Prescrire et surveiller un traitement anti-infectieux.

TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES

Généralités

Définitions

• Antibiotique : substance capable de détruire les bactéries (bactéricide) ou d'en inhiber la croissance (bactériostatique)
• Concentration minimale inhibitrice (CMI)
• Concentration minimale bactéricide (CMB)
• Sensibilité de la souche par rapport à l’antibiotique

• Concentration minimale nécessaire pour inhiber in vitro la croissance bactérienne (après 24h de contact)
• Elle détermine le pouvoir bactériostatique de l’antibiotique

• Concentration minimale laissant ≤ 0,01 % de survivants d’un inoculum standardisé
• Elle détermine le pouvoir bactéricide de l’antibiotique / peu utilisée en pratique

• Résistante : concentration minimale inhibitrice supérieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues avec des posologies usuelles
• Intermédiaire : concentration minimale inhibitrice voisine des concentrations usuelles
• Sensible : concentration minimale inhibitrice inférieure aux concentrations usuelles

Résistance antibiotique

Types de résistances

• Acquise 

• Résistance apparaissant après l'utilisation de l’antibiotique
• Evolutive

• Naturelle 

• Résistance présente chez toutes les bactéries d’une même espèce
• Stable (exemple : Listéria résistante aux céphalosporines…)

Modalités d’acquisition de la résistance

• Résistance par mutation chromosomique
• Résistance par plasmide (ou transposon)

• Généralités : rare (10-20 %) / stable et spontanée
• Transfert vertical : à la descendance

• Généralités : fréquent (80-90 %) / instable
• Transfert horizontal : entre bactéries

Mécanismes de résistance

• Inactivation enzymatique Exemple : ß-lactamase acquise par transfert de plasmide chez E. Coli
• Modification de la cible Exemple : modification par mutation de la protéine liant les pénicillines dans les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP)
• Diminution de la perméabilité Exemple : modification des porines de l’enveloppe par mutation génétique dans les résistances croisées aux ß-lactamines
• Mécanisme d’efflux actif Exemple : résistance naturelle ou acquise de P. aeruginosa aux ß-lactamines

Facteurs intervenant dans l’émergence de la résistance

• Pression de sélection
• Caractéristiques intrinsèques
• Possibilité d'accepter des gènes de résistance d’autres espècesFavorisée par la présence de plusieurs bactéries au sein d’un même site (abcès par exemple)

• Bactéries sensibles détruites / bactéries résistantes survivent
• favorisent la sélection !

• Des antibiotiques (propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques)
• De chaque couple bactérie/antibiotique

Transmission interhumaine des bactéries : mesures d'hygiène

Remarque : l'émergence de résistance peut survenir dans le foyer infectieux par sélection in situ / ou au sein des flores commensales (qui sont toujours modifiées par les traitements antibiotiques)

Exemples de résistances

• Staphylocoque doré
• Entérobactéries

• 95% des souches sont naturellement résistantes à la pénicilline G mais pas à la pénicilline M : dites "méticilline sensibles" (SASM)
• 20 % des souches naturellement résistantes aussi à la pénicilline M en hospitalier : dites "méticilline résistantes" (SARM)

• Résistances naturelles

• Groupe I E. Coli / Proteus mirabilis / Salmonella / ShigellaNaturellement sensibles à l’amoxicilline
• Groupe II Klebsiella spNaturellement résistantes à l’amoxicilline via une pénicillinase de bas niveau / sensibles aux C3G et à l’Augmentin
• Groupe III Enterobacter / Morganella / Serratia / Providencia Naturellement résistantes aux C1-2G par céphalosporinase de bas niveau ainsi qu’à l’amoxicilline avec ou sans acide clavulaniqueSensibles aux C3G, uréidopénicilline

• Groupe IVYersiniaPénicillinase + céphalosporinase : sensibles aux C3G

• Résistance acquise Aux ß-lactamines par production de ß-lactamases

Modalités de prescription

Antibioprophylaxie

• Objectif : prévention d'une infection dans des circonstances à risque
• Chirurgie : en cas de gestes chirurgicaux de classe I (chirurgie propre) et II (chirurgie propre contaminée) de classification d'Altemeier
• De durée toujours inférieure à 24h

Choix du type d’antibiotique

• Germe suspecté : sensibilité à la classe d’antibiotiques
• Site infectieux : modalité de diffusion des antibiotiques
• Terrain du patient : allergie / comorbidités
• Coût écologique : privilégier l'antibiotique au spectre nécessaire et suffisant

Choix de la voie d’administration

• Parentérale : si infection grave ou prise per os impossible / nécessité d'une posologie élevée (EI) / biodisponibilité nulle (aminoside)
• Orale : chaque fois que possible
• Locale : cutanée / collyre / ovules / gouttes auriculaires…

Intérêts d’une association d’antibiotiques

• Elargir le spectre : germes multiples dans la péritonite par exemple
• Effet synergique : association des ß-lactamines et aminoside pour augmenter le pouvoir bactéricide (streptocoque, entérocoque)
• Prévenir les résistances : pas de rifampicine en monothérapie par S. aureus par exemple (ni d'acide fusidique seul en voie générale)

Surveillance

• Réévaluation systématiqueA 48-72 heures : efficacité / tolérance / relais per os si possible
• Clinique
• En cas d'efficacité

• Efficacité : défervescence thermique / amélioration des signes fonctionnels
• Tolérance : effets secondaires fréquents / vérification de l’observance

• Rétrograder pour antibiotique au spectre + étroit, moins coûteux
• Remplacer une bi-antibiothérapie par une monothérapie
• Passer d'une voie IV à voie orale

Causes d’échec à 48-72 heures

• échec microbiologique
• échec pharmacologique
• échec stratégique

• Mauvaise bactérie
• Bactérie d’emblée résistante
• Résistance acquise en cours de traitement / facteurs de risque :
• Affection non infectieuse ou non bactérienne

• P. aeruginosa / staphylocoques
• Généralement après 48-72 heures / favorisée par inoculum important, présence d'un corps étranger
• Utilisation d'acide fusidique / fosfomycine / rifampicine / fluoroquinolones en monothérapie

• Posologie insuffisante
• Défaut d’observance
• Défaut d’absorption / diffusion insuffisante
• Interactions

• Absence d’attitude chirurgicale nécessaire (collection non drainée…)
• Présence d’un corps étranger / d’un abcès

Rôle du référent en infectiologie

• Généralités
• Missions
• Risque d'une antibiothérapie inutile ou inapproprié

• Activité transversale de conseil / élément central de la maîtrise de l’antibiothérapie et du bon usage
• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire

• Avis spécialisés / intervient sur les alertes
• Organise des actions de formation / aide à la recherche clinique

• Retard au diagnostic
• Impact défavorable sur le pronostic du patient
• Effets indésirables / surcoût
• Emergence de résistances bactériennes

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

Pharmacocinétique

• Définition : prend en compte l’absorption / la biodisponibilité / la diffusion / la demi-vie / l’élimination des médicaments
• Biodisponibilité après administration per os

• Très bonne : fluoroquinolones / rifampicine / sulfamides / imidazolés / cotrimoxazole / cyclines
• Moyenne : ß-lactamines (pénicillines A de biodisponibilité >> aux céphalosporines, elle même > aux pénicilline M) / macrolides
• Faible ou nulle : aminosides / glycopeptides

Pharmacodynamique

Définition

Modalités d’action de l’antibiotique sur la viabilité bactérienne

Types d’activité

• Concentration-dépendante
• Temps-dépendante

• Définition
• Paramètre suivi
• Administration

• Activité optimale lorsque la concentration est élevée
• Efficace même si transitoire

