / S2 / M1 / puis mensuelles ± plus rapprochées selon l’efficacité / suivi téléphonique
• Rythme en fonction du patient en consolidation

• Trouble obsessionnel compulsif
• Autres troubles anxieux (trouble panique, trouble anxieux généralisé…)

• Délai d’action : 4 à 8 semaines
• Réponse thérapeutique maximale : 10 à 12 semaines
• Continuer le traitement au moins 3 mois avant de conclure à son inefficacité

• Réponse complète : atteinte en 4 à 8 semaines généralement

Effets indésirables

Effets indésirables communs à tous les antidépresseurs

• Levée d’inhibition
• Virage maniaque de l’humeur
• Prise de poids
• Syndrome sérotoninergique

• Passage à l’acte (chez l’adolescents ++) par effet rapide sur inhibition motrice et effet plus retardé sur la tristesse de l’humeur

• Surtout avec les tricycliques

• Rare mais grave / possible avec tous les antidépresseurs
• Favorisé par association d’antidépresseurs (inhibiteurs de la monoamine oxydase surtout ++) ou antidépresseur associée à du lithium ou carbamazépine ou tramadol
• Clinique

• Digestifs : nausées, diarrhée
• Neurologiques : confusion, agitation, tremblements, rigidité musculaire, myoclonies, hyperréflexie, mydriase, akathisie
• Végétatifs : tachycardie, tachypnée, dyspnée, fièvre, sudation, hyper ou hypotension artérielle
• Risque de choc / coma / rhabdomyolyse / coagulation intra-vasculaire disséminée

Imipraminiques

• Effets anticholinergiques centraux
• Effets anticholinergiques périphériques
• Effets adrénolytiques centraux et antihistaminiques
• Effets adrénolytiques périphériques
• Effets neurologiques
• Effets neurovégétatifs
• Effets allergiques et toxiques

• Troubles du sommeil / confusion

• Bouche sèche / troubles de l’accommodation / constipation / rétention aiguë d’urines

• Sédation / somnolence diurne / prise de poids

• Hypotension orthostatique / troubles érectiles

• Tremblements / dysarthrie / épilepsie

• Sueurs nocturnes / troubles sexuels / troubles de conduction / troubles de repolarisation / troubles du rythme (rares)

• Agranulocytose / hépatites toxiques

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

• Communs
• Spécifiques

• Effets digestifs
• Troubles divers
• Troubles sexuels
• Syndrome sérotoninergique

• Nausées / diarrhée / anorexie / constipation / sécheresse buccale / douleurs digestives

• Tremblements / irritabilité / céphalées / signes extrapyramidaux
• Hyponatrémie par sécrétion inappropriée de l’ADH

• Baisse du désir ou de l’excitation sexuelle / troubles de l’orgasme

• En cas de surdosage ou d’interactions

• Citalopram, escitalopram : allongement du QT et risque de torsades de pointe
• Duloxétine : hépatotoxicité
• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline: hypertension artérielle

IMAO

• Non sélectifs
• Sélectifs

• Crise aiguë hypertensive (risque de décès ++)
• Effets anticholinergiques / hypotension orthostatique
• Hépatotoxicité / polynévrite, névrite optique / troubles sexuels

• Céphalées / troubles digestifs / vertiges

Autres antidépresseurs

• Prise de poids : miansérine / mirtazapine
• Addiction : tianeptine
• Hépatotoxicité / effets cardiovasculaires : agomélatine
• Agranulocytose : miansérine (rare)

Interactions

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase : association à autre traitement sérotoninergique (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine..) : risque marqué de syndrome sérotoninergique
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine: ce sont des inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (fluoxétine, paroxétine et fluvoxamine notamment)
• Millepertuis : phytothérapie parfois utilisées dans la dépression / est un inducteur enzymatique majeur ++
• Tabac et alcool : diminuent les concentrations des antidépresseurs

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels (digestifs, sexuels, prise de poids)
• Informer du risque de virage maniaque / risque de majoration transitoire de l’anxiété en début de traitement
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement

Anxiolytiques

Généralités

L’acide γ-aminobutyrique (GABA)

• Définition
• Ligands de GABA-A (autres que GABA)

• Neurotransmetteur inhibiteur
• Présent dans 40% des synapses cérébrales
• Répartition ubiquitaire

• Agonistes anxiolytiques
• Antagonistes : flumazénil
• Agonistes inverses

• Benzodiazépines / barbituriques / alcool / anesthésiques

• Effet anxiogène

Caractéristiques pharmacologiques

• Benzodiazépines
• Anxiolytiques non benzodiazépiniques

• Mode d’action
• Effets

• Se lient au récepteur couplé de GABA-A --> facilitent la transmission GABAergique
• Diminuent l’hyperexcitabilité neuronale

• Anxiolytiques / Sédatifs
• Anticonvulsivants / Myorelaxants / Amnésiants
• Orexigènes

• Action GABAergique
• Action sérotoninergique
• Action adrénergique
• Action histaminergique : hydroxyzine

• Etifoxine (site d’action différent des benzodiazépines)

• Buspirone (5HT1A)
• Antidépresseurs sérotoninergiques

• ß-bloqueurs / Clonidine

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Benzodiazépines
• Anxiolytiques non benzodiazépiniques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination : urinaire

• Per os : bonne résorption digestive / bonne biodisponibilité
• Intraveineuse : rare en psychiatrie mais possible (diazépam, clorazépate dipotassique)
• Intramusculaire : action pas plus rapide / biodisponibilité moins bonne (diazépam, clorazépate dipotassique)
• Intra-rectal : chez l’enfant pour les convulsions

• Lipophiles / Passent le lait et la barrière placentaire
• Fixation protéique intense

• Catabolisme hépatique (sauf oxazépam)
• Nombreux métabolites actifs (dont oxazépam)

• Absorption : per os
• Métabolisme : catabolisme hépatique / élimination : urinaire

Prescription d’un traitement anxiolytique

Principaux anxiolytiques utilisés

• Benzodiazépines
• Azapirones
• Antihistaminique H1
• ß-bloqueurs
• Etifoxine

• Molécules
• Aspects pratiques
• Antidote : flumazénil

• A ½ vie «courte» : oxazépam (la + courte) / lorazépam / alprazolam
• A ½ vie «longue» : bromazépam / diazépam / clorazépate / clobazam

• Efficacité dès la première prise
• Durée limitée et posologie faible
• Respecter les références médicales opposables

• Molécules : buspirone
• Aspects pratiques

• Action retardée (plus d’une semaine) et inconstante / pas de dépendance
• Moins efficace que les benzodiazépines

• Molécule : hydroxyzine
• Aspects pratiques

• Anxiolyse moins forte que les benzodiazépines : à utiliser en cas de contre-indication aux benzodiazépines
• Dépendance moins marquée / efficacité rapide dès la 1e prise
• Effets anticholinergiques / utilisables chez l’enfant

• Molécules : propranolol
• Aspects pratiques

• Effet anxiolytique non psychiatrique
• Traitement des manifestations physiques de l’anxiété, de manière transitoire

• Anxiolyse moins importante qu’avec les benzodiazépines

Contre-indications et interactions

• Benzodiazépines
• Azapirones (buspirone)
• Antihistaminiques H1
• Etifoxine

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Insuffisances respiratoire et hépatique sévères
• Syndrome d’apnées obstructives du sommeil (non traité par pression positive continue)
• Myasthénie

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances rénale et hépatique (préférer l’oxazépam dans ce cas)
• Antécédents de toxicomanie
• Antécédent de réaction paradoxale

• Absolues

• Association à un inhibiteur de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Grossesse au 1e trimestre
• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / Adénome prostatique
• QT allongé

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances rénale et hépatique

• Etat de choc
• Insuffisance hépatique ou insuffisance rénale sévère
• Myasthénie / Grossesse et allaitement

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Examen clinique

• Evaluation des symptômes anxieux / risque suicidaire
• Recherche d’antécédents / contre-indications / comorbidités / traitements

• Recherche des contre-indications spécifiques de chaque classe

Règles de prescription

• Références médicales opposables
• Concernant les benzodiazépines

• Pas d’association entre deux anxiolytiques
• Durée de prescription maximale : 4-12 semaines
• Débuter par la posologie la plus faible
• Ne pas reconduire systématiquement sans réévaluation une prescription d’anxiolytique

• A l’initiation
• Au moment du traitement d’entretien

• Le choix se fait en fonction de l’indication
• Traitement d’appoint / expliquer le caractère transitoire

• S’interroger devant la pertinence du traitement à chaque renouvellement
• Stratégie d’arrêt à proposer

Surveillance

Efficacité

• Régression des symptômes cibles

Effets indésirables

• Benzodiazépines
• Azapirones
• Antihistaminiques H1

• Sédation
• Troubles cognitifs
• Troubles du comportement
• Réactions paradoxales
• Actes automatiques amnésiques
• Pharmacodépendance
• Rebond de l’anxiété
• Toxicité en cas de surdosage

• Facteur aggravant : consommation alcoolique
• Conduite à tenir : information du patient ± adaptation des doses

• Symptômes : troubles mnésiques / diminution temps de réaction / ± confusion chez le sujet âgé / soumission chimique (viol..)
• Conduite à tenir : adaptation des doses / arrêt prudent si confusion

• Facteur aggravant : effet désinhibiteur favorisé par l’alcool
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• Symptômes : agitation / agressivité
• Facteur aggravant : consommation d’alcool
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• Généralités : chez les patients impulsifs / avec risque de conséquences médico-légales
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• A l’arrêt du traitement

• Pronostic vital en jeu / coma calme / antidote : flumazénil
• Chez le sujet âgé : utiliser des posologies + faibles

• Nausées / Céphalées

• Sédation potentialisée par l’alcool
• Allongement du QT

Information du patient

• Caractère transitoire du traitement par benzodiazépine / risque de somnolence et précautions à prendre
• Risque d’effets secondaires majoré en cas de prise d’alcool
• Respect des règles de l’arrêt de traitement et risque de sevrage si arrêt brutal

Hypnotiques

Prescrire un traitement hypnotique

Principaux traitements hypnotiques

• Benzodiazépines
• Apparentés benzodiazépiniques
• Antihistaminiques H1 et antipsychotiques à polarité sédative