• Concentration maximale (pic) après administration ++ (pour l'efficacité) : > 8-10 x la concentration minimale inhibitrice du pathogène
• Concentration résiduelle pour la tolérance

• 1 à 2 fois par jour selon ½ vie
• Exemple : aminosides

• Définition Lié au temps passé avec une concentration supérieure à la concentration minimale inhibitrice du pathogène
• Paramètre suivi
• Administration
• Exemples : glycopeptides / pénicillines / céphalosporines

• Concentration résiduelle
• Ou concentration à l’équilibre si administration continue

• Plusieurs fois par jour
• ± en continu

Antibiotiques et grossesse

Principales classes antibiotiques

Pénicillines

Molécules

• Pénicillines originelles : V (per os) / G (IV) / benzathine-pénicilline (forme retard)
• Pénicillines A : amoxicilline ± acide clavulanique
• Pénicillines M : oxacilline / cloxacilline
• Carboxypénicilline : ticarcilline ± acide clavulanique
• Uréïdopénicilline : pipéracilline ± tazobactam

Mode d’action

Liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Mécanismes de résistance

• Modification des protéines de liaison des pénicillines : cocci Gram positif
• Production de ß-lactamases : entérobactéries
• Diminution de la perméabilité membranaire : bacilles Gram négatif

Pharmacocinétique

• Pénicillines G/V
• Pénicillines A
• Pénicillines A + acide clavulanique Diffusion : l'inhibiteur ne diffuse pas dans le liquide céphalo-rachidien / pareil que l'amoxicilline pour le reste
• Pénicillines M
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline

• Pour les V/G : ½ vie courte
• Benzathine : taux sériques efficaces à 2-3 semaines de l'injection
• Mauvaise diffusion : système nerveux central / méninges / yeux / os / prostate
• Elimination : urinaire

• Biodisponibilité per os : 80% / saturable
• Mauvaise diffusion : liquide céphalo-rachidien (nécessite d'utiliser des posologies élevées IV) / prostate
• Elimination : 70% urinaire / sous forme active

• Biodisponibilité per os : 70% / absorption digestive saturable
• Mauvaise diffusion : œil / tissu cérébral / liquide céphalo-rachidien / prostate
• Elimination : urinaire / sous forme active

• Biodisponibilité per os : aucune
• Elimination : urinaire

Pharmacodynamie

Toutes : bactéricides / activité temps-dépendante

Spectre d'action

• Pénicillines G/V : streptocoques (préférer la pénicilline A pour me pneumocoque) / C. diphteriae / Fusobacterium / Treponema
• Pénicillines A : pareil + pneumocoque / Enterococcus faecalis / Listeria / méningocoque / Borrelia / entérobactéries groupe I
• Pénicillines A + acide clavulanique : pareil + staphylocoques méticilline sensible / H. influenzae / Moraxella / E. Coli / bactéries à gram négatif, anaérobies
• Pénicillines M : staphylocoques sensibles à la méticilline
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline : comme l'amoxicilline + d'autres bactéries à gram négatif dont P. aeruginosa
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline + inhibiteur : spectre élargi aux bactéries à gram négatif productrices de pénicillinases en grande quantité

Espèces résistantes

• Pénicillines G/V 
• Pénicilline A
• Pénicillines M
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline : intracellulaires / staphylocoques méticilline résistant / bactéries productrices de bêta-lactamses à spectre élargi (BLSE)
• Effet secondaire principal : allergie aux pénicillines

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise : staphylocoques / pneumocoque

• Naturelle : entérobactéries des groupes II et III / P. aeruginosa
• Acquise : staphylocoques / pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline / entérobactéries / Moraxella / gonocoque / méningocoque

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise : staphylocoques méticilline résistants

• Généralités
• Interrogatoire
• Formes
• Conduite à tenir
• Autres effets secondaires à doses élevées : convulsions / encéphalopathies (± fatales)

• Allergies croisées entre les différentes familles de ß-lactamines rares (1-10%)
• 80 à 90% des patients qui se disent allergiques ne le sont pas

• Délai entre la prise et les symptômes / récidive lors d’une antibiothérapie ultérieure
• Autres médicaments pris
• Évolution à l’arrêt
• Justification de l'antibiothérapie (ex : rash sous amoxicilline dans la mononucléose infectieuse)

• Allergie IgE-dépendante - Signes cliniques d'anaphylaxie : malaise / hypotension / bronchospasme / érythème / urticaire / angio-œdème - Anamnèse : réaction < 1 heure après la prise
• Hypersensibilité retardée - Signes cliniques d'éruption fébrile (sous forme DRESS / pustulose généralisée / érythème polymorphe / nécrolyse…)- Anamnèse : plusieurs jours après le début du traitement

• Consultation d’allergologie si suspicion
• Tests cutanés pour préciser la nature et les molécules

Céphalosporines

Molécules

• C1G : céfaclor / céfalexine / céfazoline
• C2G : céfuroxime / céfamandole / céfoxitime / céfotétan
• C3G orales : cefpodoxime / céfixime
• C3G injectables : ceftriaxone / céfotaxime / céfépime (4ème génération en fait) / ceftazidime (spectre large)

Mode d’action

Commun : liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Mécanismes de résistance

Les mêmes que pour les pénicillines

Pharmacocinétique

Elimination : urinaire sous forme active pour toutes (+ biliaire pour ceftriaxone)

Diffusion

• C2G : insuffisante dans le liquide céphalo-rachidien / satisfaisante ailleurs
• C3G orales : biodisponibilité < 50% / absorption saturable
• C3G injectables : bonne diffusion sérique et tissulaire / bonne diffusion méningée (fortes posologies) / demi-vie longue pour ceftriaxone

Pharmacodynamie

Commune : bactéricide / activité temps-dépendante

Spectre d'action

• C2G : cocci Gram positif / entérobactéries de groupe I
• C3G orales : pareil plus entérobactéries de groupe II
• C3G injectables
• Ceftriaxone et cefotaxime : streptocoques / Neisseria / Haemophilus
• Ceftazidime et céfépime : P. aeruginosa / entérobactéries résistantes

Résistances

• Communes : Listeria / entérocoques / staphylocoques méticilline résistants / intracellulaires
• Toutes sauf céfépime et ceftazidime : P. aeruginosa

Effet indésirable commun

• Allergie cutanée : croisée avec la pénicilline dans < 1% si C2G / < 5% si C3G
• Saignement gastro-duodénal, effet antabuse : céfotétan / céfémandole (ne pas administrer avec des anti-vitamines K ou de l'alcool)

Carbapénèmes

Molécules

• Imipénème / méropénème / ertapénème
• Monobactame : aztréonam (spectre réduit aux bacilles à gram négatif aérobies)

Mode d’action

Liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Pharmacocinétique

• Commune : absorption seulement parentérale
• Ertapénème : ½ vie longue (1 seule fois / jour)

Pharmacodynamie

Bactéricides / activité temps-dépendante

Spectre utile

• Commun : large ++ / entérobactéries / P. aeruginosa / entérocoque / staphylocoques méticilline sensibles / anaérobies
• Ertapénème : enlever P. aeruginosa / entérocoque

Résistances

• Naturelles 
• Acquises : carbapénèmases en augmentation

• Communes : intracellulaires
• Ertapénème : P. aeruginosa / entérocoque

Effets secondaires

• Allergie cutanée : croisée avec les pénicillines dans < 5%
• Neurologiques : convulsions (imipénème notamment) / risque accru si associé au ganciclovir et chez l'insuffisant rénal

Aminosides

Molécules

• Pour les Gram + : gentamicine
• Pour les Gram - : amikacine
• + netilmicine / tobramycine / spectinomycine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 30S du ribosome

Pharmacocinétique

• Absorption : toujours parentérale
• Diffusion : médiocre dans le liquide céphalo-rachidien / taux sériques > taux tissulaires / passent la barrière transplacentaire
• Elimination : rénale sous forme active

Pharmacodynamie

Bactéricides / activité concentration-dépendante / fort effet post-antibiotique (inhibition croissance bactérienne persiste longtemps)

Spectre utile

Staphylocoques méticilline sensibles / Listeria / tous les bacilles à gram négatif

Résistances

• Naturelle : streptocoques / entérocoques (efficaces quand même si bithérapie) / anaérobies strictes / intracellulaires
• Acquise : variable selon les espèces / les aminosides / les écologies

Modalités de prescription

Toujours en association

Effets indésirables

• Néphrotoxicité (réversible)
• Toxicité cochléo-vestibulaire irréversible

Glycopeptides

Molécule principale

Vancomycine / teicoplanine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne en bloquant la formation du peptidoglycane

Pharmacocinétique

• Absorption : pas d’absorption entérale / per os seulement si C. difficile
• Diffusion
• Elimination : urinaire (demi-vie vancomycine : 6-8h / teicoplanine : jusqu'à 100h)

• Bonne : séreuses
• Modeste : os (teicoplanine meilleure que vancomycine) / poumons
• Nulle : liquide céphalo-rachidien / sauf si méninges inflammatoires

Pharmacodynamique

Bactéricide lent / activité temps-dépendante

Spectre d'action :

Tous les Gram positifs

Résistances

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise (rare) : entérocoques / staphylocoques

Effets indésirables

• Phlébite
• Erythrodermie (red man syndrome) si perfusion trop rapide
• Néphrotoxicité, ototoxicité pour vancomycine

Antibiotique proche : daptomycine

• Bactéricide / activité concentration-dépendante
• Actif sur les gram positif / fort effet post-antibiotique
• Non absorbé par voie orale / diffusion limitée au vasculaire & tissus richement vascularisés
• Toxicité musculaire (myalgies, rhabdomyolyse) / surveillance étroite des CPK (1x/semaine)

Fluoroquinolones systémiques

Molécules

• Quinolones de 1e génération : acide pipémidique / fluméquine / acide nalidixique
• Classiques (2e G = fluoroquinolones) : ofloxacine / ciprofloxacine / norfloxacine / enoxacine / loméfloxacine
• Avec activité anti-pneumococcique : lévofloxacine / moxifloxacine

Mode d’action

Inhibition de l’élongation de l’ADN bactérien

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité per os / diminuée si cations multivalents associés (calcium, magnésium, zinc…) Sauf norfloxacine : presque pas absorbée, indications digestives (turista)
• Diffusion : distribution large / concentrations tissulaires et intracellulaires élevées
• Elimination : urinaire sous forme active / ± biliaire (ciprofloxacine)

Pharmacodynamie

Bactéricide / concentration-dépendants (!! mais temps-dépendant sur les staphylocoques)

Spectre d'action

• Commun : entérobactéries / intracellulaires / staphylocoques méticilline sensibles / H. influenzae / Moraxella
• Ciprofloxacine : P. aeruginosa
• Anti-pneumococciques : lévofloxacine, moxifloxacine / indications réduites

Résistances

• Naturelles : entérocoques / Listeria / anaérobies
• Acquises : staphylocoques méticilline résistants / gonocoque / risque de mutation élevé pour P. aeruginosa et S. aureus
• Croisées avec l'acide nalidixique / la norfloxacine

Effets indésirables

• Neuropsychiques : convulsions / confusion chez le sujet âgé
• Hépatites (hépatite fulminante avec moxifloxacine : n'est plus utilisée)
• Phototoxicité (mesures de photoprotection pendant toute la durée du traitement et quelques jours après)
• Troubles gastro-intestinaux / tendinopathies (surtout sujet âgé, corticoïdes, activité physique..)
• Allongement de l'espace QT (le moins arythmogène = ciprofloxacine)

Cotrimoxazole

Molécule

association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime

Mode d’action

Inhibition du métabolisme de l’acide folique (sulfamide)

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité per os
• Diffusion : excellente / y compris dans liquide céphalo-rachidien et prostate
• Elimination : urinaire / Métabolisme : hépatique

Pharmacodynamie

action bactéricide

Spectre utile:

entérobactéries / Listeria / staphylocoques / P. jirovecii

Résistances

• Naturelles : anaérobies / P. aeruginosa
• Acquises : pneumocoque / entérobactéries

Effets indésirables

• Allergies (surtout si associé à infection VIH, déficit en G6PD)
• Cytopénies / cytolyse hépatique / hyperkaliémie
• Forte liaison aux protéines plasmatiques (interactions chez sujet dénutri)
• Insuffisance rénale

Cyclines

Molécules

• Tétracyclines : tétracycline / lymécycline / doxycycline / minocycline
• Glycylcycline : tigécycline

Pharmacocinétique

• Absorption : orale très bonne mais diminuée par prise alimentaire, fer, calcium, magnésium (anti-acide) / sauf tigécycline : IV uniquement
• Diffusion : bonne sauf liquide céphalo-rachidien, peau, foie, rein / se concentrent dans la bile / traversent le placenta
• Elimination : biliaire sous forme active

Pharmacodynamie

activité bactériostatique

Spectre utile

• Germes gram positif et négatif / intracellulaire (Mycoplasme, chlamydia) / certains parasites (Plasmodium)
• Tigécycline : + large dont S. aureus résistant à la méticilline / dans les infections graves compliquées de la peau et tissus mous + intra-abdominales

Effets indésirables

• Troubles digestifs
• Photosensibilité, hypersensibilité (réactions croisées entre toutes les cyclines)
• Hypoplasie de l'émail dentaire avec coloration permanente / réduction de la croissance osseuse chez le prématuré : contre-indication si âge < 8 ans

Macrolides

Molécules

Erythromycine / spiramycine / clarithromycine / azithromycine / roxithromycine / dirithromycine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 50S du ribosome

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité satisfaisante
• Diffusion : bonne diffusion tissulaire sauf liquide céphalo-rachidien / fortes concentrations intracellulaires
• Azithromycine : demi-vie très longue › induit des résistances par sélection

Pharmacodynamie :

Action bactériostatique / temps-dépendants

Spectre d'action

• Commun : intracellulaires / streptocoques / staphylocoques méticilline sensibles
• Clarithromycine : H. pylori
• Sensibilité inconstante : H. influenzae

Résistances

• Naturelles : certaines entérobactéries / P. aeruginosa
• Acquise : staphylocoques méticilline résistants / pneumocoque / streptocoque A

Effets indésirables

• Inhibiteurs enzymatiques des cytochromes P450 + des P-Gp
• Troubles digestifs
• Réactions cutanées
• Hépatites
• Allongement du QT

Synergistine

Molécule principale

Pristinamycine (+ quinupristine + dalfopristine)

Spectre d'action

Proche des macrolides avec meilleure activité sur pneumocoque

Pharmacocinétique

• Comme les macrolides
• Risque d'interaction avec la colchicine (surdosage et toxicité médullaire)

Kétolides

Molécule principale :

télithromycine

Spectre

Proche des macrolides avec meilleure activité sur pneumocoque

Effets indésirables

• Allongement du QT
• Hépatite fulminante (rare)

Lincosamides

Molécule principale

Clindamycine (+ lincomycine)