• Molécules
• Aspects pratiques
• Note : le flunitrazépam

• Loprazolam / lormétazépam

• Diminuent la latence d’apparition du sommeil
• Privilégient les stades du sommeil lent superficiel au détriment du profond et du paradoxal

• Il est prescrit pour seulement 14 jours avec délivrance fractionnée à 7 jours

• Molécules
• Aspects pratiques
• Ils agissent comme agonistes du sous-type de récepteur GABA-A sur l’unité alpha 1 (effet + spécifique sur le sommeil)

• Zolpidem / zopiclone

• Diminuent la latence d’apparition du sommeil
• Respectent l’architecture du sommeil
• Demi-vie très courte (zolpidem < zopiclone)

• Utilisées pour réduire les manifestations anxieuses le soir au coucher
• Molécules

• Alimémazine / doxylamine / niaprazine

Indications

• Insomnies transitoires / réactionnelles
• Mais pas pour les insomnies chroniques

Contre-indications

• Zolpidem et zopiclone
• Autres classes : mêmes contre-indications que celles vues précédemment pour chaque classe

• Grossesse / allaitement
• Enfant de moins de 15 ans
• Insuffisance respiratoire sévère
• Insuffisances hépatique et rénale
• Myasthénie / Intolérance au galactose
• Hypersensibilité
• Association déconseillée avec les dépresseurs du système nerveux central
• Relative : syndrome d’apnées obstructives du sommeil (non traité par pression positive continue)

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Paraclinique

• Evaluation du trouble du sommeil
• Recherche d’antécédents / comorbidités / de traitements pris

• Pas de bilan spécifique

Références médicales opposables

• Ne pas associer deux hypnotiques ou hypnotique + anxiolytique
• Durée maximale de traitement : 4 semaines
• Dose minimale efficace
• Ne pas reconduire systématiquement une prescription

Surveillance

• Efficacité
• Effets indésirables
• Information et éducation du patient

• Régression des troubles du sommeil
• Evaluation après arrêt du traitement (vérifier la non chronicisation)

• Zolpidem et zopiclone
• Autres classes : mêmes contre-indications que celles vues précédemment pour chaque classe

• Goût amer dans la bouche au matin (zopiclone surtout)
• Amnésie antérograde
• Somnolence diurne (zopiclone surout)
• Troubles digestifs
• Hallucinations hypnagogiques (zolpidem)
• Agitation nocturne / cauchemars
• Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage possibles

• Informer des bénéfices et des effets secondaires possibles
• Insister sur risque de dépendance / hypnotiques peuvent entretenir l’insomnie (par effet rebond notamment)
• Anticiper les modalités d’arrêt / conseils d’hygiène de sommeil
• Insomnie chronique ou en cas d’addiction : recourir à une thérapie cognitivo-comportementale de l’insomnie ± prise en charge addictologique

Thymorégulateurs

Généralités

Caractéristiques pharmacodynamiques

• Modifications de l’équilibre hydroélectrique et membranaire avec effet stabilisateur de membrane (lithium++)
• Modifications des activités enzymatiques
• Modifications du signal intracellulaire via les seconds messagers entraîne une réponse cellulaire moindre
• Modifications directes sur certains neurotransmetteurs : GABA, sérotonine… (olanzapine : agit surtout sur la dopamine)
• Modifications métaboliques (lithium et glucose…)

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Lithium
• Anticonvulsivants

• Absorption : per os seulement
• Distribution
• Elimination

• Rapidement absorbé au niveau du tube digestif / équilibre atteint à J5-8

• Volume peu élevé / pas de liaison aux protéines
• Passage à travers le placenta et dans le lait maternel
• Fourchette thérapeutique étroite (12 heures après la dernière prise) : 0,5-0,8 mEq/L (pour la forme à libération immédiate) / 0,8-1,2 mEq/L (pour la forme à libération prolongée)

• Demi-vie de 18 à 30 h
• Excrétion rénale / compétition entre lithium au sodium au tube proximal

• Absorption : per os
• Distribution
• Métabolisme : hépatique
• Elimination : rénale

• Bonne biodisponibilité / bonne résorption digestive

• Diffusion cérébrale / fixation protéique
• Passage à travers le placenta et dans le lait maternel

• Carbamazépine : est un inducteur enzymatique

Prescription d’un traitement thymorégulateur

Indications

• Traitement curatif de l’épisode maniaque
• Traitement curatif de l’épisode dépressif du patient bipolaire
• Traitement préventif de la rechute
• Clozapine

• Sels de lithium
• Anticonvulsivants
• Antipsychotiques de 2e génération : quétiapine / aripiprazole / olanzapine / risperidone

• Valpromide / valproate
• En 2ème intention

• Quétiapine (+ lithium et lamotrigine mais pas d’AMM en France)

• Sels de lithium
• Anticonvulsivants
• Antipsychotiques de 2e génération : quétiapine / aripiprazole / olanzapine

• Carbamazépine / valrpomide / valproate / lamotrigine
• 2ème intention

• Seulement dans des cas très spécifiques
• Trouble schizo-affectif (prévention des rechutes)

Contre-indications et interactions

Lithium

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Insuffisance rénale : clairance < 85 mL/min
• Hyponatrémie
• Déplétion hydro-sodée / régime sans sel / Association aux diurétiques
• Coronaropathie sévère / Insuffisance cardiaque instable
• Allaitement

• Hypertension artérielle / Epilepsie / Hypothyroïdie
• Grossesse avec risque de cardiopathie congénitale d’Ebstein (au 1e trimestre)

• Avec majoration de la lithémie
• Avec diminution de la lithémie

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens / diurétiques / inhibiteurs de l’enzyme de conversion-antagonistes du récepteur à l’angiotensine / métronidazole / cyclines

• Théophilline / corticoïdes / mannitol
• Augmentation du risque de syndrome malin des neuroleptiques et de syndrome sérotoninergique
• Augmente la neurotoxicité en association avec la carbamazépine ou l’haldol

Carbamazépine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Troubles de la conduction
• Antécédent de porphyrie aiguë intermittente
• Antécédent d’aplasie médullaire
• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (attendre 14 jours après l’arrêt des inhibiteurs de la monoamine oxydase)
• Hypersensibilité

• Allaitement / grossesse (rapport bénéfice/risque, supplémenter en folates)
• Insuffisance hépatique sévère / glaucome aigu par fermeture de l’angle / adénome de prostate

• Inducteur enzymatique ++ : pilule oestro-progestative inefficace…

Vaproate et valpromide

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Hypersensibilité
• Hépatite aiguë ou chronique
• Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère
• Porphyrie

• Association à la lamotrigine
• Allaitement / grossesse (bénéfice/risque, supplémentation en folates au 1e trimestre) / femme en âge de procréer

• Diminution de la valproatémie
• Risque de syndrome de Lyell

• Méfloquine / millepertuis (contre-indiqué)

• Lamotrigine

Lamotrigine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Hypersensibilité
• Antécédent de Stevens-Johnson ou Lyell avec lamotrigine

• Antécédent d’allergie ou éruptions cutanées avec autres antiépileptiques

• Concentration augmentée par : valproate
• Concentration diminuée par : phénobarbital / phénytoïne / carbamazépine

Bilan préthérapeutique

Lithium

• Clinique : examen complet (recherche de contre-indications, d’interactions possibles…)
• Paraclinique

• Biologie
• Autres

• Numération formule sanguine / ionogramme / calcémie
• Créatinine / clairance / protéinurie / glycosurie
• TSH
• hCG si besoin

• Electrocardiogramme
• Electroencéphalogramme si antécédents épileptiques

Anticonvulsivants

• Clinique : examen complet
• Paraclinique

• Numération formule sanguine
• Bilan hépatique, TP
• hCG si besoin

Règles de prescription

Choix du traitement

• En fonction du terrain / de l’observance (pas de prescription lithium en cas de prise quotidienne non assurée)
• Lithium en 1ère intention sauf : cycles rapides / épisodes mixtes ou dysphoriques
• Traitement donné au long cours pour prévention des récidives

A l’initiation

• Augmentation progressive des doses
• Dosage de lithémie

• A l’introduction du traitement / à chaque changement de posologie / tous les 6 mois lors d’un traitement au long cours stable
• En cas de survenue d’un épisode thymique / en cas de risque de surdosage ou suspicion d’intoxication
• Modalités de dosage
• Zone thérapeutique : 0,5-0,8 mEq/L (libération immédiate) / 0,8-1,2 mEq/L (libération prolongée) et rapport érythro-plasmatique < 0,4 (risque toxique si > 0,5)

• Le matin / 12 heures après la dernière prise
• Tous les 5 jours jusqu’à obtention d’une lithémie efficace / en zone thérapeutique / sur 3 dosages successifs
• Puis tous les mois pendant 3 mois puis tous les 6 mois

Mesure associée

• Contraception efficace systématique

Suivi initial

• Carbamazépine
• Valproate et valpromide
• Lamotrigine

• Modalités : surveillance numération formule sanguine / bilan hépatique
• Fréquence : 1 fois par semaine le premier mois puis 1x/6mois
• Contraception efficace car risque tératogène ++ (non fermeture du tube neural)

• Bilan hépatique + numération formule sanguine à l’initiation puis 1 fois tous les 6mois
• Contraception efficace chez la femme : risque tératogène majeur ++ / information de la patiente

• Augmentation des posologies très progressive car risque cutané (majoré si autres traitements antiépileptiques prescrits)
• Eruptions bénignes et transitoires possibles dans les 8 semaines après initiation : poursuivre le traitement
• Informer le patient : consultation aux urgences en cas d’éruption cutanée

Surveillance

Efficacité

• Nombre et intensité des épisodes thymiques
• Idéalement confection d’un diagramme de l’humeur (peu fait en pratique)
• Discuter dosage plasmatique de l’antiépileptique si besoin

Effets indésirables

Lithium

• Neuropsychiques
• Endocriniens
• Rénaux
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Hématologiques
• Dermatologiques
• Surdosage

• Tremblements / asthénie / signes extrapyramidaux / troubles du sommeil / ralentissement psychomoteur