Mode d’action

le même que les macrolides

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité
• Diffusion : bonne en tissulaire / intracellulaire et osseuse aussi / bonne diffusion au système nerveux central pour clindamycine
• Métabolisme : hépatique

Pharmacodynamique :

Action bactériostatique

Spectre utile

Streptocoques / staphylocoques / certains anaérobies / Toxoplasma gondii

Résistances

• Naturelles : bacilles à gram négatif / Enterococcus faecalis
• Acquise : staphylocoques / streptocoques

Effets indésirables

• Troubles digestifs
• Colites à C. difficile

Oxazolidinones

Molécule principale

linézolide

Mécanisme d'action

Inhibition de la synthèse protéique bactérienne

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité
• Diffusion : bonne dans os, poumon, liquide céphalo-rachidien
• Métabolisme : urinaire après transformation hépatique

Pharmacodynamie

action bactériostatique / temps-dépendante

Spectre

Bactéries à Gram positif

Effets indésirables

Hématologique : tricytopénie (NFS 1 fois par semaine / pas + de 4 semaines de traitement)

Nitrofuranes

Molécule principale

nitrofurantoïne

Polymyxines

Molécule principale

Polymyxine E (+ polymyxine B : uniquement utilisée en local)

Pharmacocinétique

• Absorption : voie IV uniquement
• Diffusion : mal dans les tissus
• Métabolisme : urinaire rapide sous forme active

Pharmacodynamie

Action bactéricide

Spectre

Bactéries gram négatifs (indiqué dans la pneumonie nosocomiale)

Effets indésirables

• Rénale dose-dépendante
• Neurotoxicité

Imidazolés

Molécule principale

Métronidazole / tinidazole / ornidazole / secnidazole

Mode d’action

Formation de métabolites à l’origine de lésions de l’ADN bactérien

Pharmacocinétique

• Absorption : bonne biodisponibilité
• Diffusion 
• Métabolisme : hépatique
• Elimination : urinaire

• Excellente dans les poumons / reins / foie / peau / bile / liquide céphalo-rachidien / liquide séminal / sécrétions vaginales
• Passe la barrière placentaire et le lait

Pharmacodynamique

Bactéricide / activité concentration-dépendante

Spectre d'action

• Anaérobies : sauf Actinomyces / Propionibacterium
• Aérobies : Helicobacter pylori
• Parasites : Entamoeba Histolytica / Giardia / Trichomonas

Effets indésirables

• Effet antabuse avec l'alcool
• Troubles digestifs
• Glossite / stomatite / goût métallique
• Céphalées
• Neuropathie

Fosfomycine

Mode d’action

• Bactéricide
• Uniquement en association car résistances sinon

Pharmacocinétique

• Diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et l'os après absorption IV
• Eliminée sous forme inchangée dans les urines

Bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe)

Définition

Bactéries hautement résistantes à la plupart des antibiotiques, dont :

• Entérobactéries productrices de carbapanémases (EPC)
• Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG)
• Réservoir : tube digestif, urinaire

Dépistage

• Systématique par écouvillon rectal de tous les patients admis, hospitalisés l'année passée à l'étranger
• Précautions complémentaires contact dès l'admission du patient

AUTRES ANTI-INFECTIEUX

Antiviraux

Actifs sur les herpesviridae

Anti-HSV et VZV

• Molécules
• Mode d'action : inhibition de la réplication virale en s’insérant dans l’ADN à la place d’une base normale
• Posologie de l'aciclovir dans l'encéphalite herpétique
• Toxicité
• Résistances : possible si traitements prolongés chez l’immunodéprimé

• Originales (IV) : aciclovir / penciclovir
• Prodrogues respectives (per os) : valaciclovir / famciclovir

• Chez l'adulte : 10 mg/kg toutes les 8h
• Chez l'IR : espacer administrations en fonction de la clairance de la créatinine
• Enfant de plus de 3 mois : 500 mg/m² toutes les 8h
• Nouveau-né : 20 mg/kg toutes les 8h

• Rénale par cristallurie
• Encéphalopathie, céphalées, convulsions, tremblements
• Digestive (nausées, vomissements, diarrhées)

Anti-CMV 

• Originales (IV) : ganciclovir / foscarnet
• Prodrogue (per os) : valganciclovir
• Toxicités

• Ganciclovir, valganciclovir : hématologique
• Foscarnet : rénale

Propriétés communes

• Contrôlent une primo-infection ou une réactivation
• N’empêchent pas une infection latente

Traitement antirétroviral dans le VIH

Objectifs

• Restaurer et maintenir le taux de CD4 > 500/mm3 et rendre la charge virale du VIH plasmatique indétectable (< 50 copies/mL)
• Obtenir l’adhésion au traitement : intérêt pour la qualité de vie et m'observance ++ / tout arrêt du traitement conduit nécessairement à la reprise de la réplication virale et à la diminution ± rapide des CD4

• Permet de diminuer la morbi-mortalité / si contrôle virologique : espérance de vie quasi-normale

Indications

• Tout patient vivant avec le VIH doit recevoir un traitement antirétroviral, quel que soit le taux de CD4
• Début du traitement à préparer pour optimiser l'adhésion au traitement : équipe multidisciplinaire d'éducation thérapeutique et d'éducation à la santé (médecin, infirmière, psychologue, association de patients..) / le traitement doit être compris et accepté du patient
• Pas d'urgence à initier un traitement antirétroviral : en effet la mauvaise observance entraîne un risque de sélection de virus résistants (cas différent dans l'accident d'exposition aux soins : le traitement doit être fait dans les 48h ++)

Modalités

• En 1ère intention : 2 inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse + [1 inhibiteurs de protéase ou 1 inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse ou 1 inhibiteurs de l'intégrase] / formes combinées permettant 1 seule prise/jour (favorise observance) › à vie ++ (jamais d'arrêt)

Exemple : ténofovir + emtricitabine (Truvada®) + lopinavir/ritonavir (Kalétra®)

• Test génotypique de résistance lors du diagnostic d'infection VIH (recherche de mutations du gène de transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase)
• Prescription initiale hospitalière / la plupart des antirétroviaux sont disponibles en ville
• Importance du respect des posologies, horaires de prise par rapport aux repas
• Si infection VHB associée : privilégier des antirétroviaux actifs sur les 2 (ténofovir, emtricitabine, lamivudine)

Molécules disponibles

• Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de transcriptase inverse (INTI)
• Inhibiteurs non nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi
• Effets secondaires communs : troubles digestifs / pas d'interaction médicamenteuse spécifique

• Ténofovir : effets secondaires = néphrotoxicité (insuffisance rénale et/ou tubulopathie proximale) / surveillance de protéinurie, créatinine, phosphore en début du traitement + pour le suivi
• Abacavir (syndrome d'hypersensibilité associé à l'allèle HLA B*5701 : dépistage de cet allèle avant toute prescription/ contre-indication de ce médicament chez un patient présentant ce groupe tissulaire)
• Lamivudine ou emtricitabine (adaptation posologique à la fonction rénale)
• zidovudine (effet indésirable : cytopénies › surveillance de la NFS)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi
• Effets secondaires communs : rash cutané ± sévère dans les 6 semaines de début de traitement (+ fréquente avec la névirapine) / si signes de sévérité (fièvre élevée, atteinte muqueuse, atteinte cutanée extensive) : traitement immédiatement arrêté, contre-indication définitive
• Interactions : nombreuses car INNTI = inhibiteurs-inducteurs de cytochromes P450 (donc interaction avec rifampicine, œstroprogestatifs, inhibiteurs de protéase…)