• Prise de poids augmenté / hypothyroïdie / goitre / hypercalcémie / hyperparathyroïdie

• Syndrome polyuro-polydipsique (diabète insipide néphrogénique) / glomérulonéphrite extra-membraneuse / néphropathie tubulo-interstitielle

• Goût métallique / nausées / diarrhée / gastralgie

• Troubles de la conduction / repolarisation / myocardites

• Hyperleucocytose + lymphopénie

• Rash / acné / psoriasis / prurit / alopécie

• En cas d’insuffisance rénale (facteurs de risque : déshydratation, hypovolémie, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale chronique, anti-inflammatoires non stéroïdiens, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion-antagonistes des récepteurs à l’angiontensine 2, régime désodé) : augmentent la lithémie
• Ou intoxication médicamenteuse volontaire au lithium (+ grave si prise chronique que si personne non traitée au lithium)
• Diagnostic
• Traitement
• Lavage gastrique possible si patient conscient
• Diurèse saline (favorise élimination rénale)
• Hémodialyse en cas de critères cliniques (coma, convulsions) et cinétiques (prolongation de la ½ vie du lithium s’il existe une insuffisance rénale)
• Traitement symptomatique : réhydratation, intubation oro-trachéale si encéphalopathie ou convulsion, antiépileptiques si convulsion (intérêt d’un électroencéphalogramme)…

• Neurologique : syndrome cérébelleux (tremblements, dysarthrie, troubles de l’équilibre) / confusion / somnolence / myoclonies / hypertonie pyramidale / hypoventilation centrale / encéphalopathie / convulsions
• Digestifs : diarrhées / vomissements
• Cardiaques : troubles de la conduction
• Néphrologique : insuffisance rénale fonctionnelle sur déshydratation
• Lithémie augmentée (> 0,8 ou 1,2) / pas de corrélation entre la sévérité de l’intoxication et la lithémie

Carbamazépine

• Neuropsychiques
• Autres

• Confusion / somnolence / vertige / ataxie / céphalées

• Hématologiques : cytopénies ± pancytopénie
• Digestifs : nausées-vomissements
• Dermatologiques : Lyell / rash
• Neurovégétatifs : effets anticholinergiques
• Métaboliques : hyponatrémie / prise de poids
• Toxiques : hépatite médicamenteuse

Valpromide / valproate

• Neuropsychiques
• Autres

• Confusion (jusqu’à encéphalopathie hyperammoniémique) / somnolence / hypotonie

• Hématologiques : hypofibrinogénémie / cytopénies
• Digestifs : nausées-vomissements / diarrhée
• Dermatologiques : alopécie
• Métaboliques : hyponatrémie
• Toxiques : hépatite médicamenteuse

Lamotrigine

• Neuropsychiques
• Autres

• Agressivité / irritabilité / céphalées / somnolence

• Hématologiques : cytopénies diverses voire pancytopénie
• Digestifs : nausées-vomissements / diarrhée / sécheresse buccale
• Hépatiques : hépatite médicamenteuse
• Dermatologique : éruptions cutanées bénignes et transitoires / éruptions cutanées graves très rares (Stevens-Jonhson, Lyell)
• Neuro-végétatifs : diplopie / vision floue
• Rhumatologique : arthralgies

Intoxication aiguë aux antiépileptiques

• Clinique
• Toxique

• Coma calme / hypotonie musculaire / hyporéflexie / myosis / faiblesse respiratoire / acidose métabolique / hypotension et choc

• Maintien d’une diurèse efficace / surveillance cardio-respiratoire / si très grave : épuration extra-rénale

Surveillance biologique

• Lithium
• Anticonvulsivants

• Lithémie / bilans rénal et thyroïdien 1 fois tous les 6 mois
• Calcémie et électroencéphalogramme 1 fois par an

• Numération formule sanguine et bilan hépatique réguliers
• Dosage possible des anticonvulsivants si doute concernant l’observance (1 fois par mois pendant 6 mois puis 1 fois tous les 6 mois)

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement
• Chez la femme en âge de procréer : informer des risques tératogènes / tout projet de grossesse doit être anticipé et accompagné

Psychostimulants

Généralités

• Propriétés
• Caractéristiques pharmacodynamiques

• Stimulation de la vigilance
• Accélération des processus d’idéation
• Effet anorexigène
• Stimulation du système cardiovasculaire (pas d’effet direct sur humeur dépressive)

• Méthylphénidate
• Modafinil

• Augmentation de la concentration intrasynaptique de dopamine et noradrénaline
• Principalement au niveau de la formation réticulée et du cortex

• Non amphétaminique / augmente la transmission dopaminergique / mécanisme mal connu
• Effet α1-adrénergique au niveau cérébral

Prescription d’un traitement psychostimulant

Indications

• Méthylphénidate
• Modafinil

• Trouble du déficit de l’attention / hyperactivité après 6 ans (+ chez l’adulte en utilisation hors AMM)
• En 2ème intention dans la narcolepsie et l’hypersomnie idiopathique
• Forme à libération immédiate (Ritaline®) : durée d’action de 3 heures
• Forme à libération prolongée : durée d’action de 6-10 heures

• Narcolepsie (associé à un imipraminique pour traiter la cataplexie)
• Hypersomnie idiopathique

Contre-indications

• Méthylphénidate & modafinil

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Valvulopathies / Insuffisance cardiaque
• Hypertension artérielle modérée à sévère non contrôlée
• Allaitement

• Grossesse

Principes de prescription

• Bilan pré-thérapeutique
• Méthylphénidate
• Modafinil
• Durée de traitement

• Clinique pour recherche d’une pathologie cardiovasculaire / si doute : consultation de cardiologie (± électrocardiogramme, échographie..)

• Prescription initiale hospitalière (psychiatres, pédiatres, neurologues) / réévaluée et renouvelée chaque année à l’hôpital
• Limitée à 28 jours / sur ordonnance sécurisée
• Prescription hospitalière : initiale, modification de doses, au moins 1 fois par an / renouvellement possible par tout médecin
• Produit dopant (prévenir les sportifs)

• Prescription initiale hospitalière (neurologues, pneumologues, médecins spécialistes du sommeil)
• Réévaluation et renouvellement chaque année par le spécialiste hospitalier
• Ordonnance de médicament d’exception / durée maximale de chaque ordonnance : 6 mois
• Bilan cardiovasculaire avant prescription
• Produit dopant (prévenir les sportifs)

• Méthylphénidate : tant que le retentissement du trouble le justifie / arrêt durant les vacances et les week-end
• Modafinil : généralement prescrit au long cours

Surveillance

Efficacité

• Méthylphénidate : diminution des symptômes du trouble de déficit de l’attention / hyperactivité chez 80% des patients / efficacité sur clinique et retour famille-école
• Modafinil : diminution des symptômes de somnolence diurne excessive et accès de sommeil diurne / questionnaires : Epworth

Effets indésirables

• Méthylphénidate
• Modafinil
• Toxicité : en cas de surdosage, peut engager le pronostic vital

• Neurologiques et psychiques
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Musculo-squelettiques

• Céphalées / nervosité / insomnie / pharmacopsychose
• Difficultés d’endormissement : administrer à distance du coucher

• Nausées / douleurs abdominales / anorexies passagères au début du traitement

• Tachycardie / palpitations / hypertension artérielle (modérés)

• Ralentissement staturo-pondéral possible (sur anorexie) / crampes / arthralgies

• Neurologiques et psychiques
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Musculo-squelettiques
• Dermatologiques

• Céphalées / nervosité / insomnie
• Confusion / dyskinésies / troubles visuels

• Nausées / anorexie / sécheresse buccale

• Tachycardie / palpitations / hypertension artérielle ou hypotension (+ rares que pour le méthylphénidate)

• Myalgies

• Rares : Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, DRESS (--> nécessite un arrêt immédiat du traitement)

• Neuro : confusion
• Psychiatriques : agitation, anxiété
• Digestifs : nausées, diarrhée
• Cardiovasculaires : tachycardie, hypertension artérielle, douleur thoracique
• Signes d’activation sympathique : pour le méthylphénidate surtout

Principes de surveillance

• Examen clinique régulier : poids / indice de masse corporelle / fréquence cardiaque / tension artérielle
• Recherche de signes de surdosage
• Numération formule sanguine devant tout signe d’appel

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices et des effets secondaires possibles / considérés comme produits dopants pour sportif
• Pour le modafinil :

• Induction enzymatique ++ (risque d’inefficacité de contraception orale)
• Contrôle d’aptitude médicale à la conduite obligatoire / test de maintien à l’éveil pour les conducteurs de type poids lourds

Remarque : utilisation des psychotropes chez l’enfant

• Fluoxétine : seul antidépresseur utilisable chez l’enfant / AMM à partir de 15 ans
• Méthylphénidate : à partir de 6 ans
• Rispéridone / halopéridol : à partir de 3 ans
• Lévomépromazine : à partir de 3 ans

Généralités

Définition

• Psychotrope : substance chimique d’origine naturelle ou artificielle qui modifient l’activité mentale sans préjuger du type de modification

Classification générale de Delay et Deniker

• Psycholeptiques
• Psychoanaleptiques
• Psychoisoleptiques
• Psychodysleptiques

• Définition : ralentisseurs de l’activité du système nerveux
• Sous-classes

• Hypnotiques
• Anxiolytiques
• Neuroleptiques / antipsychotiques

• Définition : excitateurs de l’activité du système nerveux
• Sous-classes

• Noo-analeptiques : psychostimulants
• Thymoanaleptiques : antidépresseurs

• Définition : thymorégulateurs
• Sous-classes

• Sels de lithium
• Antipsychotiques de 2e génération
• Anticonvulsivants

• Perturbateurs de l’activité du système nerveux
• Pas d’intérêt thérapeutique en dehors de la kétamine

Antipsychotiques

Généralités

Caractéristiques des antipsychotiques

• Création d’un état d’indifférence psychomotrice sans action hypnotique
• Diminution de l’agressivité, de l’excitabilité et de l’agitation
• Action réductrice sur les psychoses aiguës et chroniques
• Production d’effets secondaires neurologiques et neurovégétatifs
• Action sous-corticale dominante

Antipsychotiques de 2e génération

• Créés dans les années 1990 / efficacité équivalente / meilleure tolérance
• N’obéissent plus à tous les critères de Delay et Deniker

Théorie dopaminergique de la schizophrénie

• Théorie justifiée par :
• Dysfonctionnements dopaminergiques décrits par cette théorie

• L’efficacité de l’antagoniste dopaminergique des antipsychotiques / la relation qui existe entre l’efficacité antipsychotique et l’affinité de la molécule pour les récepteurs dopaminergiques D2
• La provocation d’idées délirantes par les agonistes dopaminergiques

• Hyperdopaminergie méso-limbique responsable du syndrome positif
• Hypodopaminergie méso-corticale responsable du syndrome négatif

Voies dopaminergiques

• Voie méso-limbique
• Voie méso-corticale
• Voie nigro-striée
• Voie tubéro-infundibulaire

• Neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l’aire tegmentale ventrale / ils projettent vers le noyau accumbens
• Rôle dans la mémoire, les apprentissages, le renforcement positif, la motivation, la régulation de la vie émotionnelle

• Neurones situés dans le tronc cérébral au niveau de l’aire tegmentale ventrale / ils projettent vers le cortex préfrontal
• Rôle dans les processus attentionnels, l’activité mnésique / favorise le fonctionnement du lobe préfrontal (planification…)

• Va de la substance noire au striatum dorsal (noyau caudé, putamen)
• Rôle dans le contrôle de la motricité (responsable des symptômes extrapyramidaux, dyskinésie aiguë ou tardive, akathisie)

• Neurones de l’hypothalamus se projetant dans l’hypophyse
• Inhibe la sécrétion de prolactine

Synapse dopaminergique

• Dopamine
• Récepteurs spécifiques à dopamine

• Hormone synthétisée à partir de la tyrosine
• Stockée dans les vésicules du neurone dopaminergique

• Famille des D1
• Famille des D2

• Activateurs de l’adénylate cyclase
• Comprend D1 et D5

• Inhibiteurs de l’adénylate cyclase
• Comprend D2-D3-D4

Principales caractéristiques pharmacodynamiques

Caractéristiques communes

• Action anti-dopaminergique
• Actions spécifiques selon les molécules

• Effet principal : action thérapeutique sur les symptômes positifs (via la voie méso-limbique)
• Effets secondaires

• Extrapyramidaux (voie nigro-striée)
• Endocriniens (voie tubéro-infundibulaire)
• Aggravation du dysfonctionnement préfrontal (voie méso-corticale)

• Antidopaminergique sur les autres récepteurs
• Antisérotoninergique
• Antihistaminique (sédation, baisse de vigilance)
• Alpha-adrénolytique (hypotension artérielle, troubles du rythme)
• Anticholinergiques (sécheresse bouche, constipation)

Effets spécifiques de certains neuroleptiques

• Action antisérotoninergique 5-HT2
• Agoniste partiel D2

• Généralités
• Effets anti 5-HT2A
• Effets anti 5-HT2C

• Concerne la majorité des antipsychotiques de 2e génération
• Augmente les concentrations synaptiques en dopamine permet de moduler l’action de l’antipsychotique

• En méso-limbique : favorise l’action antiproductive de l’antipsychotique
• En préfrontal : facilite la libération de la dopamine action antidéficitaire et pro cognitive
• En nigro-striatal : augmente la tolérance neurologique / diminue les effets secondaires moteurs

• Anxiolyse
• Baisse de la prolactinémie
• Prise de poids

• Généralités
• Effets

• Seulement pour l’aripiprazole
• Régule l’activité dopaminergique en fonction des concentrations pré- et post synaptiques

• Si les D2 sont sur-stimulés : blocage --> activité antiproductive
• Si les D2 sont sous-stimulés : activation --> permet une activité antidéficitaire / diminue les effets extrapyramidaux / diminue les effets sur la prolactinémie

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination

• En intramusculaire
• Per os
• Intramusculaire (formes à libération prolongée)

• En situations aiguës
• Présence d’un pic plasmatique précoce / résorption rapide
• Biodisponibilité de 90%

• Forme la plus fréquente
• Pic plasmatique plus tardif et moins élevé
• Biodisponibilité variable mais moins que la forme intramusculaire

• Biodisponibilité excellente
• Pas d’effets immédiats
• Action durant plusieurs semaines

• Liaison aux protéines importante
• Passage de la barrière placentaire
• Accumulation dans l’organisme possible

• Catabolisme hépatique
• Métabolites nombreux / actifs ou pas selon la molécule

• Par voie urinaire

Prescription d’un traitement antipsychotique

Principaux antipsychotiques utilisés

• Antipsychotiques classiques
• Antipsychotiques atypiques (de 2e génération)

• Phénothiazines aliphatiques
• Butyrophénones
• Thio-xanthèmes
• Benzamides

• Chlorpromazine / cyamémazine / alimémazine / lévomépromazine / pipoltazine / propericiazine

• Halopéridol / dropéridol / pipampérone

• Flupenditxol / zuclopenthixol

• Sulpride / tiapride

• Benzamides
• Dibenzo-oxazépines
• Dibenzo-diazépines
• Benzisoxazoles
• Quinolines

• Amisulpride (per os / intramusculaire)

• Loxapine (per os / intramusculaire) / olanzapine (per os / intramusculaire retard)

• Clozapine (per os) / quetlapine (per os)

• Risperidone (per os / intramusculaire retard) / paliperidone (intramusculaire retard)

• Aripiprazole (per os / intramusculaire retard en cours d’évaluation)

Règles de prescription

• Traitement d’attaque
• Au moment du traitement extrahospitalier
• Arrêt du traitement

• Molécule de 1ère intention : généralement utiliser un antipsychotique de 2e génération (sauf la clozapine et l’olanzapine)
• Voie d’administration : privilégier la voie orale / voie intramusculaire si patient agité ou opposant / intramusculaire retard en cas d’observance difficile
• Dosage : augmentation rapidement progressive / ajusté en fonction de l’efficacité et de la tolérance

• Utiliser la posologie présentant le meilleur bénéfice/risque
• Privilégier une monothérapie
• Discuter la galénique avec le patient

• Modalités
• Selon le trouble

• Diminution progressive (baisse de moins de 10% de posologie chaque mois) / tenir compte des échéances scolaires-professionnelles
• Sous surveillance médicale / progressif sur 6 à 8 semaines

• Episode psychotique bref : arrêt possible après 2 ans de rémission clinique du 1e épisode / après au moins 5 ans en cas de rechute
• Psychoses chroniques : variable selon l’évolution du trouble

Indications

• Troubles psychotiques
• Troubles de l’humeur (pour les antipsychotiques de 2e génération)
• Traitement préventif du trouble bipolaire
• Traitement symptomatique de l’anxiété en 2e intention (neuroleptique sédatif : cyamémazine, lévomepromazine, loxapine)
• Trouble obsessionnel compulsif résistant, troubles du comportement
• Tic dans le syndrome de Gilles de la Tourette..

Contre-indications

• Pas de contre-indication absolue commune à toutes les molécules
• Contre-indications absolues spécifiques à certaines molécules
• Contre-indications relatives (précautions d’emploi)

• Phéochromocytome (benzamides)
• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / patient à risque de rétention aiguë d’urines (anticholinergiques forts)
• Antécédents d’agranulocytose toxique (phénothiazines, clozapine)
• Porphyrie (phénothiazines)
• Syndrome du QT long (majorité des antipsychotiques, notamment le sultopride)
• Bradycardie < 65/minute / hypokaliémie (sultopride)
• Hypersensibilité connue à la molécule
• Contre-indication à vie de la molécule en cas de syndrome malin des neuroleptiques

• Epilepsie (entraîne un seuil épileptogène abaissé)
• Arythmies / angor / hypotension orthostatique
• Parkinson (utiliser la clozapine dans ce cas)
• Insuffisances cardiaque / respiratoire / hépatique / rénale
• Grossesse et allaitement
• Diabète / intolérance au glucose (olanzapine et clozapine)
• Sevrage alcoolique (utiliser le tiapride dans ce cas) / aux barbituriques / aux benzodiazépines

Bilan préthérapeutique

• Clinique
• Paraclinique

• Anamnèse
• Examen physique

• Antécédents (obésité, dyslipidémie, maladie cardiovasculaire)
• Grossesse / allaitement

• Recherche des contre-indications
• Périmètre abdominal / indice de masse corporelle / tension artérielle

• Biologie
• Electrocardiogramme
• Electroencéphalogramme

• Numération formule sanguine / ionogramme-urée-créatinine
• Bilan hépatique complet
• Glycémie / bilan lipidique / prolactine
• ± hCG

• Avant et après introduction du traitement
• Recherche de troubles du rythme et de conduction

• Pas systématique
• ± à envisager pour les patients épileptiques / ± pour les antipsychotiques pro-convulsivants (clozapine…)

Surveillance

Efficacité

• Régression des symptômes (traitement d’attaque)
• Absence de rechute (traitement d’entretien)

Effets indésirables fréquents

• Psychiatriques
• Neurologiques (antipsychotiques de 1e génération surtout ++)
• Endocrino-métaboliques
• Neurovégétatifs et cardiovasculaires
• Hépatiques
• Allergiques et toxiques

• Indifférence psychomotrice
• Episode déressif post-psychotique
• Sédation
• Confusion (chez le sujet âgé ++)

• Symptômes : passivité / asthénie / émoussement affectif / repli / désintérêt
• Conduite à tenir : diminution de la posologie / changement de traitement

• Origine : comorbide / effet secondaire
• Conduite à tenir : ± antidépresseur à rajouter (sur avis de spécialiste)

• Conduite à tenir : diminuer la dose / changement de molécule

• Conduite à tenir : éliminer une autre cause / adapter le traitement

• Dystonies (dyskinésies) aiguës
• Syndrome parkinsonien
• Syndrome hyperkinétique
• Dyskinésies tardives
• Epilepsie iatrogène
• Augmentation du risque d’AVC

• Chronologie : à l’initiation / au changement de posologie / essentiellement les antipsychotiques de 1e génération
• Définition : contracture musculaire / souvent au niveau céphalique avec trismus, blépharospasme, troubles de la déglutition..
• Conduite à tenir : ajout d’un correcteur anticholinergique intramusculaire (tropatépine) / ajustement du traitement