• Névirapine : hépatite cytolytique médicamenteuse (surveillance des transaminases 2 fois par semaine pendant 2 mois puis à M3 puis régulièrement)
• Efavirenz : entraîne des troubles neuropsychologiques (+ marqués à l'initiation) : vertiges, cauchemars, dépression + hépatite / contre-indiqué au T1 de grossesse
• Etravirine / Rilpirivine : à prendre au cours d'un repas, interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons (et contre-indiqués si traitement par rilpirivine)

Inefficaces si infection par VIH-2 ou VIH-1 groupe 0 : intérêt du génotypage ++

• Inhibiteurs de la protéase (IP)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi

• Atazanavir : hyperbilirubinémie libre (réversible à l'arrêt) / lithiase rénale / interaction avec inhibiteurs de la pompe à protons (contre-indiqués si traitement par atazanavir)
• Darunavir : rash cutané / lopinavir

Toujours associés au ritonavir (inhibiteur le + puissant des cytochromes P450 de type 3A4 = boost)

• Effets secondaires : troubles digestifs (douleur, diarrhée)/ troubles métaboliques/ hépatite médicamenteuse
• Interactions : induction ou inhibition enzymatique (cytochromes P450 en particulier de type 3A4) : interactions ++ (rifampicine, œstroprogestatifs oraux…)

• Inhibiteurs de l'intégrase (INI)
• Inhibiteurs du corécepteur CCR

• Molécules : raltégravir / dolutégravir / elvitégravir (commercialisé dans comprimé unique associant ténofovir, emtricitabine et cobicistat)
• Effets secondaires : très bonne tolérance (métabolique ++) / parfois troubles digestifs
• Faible métabolisme hépatique : peu d'interaction / mais peuvent être modifiés par molécules inductrices comme rifampicine

• Molécule : maraviroc (bonne tolérance globale)
• Interactions nombreuses (dont autres antirétroviraux) : adapter les posologies, surveiller concentrations résiduelles des antirétroviraux

• Détermination préalable du tropisme de la souche virale pour corécepteur CCR5 (génotropisme) / médicament d'exception, jamais en 1e intention

• Ciblant la Gp41 viraleEnfuvirtide (très peu utilisé) / médicament d'exception

Antifongiques

Classes principales

Amphotéricine B (polyène)

• Généralités : voie IV ou topique buccale / co-formulée avec des lipides pour réduire la toxicité
• Mode d'action : interaction avec l'ergostérol et forment des pores dans la membrane (fongistatique)
• Spectre : levures / champignons filamenteux
• Effet indésirable : néphrotoxicité (± irréversible) / réactions liées à la perfusion (> 50%) / hypokaliémie, hypomagnésémie / anémies hémolytiques

Azolés

• Généralités : voie orale ou IV
• Mode d'action : inhibition de la 14-α-déméthylase
• Molécules et spectres
• Effets indésirables : hépatique ++ / voriconazole : troubles visuels réversibles, phototoxicité, troubles neurologiques (confusion, hallucinations)
• Interactions : substrats et puissants inhibiteurs du cytochrome de type 3A4

• Fluconazole : Candida / cryptocoques (mais le meilleur profil pharmacocinétique, le mieux toléré de tous)
• Itraconazole / Voriconazole : rajouter Aspergillus
• Posaconazole : comprend encore d’autres filamenteux

Echinocandines

• Généralités : voie IV
• Mode d'action : inhibition de la synthèse des glucanes de la paroi du champignon
• Molécules : capsofungine / anidulafungine / micafungine
• Spectre : Candida / Aspergillus
• Effets indésirables : modérés / troubles digestifs, thrombophlébite, toxicité hépatique

5-fluorocytosine (flucytosine)

En association à la phase initiale du traitement des cryptococcoses (jamais utilisée seule car induit des résistances)

Effets indésirables : par effet sur acides nucléiques humains (digestifs, hépatiques, hématologiques)

Utilisation dans les infections à Candida

Généralités

Seulement pour les formes invasives

Existence de résistances naturelles et acquises (C. glabrata et C. kruzei naturellement résistants au fluconazole)

Molécules

• En probabiliste : caspofungine ou autre échinocandine
• Autre traitements : amphotéricine B (en l'absence d'insuffisance rénale) ± associée à flucytosine (si forme endocardique, oculaire, méningée)
• Adaptation si absence de résistance : fluconazole

Utilisation dans les infections à Aspergillus

Indications

• Aspergilloses de l’immunodéprimé
• Aspergilloses chroniques nécrosantes

Ne sont pas des indications

• Aspergillome
• Aspergillose broncho-pulmonaire

Molécules

• 1ère intention : voriconazole
• 2ème intention : amphotéricine B liposomale (Ambisome® : forme moins toxique mais très chère)

Autres mycoses systémiques

Cryptococcose

• Traitement d'attaque par amphotéricine B liposomale UV + flucytosine pour ≥ 15 jours et jusqu'à culture du liquide céphalo-rachidien négative
• Puis relais par fluconazole pendant ≥ 8 semaines / traitement d'entretien par fluconazole jusqu'à restauration immunitaire suffisante

Histoplasmose

• Endémique en Guyane et aux Antilles
• Traitement par amphotéricine B / itraconazole

Mucormycose

Amphotéricine B + traitement chirurgical si délabrante

Mycoses superficielles

Antifongiques utilisés

• Azolés : faible passage systémique (donc peu d'effets secondaires)
• Molécules utilisées par voie orale (dermatophytoses étendues, onyxis)

• Molécules kératinophiles / diffusent facilement dans la couche cornée et les follicules pileux
• Griséofulvine : dermatophytes / effets secondaires : neuropathies, photodermatoses, toxicité hématologique, induction enzymatique
• Terbinafine : bien tolérée en local / effets secondaires de la forme orale : troubles du goût, troubles digestifs, rares atteintes hématologiques et hépatiques

Antiparasitaires

Anti-protozoaires

Antipaludéens :

voir item 166

Anti-toxoplasmose

• Antibiotiques : macrolides / sulfamides / clindamycine
• Autre : pyriméthamine

Anti-amœbose / giardiose / trichomonose

Métronidazole

Anti-helminthes

Flubendazole 

• Spectre : oxyurose / ankylostomose / ascaridiose
• Mode d’action : blocage des mécanismes d’absorption nutritive des vers
• Effets indésirables (rares) : ± troubles digestifs
• Pharmacocinétique : absorption très faible / élimination dans les selles dans les 3 jours après la prise

Albendazole ++

• Spectre : flubendazole + anguillulose / taeniasis / hydatidose / trichinose / cysticercose
• Mode d’action : fixation sélective sur les microtubules parasitaires
• Effets indésirables (rares) : troubles digestifs / céphalées / hépatite
• Surveillance : NFS et bilan hépatique en début de traitement
• Pharmacocinétique : demi-vie longue / absorption per os faible / élimination biliaire

Praziquantel 

• Spectre : schisostomose / distomatose / taeniasis / cysticercose
• Mode d’action : incertain / vacuolisation des parasites ?
• Effets indésirables (rares) : céphalées / troubles digestifs
• Contre-indication : grossesse au T1
• Pharmacocinétique : ½ vie courte / métabolisation hépatique / élimination rénale

Ivermectine 

• Spectre : anguillulose / Larva migrans / filariose
• Mode d’action : paralysie neuromusculaire du parasite
• Effets indésirables : troubles digestifs / hypersensibilité / ± encéphalite si Loa Loa
• Pharmacocinétique : ½ vie longue

Diethylcarbamazine 

filariose

Troclabendazole :

Grande douve du voie (distomatose)

Prescrire et surveiller un traitement anti-infectieux.

TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES

Généralités

Définitions

• Antibiotique : substance capable de détruire les bactéries (bactéricide) ou d'en inhiber la croissance (bactériostatique)
• Concentration minimale inhibitrice (CMI)
• Concentration minimale bactéricide (CMB)
• Sensibilité de la souche par rapport à l’antibiotique

• Concentration minimale nécessaire pour inhiber in vitro la croissance bactérienne (après 24h de contact)
• Elle détermine le pouvoir bactériostatique de l’antibiotique

• Concentration minimale laissant ≤ 0,01 % de survivants d’un inoculum standardisé
• Elle détermine le pouvoir bactéricide de l’antibiotique / peu utilisée en pratique

• Résistante : concentration minimale inhibitrice supérieure aux concentrations de l’antibiotique obtenues avec des posologies usuelles
• Intermédiaire : concentration minimale inhibitrice voisine des concentrations usuelles
• Sensible : concentration minimale inhibitrice inférieure aux concentrations usuelles

Résistance antibiotique

Types de résistances

• Acquise 
• Naturelle 

• Résistance apparaissant après l'utilisation de l’antibiotique
• Evolutive

• Résistance présente chez toutes les bactéries d’une même espèce
• Stable (exemple : Listéria résistante aux céphalosporines…)

Modalités d’acquisition de la résistance

• Résistance par mutation chromosomique
• Résistance par plasmide (ou transposon)

• Généralités : rare (10-20 %) / stable et spontanée
• Transfert vertical : à la descendance

• Généralités : fréquent (80-90 %) / instable
• Transfert horizontal : entre bactéries

Mécanismes de résistance

• Inactivation enzymatique Exemple : ß-lactamase acquise par transfert de plasmide chez E. Coli
• Modification de la cible Exemple : modification par mutation de la protéine liant les pénicillines dans les pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP)
• Diminution de la perméabilité Exemple : modification des porines de l’enveloppe par mutation génétique dans les résistances croisées aux ß-lactamines
• Mécanisme d’efflux actif Exemple : résistance naturelle ou acquise de P. aeruginosa aux ß-lactamines

Facteurs intervenant dans l’émergence de la résistance

• Pression de sélection
• Caractéristiques intrinsèques
• Possibilité d'accepter des gènes de résistance d’autres espècesFavorisée par la présence de plusieurs bactéries au sein d’un même site (abcès par exemple)

• Bactéries sensibles détruites / bactéries résistantes survivent
• favorisent la sélection !

• Des antibiotiques (propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques)
• De chaque couple bactérie/antibiotique

Transmission interhumaine des bactéries : mesures d'hygiène

Remarque : l'émergence de résistance peut survenir dans le foyer infectieux par sélection in situ / ou au sein des flores commensales (qui sont toujours modifiées par les traitements antibiotiques)

Exemples de résistances

• Staphylocoque doré
• Entérobactéries

• 95% des souches sont naturellement résistantes à la pénicilline G mais pas à la pénicilline M : dites "méticilline sensibles" (SASM)
• 20 % des souches naturellement résistantes aussi à la pénicilline M en hospitalier : dites "méticilline résistantes" (SARM)

• Résistances naturelles
• Résistance acquise Aux ß-lactamines par production de ß-lactamases

• Groupe I E. Coli / Proteus mirabilis / Salmonella / ShigellaNaturellement sensibles à l’amoxicilline
• Groupe II Klebsiella spNaturellement résistantes à l’amoxicilline via une pénicillinase de bas niveau / sensibles aux C3G et à l’Augmentin
• Groupe III Enterobacter / Morganella / Serratia / Providencia Naturellement résistantes aux C1-2G par céphalosporinase de bas niveau ainsi qu’à l’amoxicilline avec ou sans acide clavulaniqueSensibles aux C3G, uréidopénicilline
• Groupe IVYersiniaPénicillinase + céphalosporinase : sensibles aux C3G

Modalités de prescription

Antibioprophylaxie

• Objectif : prévention d'une infection dans des circonstances à risque
• Chirurgie : en cas de gestes chirurgicaux de classe I (chirurgie propre) et II (chirurgie propre contaminée) de classification d'Altemeier
• De durée toujours inférieure à 24h

Choix du type d’antibiotique

• Germe suspecté : sensibilité à la classe d’antibiotiques
• Site infectieux : modalité de diffusion des antibiotiques
• Terrain du patient : allergie / comorbidités
• Coût écologique : privilégier l'antibiotique au spectre nécessaire et suffisant

Choix de la voie d’administration

• Parentérale : si infection grave ou prise per os impossible / nécessité d'une posologie élevée (EI) / biodisponibilité nulle (aminoside)
• Orale : chaque fois que possible
• Locale : cutanée / collyre / ovules / gouttes auriculaires…

Intérêts d’une association d’antibiotiques

• Elargir le spectre : germes multiples dans la péritonite par exemple
• Effet synergique : association des ß-lactamines et aminoside pour augmenter le pouvoir bactéricide (streptocoque, entérocoque)
• Prévenir les résistances : pas de rifampicine en monothérapie par S. aureus par exemple (ni d'acide fusidique seul en voie générale)

Surveillance

• Réévaluation systématiqueA 48-72 heures : efficacité / tolérance / relais per os si possible
• Clinique
• En cas d'efficacité

• Efficacité : défervescence thermique / amélioration des signes fonctionnels
• Tolérance : effets secondaires fréquents / vérification de l’observance

• Rétrograder pour antibiotique au spectre + étroit, moins coûteux
• Remplacer une bi-antibiothérapie par une monothérapie
• Passer d'une voie IV à voie orale

Causes d’échec à 48-72 heures

• échec microbiologique
• échec pharmacologique
• échec stratégique

• Mauvaise bactérie
• Bactérie d’emblée résistante
• Résistance acquise en cours de traitement / facteurs de risque :
• Affection non infectieuse ou non bactérienne

• P. aeruginosa / staphylocoques
• Généralement après 48-72 heures / favorisée par inoculum important, présence d'un corps étranger
• Utilisation d'acide fusidique / fosfomycine / rifampicine / fluoroquinolones en monothérapie

• Posologie insuffisante
• Défaut d’observance
• Défaut d’absorption / diffusion insuffisante
• Interactions

• Absence d’attitude chirurgicale nécessaire (collection non drainée…)
• Présence d’un corps étranger / d’un abcès

Rôle du référent en infectiologie

• Généralités
• Missions
• Risque d'une antibiothérapie inutile ou inapproprié

• Activité transversale de conseil / élément central de la maîtrise de l’antibiothérapie et du bon usage
• Dans le cadre d’une équipe pluridisciplinaire

• Avis spécialisés / intervient sur les alertes
• Organise des actions de formation / aide à la recherche clinique

• Retard au diagnostic
• Impact défavorable sur le pronostic du patient
• Effets indésirables / surcoût
• Emergence de résistances bactériennes

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

Pharmacocinétique

• Définition : prend en compte l’absorption / la biodisponibilité / la diffusion / la demi-vie / l’élimination des médicaments
• Biodisponibilité après administration per os

• Très bonne : fluoroquinolones / rifampicine / sulfamides / imidazolés / cotrimoxazole / cyclines
• Moyenne : ß-lactamines (pénicillines A de biodisponibilité >> aux céphalosporines, elle même > aux pénicilline M) / macrolides
• Faible ou nulle : aminosides / glycopeptides

Pharmacodynamique

Définition

Modalités d’action de l’antibiotique sur la viabilité bactérienne

Types d’activité

• Concentration-dépendante
• Temps-dépendante

• Définition
• Paramètre suivi
• Administration

• Activité optimale lorsque la concentration est élevée
• Efficace même si transitoire