• Définition : akinésie + hypertonie + tremblements
• Conduite à tenir : modification de la posologie / passage d’un antipsychotique de 1e génération à un 2e génération / correcteur anticholinergique (mais jamais proposé d’emblée)

• Définition : akathisie + tasikinésie (déambulation anxieuse avec besoin incoercible de mouvement)
• Conduite à tenir : ß-bloquants non cardiosélectifs ou benzodiazépines / anticholinergiques inefficaces dans ce cas

• Généralités : touchent la face (mastication) / le tronc et membres (rare : balancement, choréo-athétose)
• Conduite à tenir : pas de traitement curatif / anticholinergiques contre-indiqués / changement de molécule

• Diagnostic d’élimination / rechercher une cause lésionnelle
• Risque variable selon les molécules (clozapine notamment)

• Patients concernés : patients âgés traités par rispéridone / olanzapine
• Conduite à tenir : contre-indication de ces molécules chez ces sujets

• Prise de poids / troubles lipidiques : pour les antipsychotiques de 2e génération essentiellement (olanzapine, clozapine)
• Diabète
• Hyperprolactinémie / gynécomastie et galactorrhée

• Effets anticholinergiques
• Effets adrénolytiques
• Augmentation du QT

• Symptômes : sécheresse buccale/ constipation/ reflux gastro-œsophagien / rétention aiguë d’urines / augmentation de la fréquence cardiaque / fausses routes/ troubles de l’accommodation / confusion / hypotension orthostatique
• Conduite à tenir : mesures symptomatiques / l’anétholtrithione peut améliorer la sécheresse buccale

• Hypotension orthostatique

• Risque de troubles du rythme / troubles de conduction : en cas de QT supérieur à 450 ms chez l’homme / supérieur à 470ms chez la femme

• Hépatite choléstatique (rare)

• Agranulocytose médicamenteuse
• Autres

• Molécule concernée : clozapine
• Conduite à tenir : surveillance de la numération formule sanguine 1 fois par semaine pendant 18 semaines puis 1 fois par mois

• Photosensibilisation, dépôts pigmentaires et rétiniens (phénotiazines) : prévention par des mesures de protection solaire
• Allergie

Surveillance clinique et paraclinique

• Poids et indice de masse corporelle
• Périmètre ombilical
• Glycémie à jeun
• Bilan lipidique
• Pression artérielle

• Avant le traitement / à M1 / à M3 / puis tous les 3 mois

• A mesurer avant le traitement

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les ans

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les 5 ans

• Avant le traitement / à M3 / puis tous les ans

Syndrome malin des neuroleptiques

• Généralités
• Signes cliniques
• Biologie
• Traitement
• Prévention

• Rare / grave / c’est une URGENCE
• Possible avec tous les neuroleptiques
• Rapidement progressif

• Signes généraux : hyperthermie (> 40°) ou hypothermie / sueurs profuses
• Signes neurologiques : rigidité extrapyramidale (opisthotonos) ± convulsions / troubles de la vigilance
• Signes cardiovasculaires : tachycardie / hypotension artérielle / troubles cardiorespiratoires

• NFS : hyperleucocytose à PNN
• Ionogramme-urée-créatinine : hypernatrémie / hyperkaliémie
• Enzymes musculaires : CPK augmentés / LDH augmentés / ALAT et ASAT augmentés

• Mise en condition
• Traitement symptomatique
• Traitement spécifique

• Réanimation en urgence
• Arrêt du médicament

• Lutte contre l’hyperthermie
• Rééquilibration hydroélectrique

• Agonistes dopaminergiques : bromocriptine et amantadine
• Myorelaxant : dantrolène

• Pas de neuroleptiques retards en 1ère intention ou pour les patients aux antécédents de syndrome malin des neuroleptiques
• Réintroduction d’un neuroleptique après un syndrome malin des neuroleptiques possible mais controversée
• Toute hyperthermie inexpliquée chez un patient traité par neuroleptiques est un syndrome malin des neuroleptiques jusqu’à preuve du contraire

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement

Antidépresseurs

Généralités

Caractéristiques pharmacodynamiques

• Imipraminiques (tricycliques): inhibition de la recapture présynaptique de la noradrénaline ± de la sérotonine, dopamine
• ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)
• IRSN : inhibition de la recapture présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine
• IMAO
• α2-bloquants présynaptiques
• Modulateurs glutamatergiques : tianeptine
• Agonistes mélatoninergiques et antagoniste 5HT2C : agomélatine
• Autres effets selon les antidépresseurs

• Inhibition de la recapture présynaptique de la sérotonine

• Inhibition des monoamines oxydases ± sélective

• Augmentation de la libération synaptique de noradrénaline et sérotonine
• Molécules : mirtazapine et miansérine

• Antihistaminiques (sédation, prise de poids) --> imipraminiques / miansérine, mirtazapine
• Alpha-adrénolytiques (sédation, hypotensions, effets secondaires sexuels : troubles de l’érection, de l’éjaculation) --> imipraminiques, miansérine
• Anticholinergiques (effets atropiniques) --> concerne les imipraminiques ++

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination : voie urinaire et biliaire

• Administration toujours orale
• Bonne résorption digestive / prolongée pour les imipraminiques (effet parasympatholytique)
• Biodisponibilité variable (30-100% selon les molécules)

• Fixation protéique
• Passage dans le lait / passage de la barrière placentaire

• Catabolisme hépatique
• Certains sont inhibiteurs enzymatiques (fluoxétine, paroxétine...)

Prescription d’un traitement antidépresseur

Principaux antidépresseurs utilisés

• Imipraminiques
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine
• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (tous d’action intermédiaire)
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase (tous d’action désinhibitrice)
• Autres

• Sédatifs
• Intermédiaires (5HT > NA)

• Non spécifiques 5HT > NA : amitryptyline / doxépine
• Spécifique noradrénergique : maprotiline

• Imipramine / clomipramine

• Intermédiaires
• Stimulant

• Citalopram / escitalopram / fluvoxamine / paroxétine / sertraline

• Fluoxétine

• Milnacipran / venlafaxine / duloxétine

• Non sélectif : iproniazide
• Sélectif A : moclobémide

• Intermédiaires
• Sédatifs : miansérine / mirtazapine

• Tianeptine (glutamatergique)
• Agomélatine

Règles de prescription

A l’initiation

• Généralités
• Posologie
• Choix de la molécule

• Rarement en urgence
• Choix de la molécule en fonction des AMM et des comorbidités / polarité guidée par la symptomatologie
• Toujours per os / voie intraveineuse possible (citalopram, clomipramine) mais pas plus efficace que la voie orale

• Trouble obsessionnel compulsif : on utilise une posologie supérieure à celle dans l’épisode dépressif / début à faible posologie, augmentation progressive
• Chez le sujet âgé : posologie à la moitié de celle utilisée chez l’adulte, augmentation progressive

• 1ère intention : inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline / « autres »
• 3ème ou 4ème intention : imipraminique / inhibiteurs de la monoamine oxydase

Au moment du traitement d’entretien

• Garder la molécule et la posologie ayant permis de sortir de l’épisode dépressif
• Privilégier monothérapie

Durée du traitement

• Selon la pathologie
• Syndrome d’arrêt

• Episode dépressif caractérisé : 6 mois après la rémission
• Troubles anxieux ou trouble dépressif récurrent : au long cours (si au moins 2 épisodes dépressifs)

• Chronologie
• Symptômes
• Prévention

• Apparaît dans la semaine suivant l’arrêt
• Dure moins d’une 1 semaine

• Anxiété / irritabilité / troubles du sommeil
• Troubles neurosensoriels (vertiges, troubles de l’équilibre)
• Syndrome pseudo grippal

• Diminution progressive
• Arrêt en quelques semaines pour un traitement < 1 an / quelques mois pour un traitement > 1 an
• Fréquence des consultations augmentée / revoir le patient à distance de la rémission complète

Contre-indications et interactions

Imipraminiques

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / Adénome de prostate
• Syndrome coronarien aigu récent / coronaropathie instable
• Insuffisance cardiaque décompensée / troubles du rythme
• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement
• Epilepsie (abaissent le seuil épileptogène)
• Insuffisance hépatique et rénale (ajustement des posologies)
• Age > 75 ans / Démence

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement (bénéfice/risque)
• Insuffisances hépatique et rénale (ajustement des posologies)

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement (bénéfice/risque)
• Insuffisances hépatique et rénale (ajustement des posologies)

IMAO

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Pour les non sélectifs
• Pour les sélectifs

• Hypertension artérielle / accident vasculaire cérébral
• Phéochromocytome / Polynévrites
• Hypersensibilité

• Hypersensibilité

• Pour les non sélectifs
• Pour les sélectifs

• Grossesse / allaitement (préférer les tricycliques / inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine )
• Alimentation riche en tryptophane et tyramine (fromage fermenté, soja, banane, hareng, bière…)

• Grossesse / allaitement (préférer les tricycliques / inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)

Autres antidépresseurs

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives

• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances hépatique (absolue pour agomélatine) et rénale (ajustement des posologies)

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Paraclinique

• Evaluation de la symptomatologie / risque suicidaire
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles de l’humeur
• Recherche de traitements
• Recherche de contre-indications / comorbidités

• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
• Imipraminiques
• Agomélatine : bilan hépatique
• Inhibiteurs de la monoamine oxydase

• Rien sauf cas particuliers (natrémie chez le sujet âgé / ECG si terrain cardiovasculaire / bilan hépatique complet pour la duloxétine)

• ECG
• Bilan ophtalmologique
• Ionogramme-urée-créatinine / Bilan hépatique
• Electroencéphalogramme si antécédent d’épilepsie

• Du ressort du spécialiste

Surveillance

Efficacité

• Dans les troubles dépressifs
• Dans les troubles anxieux

• Délai selon les symptômes
• Fréquence des consultations en ambulatoire

• Après 8 semaines de traitement bien conduit : 1/3 de réponse complète / 1/3 partielle / 1/3 absente
• Délai d’action de 2-4 semaines pour toutes les classes / réponse thérapeutique complète à environ 6-8 semaines
• Ne pas interrompre le traitement antidépresseur avant 4 semaines de traitement à posologie efficace (sauf aggravation)
• En cas de réponse trop rapide : évoquer un virage maniaque de l’humeur dans le cadre d’un trouble bipolaire

• En début de traitement : S1 / S2 / M1 / puis mensuelles ± plus rapprochées selon l’efficacité / suivi téléphonique
• Rythme en fonction du patient en consolidation

• Trouble obsessionnel compulsif
• Autres troubles anxieux (trouble panique, trouble anxieux généralisé…)

• Délai d’action : 4 à 8 semaines
• Réponse thérapeutique maximale : 10 à 12 semaines
• Continuer le traitement au moins 3 mois avant de conclure à son inefficacité

• Réponse complète : atteinte en 4 à 8 semaines généralement

Effets indésirables

Effets indésirables communs à tous les antidépresseurs

• Levée d’inhibition
• Virage maniaque de l’humeur
• Prise de poids
• Syndrome sérotoninergique

• Passage à l’acte (chez l’adolescents ++) par effet rapide sur inhibition motrice et effet plus retardé sur la tristesse de l’humeur

• Surtout avec les tricycliques

• Rare mais grave / possible avec tous les antidépresseurs
• Favorisé par association d’antidépresseurs (inhibiteurs de la monoamine oxydase surtout ++) ou antidépresseur associée à du lithium ou carbamazépine ou tramadol
• Clinique

• Digestifs : nausées, diarrhée
• Neurologiques : confusion, agitation, tremblements, rigidité musculaire, myoclonies, hyperréflexie, mydriase, akathisie
• Végétatifs : tachycardie, tachypnée, dyspnée, fièvre, sudation, hyper ou hypotension artérielle
• Risque de choc / coma / rhabdomyolyse / coagulation intra-vasculaire disséminée

Imipraminiques

• Effets anticholinergiques centraux
• Effets anticholinergiques périphériques
• Effets adrénolytiques centraux et antihistaminiques
• Effets adrénolytiques périphériques
• Effets neurologiques
• Effets neurovégétatifs
• Effets allergiques et toxiques

• Troubles du sommeil / confusion

• Bouche sèche / troubles de l’accommodation / constipation / rétention aiguë d’urines

• Sédation / somnolence diurne / prise de poids

• Hypotension orthostatique / troubles érectiles

• Tremblements / dysarthrie / épilepsie

• Sueurs nocturnes / troubles sexuels / troubles de conduction / troubles de repolarisation / troubles du rythme (rares)

• Agranulocytose / hépatites toxiques

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine / inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

• Communs
• Spécifiques

• Effets digestifs
• Troubles divers
• Troubles sexuels
• Syndrome sérotoninergique

• Nausées / diarrhée / anorexie / constipation / sécheresse buccale / douleurs digestives

• Tremblements / irritabilité / céphalées / signes extrapyramidaux
• Hyponatrémie par sécrétion inappropriée de l’ADH

• Baisse du désir ou de l’excitation sexuelle / troubles de l’orgasme

• En cas de surdosage ou d’interactions

• Citalopram, escitalopram : allongement du QT et risque de torsades de pointe
• Duloxétine : hépatotoxicité
• Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline: hypertension artérielle

IMAO

• Non sélectifs
• Sélectifs

• Crise aiguë hypertensive (risque de décès ++)
• Effets anticholinergiques / hypotension orthostatique
• Hépatotoxicité / polynévrite, névrite optique / troubles sexuels

• Céphalées / troubles digestifs / vertiges

Autres antidépresseurs

• Prise de poids : miansérine / mirtazapine
• Addiction : tianeptine
• Hépatotoxicité / effets cardiovasculaires : agomélatine
• Agranulocytose : miansérine (rare)

Interactions

• Inhibiteurs de la monoamine oxydase : association à autre traitement sérotoninergique (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine..) : risque marqué de syndrome sérotoninergique
• Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine: ce sont des inhibiteurs enzymatiques du cytochrome P450 (fluoxétine, paroxétine et fluvoxamine notamment)
• Millepertuis : phytothérapie parfois utilisées dans la dépression / est un inducteur enzymatique majeur ++
• Tabac et alcool : diminuent les concentrations des antidépresseurs

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels (digestifs, sexuels, prise de poids)
• Informer du risque de virage maniaque / risque de majoration transitoire de l’anxiété en début de traitement
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement

Anxiolytiques

Généralités

L’acide γ-aminobutyrique (GABA)

• Définition
• Ligands de GABA-A (autres que GABA)

• Neurotransmetteur inhibiteur
• Présent dans 40% des synapses cérébrales
• Répartition ubiquitaire

• Agonistes anxiolytiques
• Antagonistes : flumazénil
• Agonistes inverses

• Benzodiazépines / barbituriques / alcool / anesthésiques

• Effet anxiogène

Caractéristiques pharmacologiques

• Benzodiazépines
• Anxiolytiques non benzodiazépiniques

• Mode d’action
• Effets

• Se lient au récepteur couplé de GABA-A --> facilitent la transmission GABAergique
• Diminuent l’hyperexcitabilité neuronale

• Anxiolytiques / Sédatifs
• Anticonvulsivants / Myorelaxants / Amnésiants
• Orexigènes

• Action GABAergique
• Action sérotoninergique
• Action adrénergique
• Action histaminergique : hydroxyzine

• Etifoxine (site d’action différent des benzodiazépines)

• Buspirone (5HT1A)
• Antidépresseurs sérotoninergiques

• ß-bloqueurs / Clonidine

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Benzodiazépines
• Anxiolytiques non benzodiazépiniques

• Absorption
• Distribution
• Métabolisme
• Elimination : urinaire

• Per os : bonne résorption digestive / bonne biodisponibilité
• Intraveineuse : rare en psychiatrie mais possible (diazépam, clorazépate dipotassique)
• Intramusculaire : action pas plus rapide / biodisponibilité moins bonne (diazépam, clorazépate dipotassique)
• Intra-rectal : chez l’enfant pour les convulsions

• Lipophiles / Passent le lait et la barrière placentaire
• Fixation protéique intense

• Catabolisme hépatique (sauf oxazépam)
• Nombreux métabolites actifs (dont oxazépam)

• Absorption : per os
• Métabolisme : catabolisme hépatique / élimination : urinaire

Prescription d’un traitement anxiolytique

Principaux anxiolytiques utilisés

• Benzodiazépines
• Azapirones
• Antihistaminique H1
• ß-bloqueurs
• Etifoxine

• Molécules
• Aspects pratiques
• Antidote : flumazénil

• A ½ vie «courte» : oxazépam (la + courte) / lorazépam / alprazolam
• A ½ vie «longue» : bromazépam / diazépam / clorazépate / clobazam

• Efficacité dès la première prise
• Durée limitée et posologie faible
• Respecter les références médicales opposables

• Molécules : buspirone
• Aspects pratiques

• Action retardée (plus d’une semaine) et inconstante / pas de dépendance
• Moins efficace que les benzodiazépines

• Molécule : hydroxyzine
• Aspects pratiques

• Anxiolyse moins forte que les benzodiazépines : à utiliser en cas de contre-indication aux benzodiazépines
• Dépendance moins marquée / efficacité rapide dès la 1e prise
• Effets anticholinergiques / utilisables chez l’enfant

• Molécules : propranolol
• Aspects pratiques

• Effet anxiolytique non psychiatrique
• Traitement des manifestations physiques de l’anxiété, de manière transitoire

• Anxiolyse moins importante qu’avec les benzodiazépines

Contre-indications et interactions

• Benzodiazépines
• Azapirones (buspirone)
• Antihistaminiques H1
• Etifoxine

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Insuffisances respiratoire et hépatique sévères
• Syndrome d’apnées obstructives du sommeil (non traité par pression positive continue)
• Myasthénie

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances rénale et hépatique (préférer l’oxazépam dans ce cas)
• Antécédents de toxicomanie
• Antécédent de réaction paradoxale

• Absolues

• Association à un inhibiteur de la monoamine oxydase
• Hypersensibilité

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Grossesse au 1e trimestre
• Glaucome aigu par fermeture de l’angle / Adénome prostatique
• QT allongé

• Grossesse / allaitement
• Insuffisances rénale et hépatique

• Etat de choc
• Insuffisance hépatique ou insuffisance rénale sévère
• Myasthénie / Grossesse et allaitement

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Examen clinique

• Evaluation des symptômes anxieux / risque suicidaire
• Recherche d’antécédents / contre-indications / comorbidités / traitements

• Recherche des contre-indications spécifiques de chaque classe

Règles de prescription

• Références médicales opposables
• Concernant les benzodiazépines

• Pas d’association entre deux anxiolytiques
• Durée de prescription maximale : 4-12 semaines
• Débuter par la posologie la plus faible
• Ne pas reconduire systématiquement sans réévaluation une prescription d’anxiolytique

• A l’initiation
• Au moment du traitement d’entretien

• Le choix se fait en fonction de l’indication
• Traitement d’appoint / expliquer le caractère transitoire

• S’interroger devant la pertinence du traitement à chaque renouvellement
• Stratégie d’arrêt à proposer

Surveillance

Efficacité

• Régression des symptômes cibles

Effets indésirables

• Benzodiazépines
• Azapirones
• Antihistaminiques H1

• Sédation
• Troubles cognitifs
• Troubles du comportement
• Réactions paradoxales
• Actes automatiques amnésiques
• Pharmacodépendance
• Rebond de l’anxiété
• Toxicité en cas de surdosage

• Facteur aggravant : consommation alcoolique
• Conduite à tenir : information du patient ± adaptation des doses

• Symptômes : troubles mnésiques / diminution temps de réaction / ± confusion chez le sujet âgé / soumission chimique (viol..)
• Conduite à tenir : adaptation des doses / arrêt prudent si confusion

• Facteur aggravant : effet désinhibiteur favorisé par l’alcool
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• Symptômes : agitation / agressivité
• Facteur aggravant : consommation d’alcool
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• Généralités : chez les patients impulsifs / avec risque de conséquences médico-légales
• Conduite à tenir : interdire l’alcool / contre-indication relative à une prescription ultérieure de benzodiazépines