• Concentration maximale (pic) après administration ++ (pour l'efficacité) : > 8-10 x la concentration minimale inhibitrice du pathogène
• Concentration résiduelle pour la tolérance

• 1 à 2 fois par jour selon ½ vie
• Exemple : aminosides

• Définition Lié au temps passé avec une concentration supérieure à la concentration minimale inhibitrice du pathogène
• Paramètre suivi
• Administration
• Exemples : glycopeptides / pénicillines / céphalosporines

• Concentration résiduelle
• Ou concentration à l’équilibre si administration continue

• Plusieurs fois par jour
• ± en continu

Antibiotiques et grossesse

Principales classes antibiotiques

Pénicillines

Molécules

• Pénicillines originelles : V (per os) / G (IV) / benzathine-pénicilline (forme retard)
• Pénicillines A : amoxicilline ± acide clavulanique
• Pénicillines M : oxacilline / cloxacilline
• Carboxypénicilline : ticarcilline ± acide clavulanique
• Uréïdopénicilline : pipéracilline ± tazobactam

Mode d’action

Liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Mécanismes de résistance

• Modification des protéines de liaison des pénicillines : cocci Gram positif
• Production de ß-lactamases : entérobactéries
• Diminution de la perméabilité membranaire : bacilles Gram négatif

Pharmacocinétique

• Pénicillines G/V
• Pénicillines A
• Pénicillines A + acide clavulanique Diffusion : l'inhibiteur ne diffuse pas dans le liquide céphalo-rachidien / pareil que l'amoxicilline pour le reste
• Pénicillines M
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline

• Pour les V/G : ½ vie courte
• Benzathine : taux sériques efficaces à 2-3 semaines de l'injection
• Mauvaise diffusion : système nerveux central / méninges / yeux / os / prostate
• Elimination : urinaire

• Biodisponibilité per os : 80% / saturable
• Mauvaise diffusion : liquide céphalo-rachidien (nécessite d'utiliser des posologies élevées IV) / prostate
• Elimination : 70% urinaire / sous forme active

• Biodisponibilité per os : 70% / absorption digestive saturable
• Mauvaise diffusion : œil / tissu cérébral / liquide céphalo-rachidien / prostate
• Elimination : urinaire / sous forme active

• Biodisponibilité per os : aucune
• Elimination : urinaire

Pharmacodynamie

Toutes : bactéricides / activité temps-dépendante

Spectre d'action

• Pénicillines G/V : streptocoques (préférer la pénicilline A pour me pneumocoque) / C. diphteriae / Fusobacterium / Treponema
• Pénicillines A : pareil + pneumocoque / Enterococcus faecalis / Listeria / méningocoque / Borrelia / entérobactéries groupe I
• Pénicillines A + acide clavulanique : pareil + staphylocoques méticilline sensible / H. influenzae / Moraxella / E. Coli / bactéries à gram négatif, anaérobies
• Pénicillines M : staphylocoques sensibles à la méticilline
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline : comme l'amoxicilline + d'autres bactéries à gram négatif dont P. aeruginosa
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline + inhibiteur : spectre élargi aux bactéries à gram négatif productrices de pénicillinases en grande quantité

Espèces résistantes

• Pénicillines G/V 
• Pénicilline A
• Pénicillines M
• Carboxypénicilline et uréïdopénicilline : intracellulaires / staphylocoques méticilline résistant / bactéries productrices de bêta-lactamses à spectre élargi (BLSE)
• Effet secondaire principal : allergie aux pénicillines

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise : staphylocoques / pneumocoque

• Naturelle : entérobactéries des groupes II et III / P. aeruginosa
• Acquise : staphylocoques / pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline / entérobactéries / Moraxella / gonocoque / méningocoque

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise : staphylocoques méticilline résistants

• Généralités
• Interrogatoire
• Formes
• Conduite à tenir
• Autres effets secondaires à doses élevées : convulsions / encéphalopathies (± fatales)

• Allergies croisées entre les différentes familles de ß-lactamines rares (1-10%)
• 80 à 90% des patients qui se disent allergiques ne le sont pas

• Délai entre la prise et les symptômes / récidive lors d’une antibiothérapie ultérieure
• Autres médicaments pris
• Évolution à l’arrêt
• Justification de l'antibiothérapie (ex : rash sous amoxicilline dans la mononucléose infectieuse)

• Allergie IgE-dépendante - Signes cliniques d'anaphylaxie : malaise / hypotension / bronchospasme / érythème / urticaire / angio-œdème - Anamnèse : réaction < 1 heure après la prise
• Hypersensibilité retardée - Signes cliniques d'éruption fébrile (sous forme DRESS / pustulose généralisée / érythème polymorphe / nécrolyse…)- Anamnèse : plusieurs jours après le début du traitement

• Consultation d’allergologie si suspicion
• Tests cutanés pour préciser la nature et les molécules

Céphalosporines

Molécules

• C1G : céfaclor / céfalexine / céfazoline
• C2G : céfuroxime / céfamandole / céfoxitime / céfotétan
• C3G orales : cefpodoxime / céfixime
• C3G injectables : ceftriaxone / céfotaxime / céfépime (4ème génération en fait) / ceftazidime (spectre large)

Mode d’action

Commun : liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Mécanismes de résistance

Les mêmes que pour les pénicillines

Pharmacocinétique

Elimination : urinaire sous forme active pour toutes (+ biliaire pour ceftriaxone)

Diffusion

• C2G : insuffisante dans le liquide céphalo-rachidien / satisfaisante ailleurs
• C3G orales : biodisponibilité < 50% / absorption saturable
• C3G injectables : bonne diffusion sérique et tissulaire / bonne diffusion méningée (fortes posologies) / demi-vie longue pour ceftriaxone

Pharmacodynamie

Commune : bactéricide / activité temps-dépendante

Spectre d'action

• C2G : cocci Gram positif / entérobactéries de groupe I
• C3G orales : pareil plus entérobactéries de groupe II
• C3G injectables
• Ceftriaxone et cefotaxime : streptocoques / Neisseria / Haemophilus
• Ceftazidime et céfépime : P. aeruginosa / entérobactéries résistantes

Résistances

• Communes : Listeria / entérocoques / staphylocoques méticilline résistants / intracellulaires
• Toutes sauf céfépime et ceftazidime : P. aeruginosa

Effet indésirable commun

• Allergie cutanée : croisée avec la pénicilline dans < 1% si C2G / < 5% si C3G
• Saignement gastro-duodénal, effet antabuse : céfotétan / céfémandole (ne pas administrer avec des anti-vitamines K ou de l'alcool)

Carbapénèmes

Molécules

• Imipénème / méropénème / ertapénème
• Monobactame : aztréonam (spectre réduit aux bacilles à gram négatif aérobies)

Mode d’action

Liaison aux protéines de liaison des pénicillines

Pharmacocinétique

• Commune : absorption seulement parentérale
• Ertapénème : ½ vie longue (1 seule fois / jour)

Pharmacodynamie

Bactéricides / activité temps-dépendante

Spectre utile

• Commun : large ++ / entérobactéries / P. aeruginosa / entérocoque / staphylocoques méticilline sensibles / anaérobies
• Ertapénème : enlever P. aeruginosa / entérocoque

Résistances

• Naturelles 
• Acquises : carbapénèmases en augmentation

• Communes : intracellulaires
• Ertapénème : P. aeruginosa / entérocoque

Effets secondaires

• Allergie cutanée : croisée avec les pénicillines dans < 5%
• Neurologiques : convulsions (imipénème notamment) / risque accru si associé au ganciclovir et chez l'insuffisant rénal