• A l’arrêt du traitement

• Pronostic vital en jeu / coma calme / antidote : flumazénil
• Chez le sujet âgé : utiliser des posologies + faibles

• Nausées / Céphalées

• Sédation potentialisée par l’alcool
• Allongement du QT

Information du patient

• Caractère transitoire du traitement par benzodiazépine / risque de somnolence et précautions à prendre
• Risque d’effets secondaires majoré en cas de prise d’alcool
• Respect des règles de l’arrêt de traitement et risque de sevrage si arrêt brutal

Hypnotiques

Prescrire un traitement hypnotique

Principaux traitements hypnotiques

• Benzodiazépines
• Apparentés benzodiazépiniques
• Antihistaminiques H1 et antipsychotiques à polarité sédative

• Molécules
• Aspects pratiques
• Note : le flunitrazépam

• Loprazolam / lormétazépam

• Diminuent la latence d’apparition du sommeil
• Privilégient les stades du sommeil lent superficiel au détriment du profond et du paradoxal

• Il est prescrit pour seulement 14 jours avec délivrance fractionnée à 7 jours

• Molécules
• Aspects pratiques
• Ils agissent comme agonistes du sous-type de récepteur GABA-A sur l’unité alpha 1 (effet + spécifique sur le sommeil)

• Zolpidem / zopiclone

• Diminuent la latence d’apparition du sommeil
• Respectent l’architecture du sommeil
• Demi-vie très courte (zolpidem < zopiclone)

• Utilisées pour réduire les manifestations anxieuses le soir au coucher
• Molécules

• Alimémazine / doxylamine / niaprazine

Indications

• Insomnies transitoires / réactionnelles
• Mais pas pour les insomnies chroniques

Contre-indications

• Zolpidem et zopiclone
• Autres classes : mêmes contre-indications que celles vues précédemment pour chaque classe

• Grossesse / allaitement
• Enfant de moins de 15 ans
• Insuffisance respiratoire sévère
• Insuffisances hépatique et rénale
• Myasthénie / Intolérance au galactose
• Hypersensibilité
• Association déconseillée avec les dépresseurs du système nerveux central
• Relative : syndrome d’apnées obstructives du sommeil (non traité par pression positive continue)

Bilan préthérapeutique

• Interrogatoire
• Paraclinique

• Evaluation du trouble du sommeil
• Recherche d’antécédents / comorbidités / de traitements pris

• Pas de bilan spécifique

Références médicales opposables

• Ne pas associer deux hypnotiques ou hypnotique + anxiolytique
• Durée maximale de traitement : 4 semaines
• Dose minimale efficace
• Ne pas reconduire systématiquement une prescription

Surveillance

• Efficacité
• Effets indésirables
• Information et éducation du patient

• Régression des troubles du sommeil
• Evaluation après arrêt du traitement (vérifier la non chronicisation)

• Zolpidem et zopiclone
• Autres classes : mêmes contre-indications que celles vues précédemment pour chaque classe

• Goût amer dans la bouche au matin (zopiclone surtout)
• Amnésie antérograde
• Somnolence diurne (zopiclone surout)
• Troubles digestifs
• Hallucinations hypnagogiques (zolpidem)
• Agitation nocturne / cauchemars
• Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage possibles

• Informer des bénéfices et des effets secondaires possibles
• Insister sur risque de dépendance / hypnotiques peuvent entretenir l’insomnie (par effet rebond notamment)
• Anticiper les modalités d’arrêt / conseils d’hygiène de sommeil
• Insomnie chronique ou en cas d’addiction : recourir à une thérapie cognitivo-comportementale de l’insomnie ± prise en charge addictologique

Thymorégulateurs

Généralités

Caractéristiques pharmacodynamiques

• Modifications de l’équilibre hydroélectrique et membranaire avec effet stabilisateur de membrane (lithium++)
• Modifications des activités enzymatiques
• Modifications du signal intracellulaire via les seconds messagers entraîne une réponse cellulaire moindre
• Modifications directes sur certains neurotransmetteurs : GABA, sérotonine… (olanzapine : agit surtout sur la dopamine)
• Modifications métaboliques (lithium et glucose…)

Caractéristiques pharmacocinétiques

• Lithium
• Anticonvulsivants

• Absorption : per os seulement
• Distribution
• Elimination

• Rapidement absorbé au niveau du tube digestif / équilibre atteint à J5-8

• Volume peu élevé / pas de liaison aux protéines
• Passage à travers le placenta et dans le lait maternel
• Fourchette thérapeutique étroite (12 heures après la dernière prise) : 0,5-0,8 mEq/L (pour la forme à libération immédiate) / 0,8-1,2 mEq/L (pour la forme à libération prolongée)

• Demi-vie de 18 à 30 h
• Excrétion rénale / compétition entre lithium au sodium au tube proximal

• Absorption : per os
• Distribution
• Métabolisme : hépatique
• Elimination : rénale

• Bonne biodisponibilité / bonne résorption digestive

• Diffusion cérébrale / fixation protéique
• Passage à travers le placenta et dans le lait maternel

• Carbamazépine : est un inducteur enzymatique

Prescription d’un traitement thymorégulateur

Indications

• Traitement curatif de l’épisode maniaque
• Traitement curatif de l’épisode dépressif du patient bipolaire
• Traitement préventif de la rechute
• Clozapine

• Sels de lithium
• Anticonvulsivants
• Antipsychotiques de 2e génération : quétiapine / aripiprazole / olanzapine / risperidone

• Valpromide / valproate
• En 2ème intention

• Quétiapine (+ lithium et lamotrigine mais pas d’AMM en France)

• Sels de lithium
• Anticonvulsivants
• Antipsychotiques de 2e génération : quétiapine / aripiprazole / olanzapine

• Carbamazépine / valrpomide / valproate / lamotrigine
• 2ème intention

• Seulement dans des cas très spécifiques
• Trouble schizo-affectif (prévention des rechutes)

Contre-indications et interactions

Lithium

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Insuffisance rénale : clairance < 85 mL/min
• Hyponatrémie
• Déplétion hydro-sodée / régime sans sel / Association aux diurétiques
• Coronaropathie sévère / Insuffisance cardiaque instable
• Allaitement

• Hypertension artérielle / Epilepsie / Hypothyroïdie
• Grossesse avec risque de cardiopathie congénitale d’Ebstein (au 1e trimestre)

• Avec majoration de la lithémie
• Avec diminution de la lithémie

• Anti-inflammatoires non stéroïdiens / diurétiques / inhibiteurs de l’enzyme de conversion-antagonistes du récepteur à l’angiotensine / métronidazole / cyclines

• Théophilline / corticoïdes / mannitol
• Augmentation du risque de syndrome malin des neuroleptiques et de syndrome sérotoninergique
• Augmente la neurotoxicité en association avec la carbamazépine ou l’haldol

Carbamazépine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Troubles de la conduction
• Antécédent de porphyrie aiguë intermittente
• Antécédent d’aplasie médullaire
• Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (attendre 14 jours après l’arrêt des inhibiteurs de la monoamine oxydase)
• Hypersensibilité

• Allaitement / grossesse (rapport bénéfice/risque, supplémenter en folates)
• Insuffisance hépatique sévère / glaucome aigu par fermeture de l’angle / adénome de prostate

• Inducteur enzymatique ++ : pilule oestro-progestative inefficace…

Vaproate et valpromide

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Hypersensibilité
• Hépatite aiguë ou chronique
• Antécédent personnel ou familial d’hépatite sévère
• Porphyrie

• Association à la lamotrigine
• Allaitement / grossesse (bénéfice/risque, supplémentation en folates au 1e trimestre) / femme en âge de procréer

• Diminution de la valproatémie
• Risque de syndrome de Lyell

• Méfloquine / millepertuis (contre-indiqué)

• Lamotrigine

Lamotrigine

• Contre-indications absolues
• Contre-indications relatives
• Interactions

• Hypersensibilité
• Antécédent de Stevens-Johnson ou Lyell avec lamotrigine

• Antécédent d’allergie ou éruptions cutanées avec autres antiépileptiques

• Concentration augmentée par : valproate
• Concentration diminuée par : phénobarbital / phénytoïne / carbamazépine

Bilan préthérapeutique

Lithium

• Clinique : examen complet (recherche de contre-indications, d’interactions possibles…)
• Paraclinique

• Biologie
• Autres

• Numération formule sanguine / ionogramme / calcémie
• Créatinine / clairance / protéinurie / glycosurie
• TSH
• hCG si besoin

• Electrocardiogramme
• Electroencéphalogramme si antécédents épileptiques

Anticonvulsivants

• Clinique : examen complet
• Paraclinique

• Numération formule sanguine
• Bilan hépatique, TP
• hCG si besoin

Règles de prescription

Choix du traitement

• En fonction du terrain / de l’observance (pas de prescription lithium en cas de prise quotidienne non assurée)
• Lithium en 1ère intention sauf : cycles rapides / épisodes mixtes ou dysphoriques
• Traitement donné au long cours pour prévention des récidives

A l’initiation

• Augmentation progressive des doses
• Dosage de lithémie

• A l’introduction du traitement / à chaque changement de posologie / tous les 6 mois lors d’un traitement au long cours stable
• En cas de survenue d’un épisode thymique / en cas de risque de surdosage ou suspicion d’intoxication
• Modalités de dosage
• Zone thérapeutique : 0,5-0,8 mEq/L (libération immédiate) / 0,8-1,2 mEq/L (libération prolongée) et rapport érythro-plasmatique < 0,4 (risque toxique si > 0,5)

• Le matin / 12 heures après la dernière prise
• Tous les 5 jours jusqu’à obtention d’une lithémie efficace / en zone thérapeutique / sur 3 dosages successifs
• Puis tous les mois pendant 3 mois puis tous les 6 mois

Mesure associée

• Contraception efficace systématique

Suivi initial

• Carbamazépine
• Valproate et valpromide
• Lamotrigine

• Modalités : surveillance numération formule sanguine / bilan hépatique
• Fréquence : 1 fois par semaine le premier mois puis 1x/6mois
• Contraception efficace car risque tératogène ++ (non fermeture du tube neural)

• Bilan hépatique + numération formule sanguine à l’initiation puis 1 fois tous les 6mois
• Contraception efficace chez la femme : risque tératogène majeur ++ / information de la patiente

• Augmentation des posologies très progressive car risque cutané (majoré si autres traitements antiépileptiques prescrits)
• Eruptions bénignes et transitoires possibles dans les 8 semaines après initiation : poursuivre le traitement
• Informer le patient : consultation aux urgences en cas d’éruption cutanée

Surveillance

Efficacité

• Nombre et intensité des épisodes thymiques
• Idéalement confection d’un diagramme de l’humeur (peu fait en pratique)
• Discuter dosage plasmatique de l’antiépileptique si besoin

Effets indésirables

Lithium

• Neuropsychiques
• Endocriniens
• Rénaux
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Hématologiques
• Dermatologiques
• Surdosage

• Tremblements / asthénie / signes extrapyramidaux / troubles du sommeil / ralentissement psychomoteur

• Prise de poids augmenté / hypothyroïdie / goitre / hypercalcémie / hyperparathyroïdie

• Syndrome polyuro-polydipsique (diabète insipide néphrogénique) / glomérulonéphrite extra-membraneuse / néphropathie tubulo-interstitielle

• Goût métallique / nausées / diarrhée / gastralgie

• Troubles de la conduction / repolarisation / myocardites

• Hyperleucocytose + lymphopénie

• Rash / acné / psoriasis / prurit / alopécie

• En cas d’insuffisance rénale (facteurs de risque : déshydratation, hypovolémie, insuffisance cardiaque ou insuffisance rénale chronique, anti-inflammatoires non stéroïdiens, diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion-antagonistes des récepteurs à l’angiontensine 2, régime désodé) : augmentent la lithémie
• Ou intoxication médicamenteuse volontaire au lithium (+ grave si prise chronique que si personne non traitée au lithium)
• Diagnostic
• Traitement
• Lavage gastrique possible si patient conscient
• Diurèse saline (favorise élimination rénale)
• Hémodialyse en cas de critères cliniques (coma, convulsions) et cinétiques (prolongation de la ½ vie du lithium s’il existe une insuffisance rénale)
• Traitement symptomatique : réhydratation, intubation oro-trachéale si encéphalopathie ou convulsion, antiépileptiques si convulsion (intérêt d’un électroencéphalogramme)…

• Neurologique : syndrome cérébelleux (tremblements, dysarthrie, troubles de l’équilibre) / confusion / somnolence / myoclonies / hypertonie pyramidale / hypoventilation centrale / encéphalopathie / convulsions
• Digestifs : diarrhées / vomissements
• Cardiaques : troubles de la conduction
• Néphrologique : insuffisance rénale fonctionnelle sur déshydratation
• Lithémie augmentée (> 0,8 ou 1,2) / pas de corrélation entre la sévérité de l’intoxication et la lithémie

Carbamazépine

• Neuropsychiques
• Autres

• Confusion / somnolence / vertige / ataxie / céphalées

• Hématologiques : cytopénies ± pancytopénie
• Digestifs : nausées-vomissements
• Dermatologiques : Lyell / rash
• Neurovégétatifs : effets anticholinergiques
• Métaboliques : hyponatrémie / prise de poids
• Toxiques : hépatite médicamenteuse

Valpromide / valproate

• Neuropsychiques
• Autres

• Confusion (jusqu’à encéphalopathie hyperammoniémique) / somnolence / hypotonie

• Hématologiques : hypofibrinogénémie / cytopénies
• Digestifs : nausées-vomissements / diarrhée
• Dermatologiques : alopécie
• Métaboliques : hyponatrémie
• Toxiques : hépatite médicamenteuse

Lamotrigine

• Neuropsychiques
• Autres

• Agressivité / irritabilité / céphalées / somnolence

• Hématologiques : cytopénies diverses voire pancytopénie
• Digestifs : nausées-vomissements / diarrhée / sécheresse buccale
• Hépatiques : hépatite médicamenteuse
• Dermatologique : éruptions cutanées bénignes et transitoires / éruptions cutanées graves très rares (Stevens-Jonhson, Lyell)
• Neuro-végétatifs : diplopie / vision floue
• Rhumatologique : arthralgies

Intoxication aiguë aux antiépileptiques

• Clinique
• Toxique

• Coma calme / hypotonie musculaire / hyporéflexie / myosis / faiblesse respiratoire / acidose métabolique / hypotension et choc

• Maintien d’une diurèse efficace / surveillance cardio-respiratoire / si très grave : épuration extra-rénale

Surveillance biologique

• Lithium
• Anticonvulsivants

• Lithémie / bilans rénal et thyroïdien 1 fois tous les 6 mois
• Calcémie et électroencéphalogramme 1 fois par an

• Numération formule sanguine et bilan hépatique réguliers
• Dosage possible des anticonvulsivants si doute concernant l’observance (1 fois par mois pendant 6 mois puis 1 fois tous les 6 mois)

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices attendus et des effets secondaires potentiels
• Informer sur l’observance : à prendre tous les jours / ne pas arrêter brutalement
• Chez la femme en âge de procréer : informer des risques tératogènes / tout projet de grossesse doit être anticipé et accompagné

Psychostimulants

Généralités

• Propriétés
• Caractéristiques pharmacodynamiques

• Stimulation de la vigilance
• Accélération des processus d’idéation
• Effet anorexigène
• Stimulation du système cardiovasculaire (pas d’effet direct sur humeur dépressive)

• Méthylphénidate
• Modafinil

• Augmentation de la concentration intrasynaptique de dopamine et noradrénaline
• Principalement au niveau de la formation réticulée et du cortex

• Non amphétaminique / augmente la transmission dopaminergique / mécanisme mal connu
• Effet α1-adrénergique au niveau cérébral

Prescription d’un traitement psychostimulant

Indications

• Méthylphénidate
• Modafinil

• Trouble du déficit de l’attention / hyperactivité après 6 ans (+ chez l’adulte en utilisation hors AMM)
• En 2ème intention dans la narcolepsie et l’hypersomnie idiopathique
• Forme à libération immédiate (Ritaline®) : durée d’action de 3 heures
• Forme à libération prolongée : durée d’action de 6-10 heures

• Narcolepsie (associé à un imipraminique pour traiter la cataplexie)
• Hypersomnie idiopathique

Contre-indications

• Méthylphénidate & modafinil

• Absolues
• Relatives

• Hypersensibilité
• Valvulopathies / Insuffisance cardiaque
• Hypertension artérielle modérée à sévère non contrôlée
• Allaitement

• Grossesse

Principes de prescription

• Bilan pré-thérapeutique
• Méthylphénidate
• Modafinil
• Durée de traitement

• Clinique pour recherche d’une pathologie cardiovasculaire / si doute : consultation de cardiologie (± électrocardiogramme, échographie..)

• Prescription initiale hospitalière (psychiatres, pédiatres, neurologues) / réévaluée et renouvelée chaque année à l’hôpital
• Limitée à 28 jours / sur ordonnance sécurisée
• Prescription hospitalière : initiale, modification de doses, au moins 1 fois par an / renouvellement possible par tout médecin
• Produit dopant (prévenir les sportifs)

• Prescription initiale hospitalière (neurologues, pneumologues, médecins spécialistes du sommeil)
• Réévaluation et renouvellement chaque année par le spécialiste hospitalier
• Ordonnance de médicament d’exception / durée maximale de chaque ordonnance : 6 mois
• Bilan cardiovasculaire avant prescription
• Produit dopant (prévenir les sportifs)

• Méthylphénidate : tant que le retentissement du trouble le justifie / arrêt durant les vacances et les week-end
• Modafinil : généralement prescrit au long cours

Surveillance

Efficacité

• Méthylphénidate : diminution des symptômes du trouble de déficit de l’attention / hyperactivité chez 80% des patients / efficacité sur clinique et retour famille-école
• Modafinil : diminution des symptômes de somnolence diurne excessive et accès de sommeil diurne / questionnaires : Epworth

Effets indésirables

• Méthylphénidate
• Modafinil
• Toxicité : en cas de surdosage, peut engager le pronostic vital

• Neurologiques et psychiques
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Musculo-squelettiques

• Céphalées / nervosité / insomnie / pharmacopsychose
• Difficultés d’endormissement : administrer à distance du coucher

• Nausées / douleurs abdominales / anorexies passagères au début du traitement

• Tachycardie / palpitations / hypertension artérielle (modérés)

• Ralentissement staturo-pondéral possible (sur anorexie) / crampes / arthralgies

• Neurologiques et psychiques
• Digestifs
• Cardiovasculaires
• Musculo-squelettiques
• Dermatologiques

• Céphalées / nervosité / insomnie
• Confusion / dyskinésies / troubles visuels

• Nausées / anorexie / sécheresse buccale

• Tachycardie / palpitations / hypertension artérielle ou hypotension (+ rares que pour le méthylphénidate)

• Myalgies

• Rares : Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique, DRESS (--> nécessite un arrêt immédiat du traitement)

• Neuro : confusion
• Psychiatriques : agitation, anxiété
• Digestifs : nausées, diarrhée
• Cardiovasculaires : tachycardie, hypertension artérielle, douleur thoracique
• Signes d’activation sympathique : pour le méthylphénidate surtout

Principes de surveillance

• Examen clinique régulier : poids / indice de masse corporelle / fréquence cardiaque / tension artérielle
• Recherche de signes de surdosage
• Numération formule sanguine devant tout signe d’appel

Information & éducation du patient

• Informer des bénéfices et des effets secondaires possibles / considérés comme produits dopants pour sportif
• Pour le modafinil :

• Induction enzymatique ++ (risque d’inefficacité de contraception orale)
• Contrôle d’aptitude médicale à la conduite obligatoire / test de maintien à l’éveil pour les conducteurs de type poids lourds

Remarque : utilisation des psychotropes chez l’enfant

• Fluoxétine : seul antidépresseur utilisable chez l’enfant / AMM à partir de 15 ans
• Méthylphénidate : à partir de 6 ans
• Rispéridone / halopéridol : à partir de 3 ans
• Lévomépromazine : à partir de 3 ans