Aminosides

Molécules

• Pour les Gram + : gentamicine
• Pour les Gram - : amikacine
• + netilmicine / tobramycine / spectinomycine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 30S du ribosome

Pharmacocinétique

• Absorption : toujours parentérale
• Diffusion : médiocre dans le liquide céphalo-rachidien / taux sériques > taux tissulaires / passent la barrière transplacentaire
• Elimination : rénale sous forme active

Pharmacodynamie

Bactéricides / activité concentration-dépendante / fort effet post-antibiotique (inhibition croissance bactérienne persiste longtemps)

Spectre utile

Staphylocoques méticilline sensibles / Listeria / tous les bacilles à gram négatif

Résistances

• Naturelle : streptocoques / entérocoques (efficaces quand même si bithérapie) / anaérobies strictes / intracellulaires
• Acquise : variable selon les espèces / les aminosides / les écologies

Modalités de prescription

Toujours en association

Effets indésirables

• Néphrotoxicité (réversible)
• Toxicité cochléo-vestibulaire irréversible

Glycopeptides

Molécule principale

Vancomycine / teicoplanine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne en bloquant la formation du peptidoglycane

Pharmacocinétique

• Absorption : pas d’absorption entérale / per os seulement si C. difficile
• Diffusion
• Elimination : urinaire (demi-vie vancomycine : 6-8h / teicoplanine : jusqu'à 100h)

• Bonne : séreuses
• Modeste : os (teicoplanine meilleure que vancomycine) / poumons
• Nulle : liquide céphalo-rachidien / sauf si méninges inflammatoires

Pharmacodynamique

Bactéricide lent / activité temps-dépendante

Spectre d'action :

Tous les Gram positifs

Résistances

• Naturelle : bacilles à gram négatif
• Acquise (rare) : entérocoques / staphylocoques

Effets indésirables

• Phlébite
• Erythrodermie (red man syndrome) si perfusion trop rapide
• Néphrotoxicité, ototoxicité pour vancomycine

Antibiotique proche : daptomycine

• Bactéricide / activité concentration-dépendante
• Actif sur les gram positif / fort effet post-antibiotique
• Non absorbé par voie orale / diffusion limitée au vasculaire & tissus richement vascularisés
• Toxicité musculaire (myalgies, rhabdomyolyse) / surveillance étroite des CPK (1x/semaine)

Fluoroquinolones systémiques

Molécules

• Quinolones de 1e génération : acide pipémidique / fluméquine / acide nalidixique
• Classiques (2e G = fluoroquinolones) : ofloxacine / ciprofloxacine / norfloxacine / enoxacine / loméfloxacine
• Avec activité anti-pneumococcique : lévofloxacine / moxifloxacine

Mode d’action

Inhibition de l’élongation de l’ADN bactérien

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité per os / diminuée si cations multivalents associés (calcium, magnésium, zinc…) Sauf norfloxacine : presque pas absorbée, indications digestives (turista)
• Diffusion : distribution large / concentrations tissulaires et intracellulaires élevées
• Elimination : urinaire sous forme active / ± biliaire (ciprofloxacine)

Pharmacodynamie

Bactéricide / concentration-dépendants (!! mais temps-dépendant sur les staphylocoques)

Spectre d'action

• Commun : entérobactéries / intracellulaires / staphylocoques méticilline sensibles / H. influenzae / Moraxella
• Ciprofloxacine : P. aeruginosa
• Anti-pneumococciques : lévofloxacine, moxifloxacine / indications réduites

Résistances

• Naturelles : entérocoques / Listeria / anaérobies
• Acquises : staphylocoques méticilline résistants / gonocoque / risque de mutation élevé pour P. aeruginosa et S. aureus
• Croisées avec l'acide nalidixique / la norfloxacine

Effets indésirables

• Neuropsychiques : convulsions / confusion chez le sujet âgé
• Hépatites (hépatite fulminante avec moxifloxacine : n'est plus utilisée)
• Phototoxicité (mesures de photoprotection pendant toute la durée du traitement et quelques jours après)
• Troubles gastro-intestinaux / tendinopathies (surtout sujet âgé, corticoïdes, activité physique..)
• Allongement de l'espace QT (le moins arythmogène = ciprofloxacine)

Cotrimoxazole

Molécule

association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime

Mode d’action

Inhibition du métabolisme de l’acide folique (sulfamide)

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité per os
• Diffusion : excellente / y compris dans liquide céphalo-rachidien et prostate
• Elimination : urinaire / Métabolisme : hépatique

Pharmacodynamie

action bactéricide

Spectre utile:

entérobactéries / Listeria / staphylocoques / P. jirovecii

Résistances

• Naturelles : anaérobies / P. aeruginosa
• Acquises : pneumocoque / entérobactéries

Effets indésirables

• Allergies (surtout si associé à infection VIH, déficit en G6PD)
• Cytopénies / cytolyse hépatique / hyperkaliémie
• Forte liaison aux protéines plasmatiques (interactions chez sujet dénutri)
• Insuffisance rénale

Cyclines

Molécules

• Tétracyclines : tétracycline / lymécycline / doxycycline / minocycline
• Glycylcycline : tigécycline

Pharmacocinétique

• Absorption : orale très bonne mais diminuée par prise alimentaire, fer, calcium, magnésium (anti-acide) / sauf tigécycline : IV uniquement
• Diffusion : bonne sauf liquide céphalo-rachidien, peau, foie, rein / se concentrent dans la bile / traversent le placenta
• Elimination : biliaire sous forme active

Pharmacodynamie

activité bactériostatique

Spectre utile

• Germes gram positif et négatif / intracellulaire (Mycoplasme, chlamydia) / certains parasites (Plasmodium)
• Tigécycline : + large dont S. aureus résistant à la méticilline / dans les infections graves compliquées de la peau et tissus mous + intra-abdominales

Effets indésirables

• Troubles digestifs
• Photosensibilité, hypersensibilité (réactions croisées entre toutes les cyclines)
• Hypoplasie de l'émail dentaire avec coloration permanente / réduction de la croissance osseuse chez le prématuré : contre-indication si âge < 8 ans

Macrolides

Molécules

Erythromycine / spiramycine / clarithromycine / azithromycine / roxithromycine / dirithromycine

Mode d’action

Inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 50S du ribosome

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité satisfaisante
• Diffusion : bonne diffusion tissulaire sauf liquide céphalo-rachidien / fortes concentrations intracellulaires
• Azithromycine : demi-vie très longue › induit des résistances par sélection

Pharmacodynamie :

Action bactériostatique / temps-dépendants

Spectre d'action

• Commun : intracellulaires / streptocoques / staphylocoques méticilline sensibles
• Clarithromycine : H. pylori
• Sensibilité inconstante : H. influenzae

Résistances

• Naturelles : certaines entérobactéries / P. aeruginosa
• Acquise : staphylocoques méticilline résistants / pneumocoque / streptocoque A

Effets indésirables

• Inhibiteurs enzymatiques des cytochromes P450 + des P-Gp
• Troubles digestifs
• Réactions cutanées
• Hépatites
• Allongement du QT

Synergistine

Molécule principale

Pristinamycine (+ quinupristine + dalfopristine)

Spectre d'action

Proche des macrolides avec meilleure activité sur pneumocoque

Pharmacocinétique

• Comme les macrolides
• Risque d'interaction avec la colchicine (surdosage et toxicité médullaire)

Kétolides

Molécule principale :

télithromycine

Spectre

Proche des macrolides avec meilleure activité sur pneumocoque

Effets indésirables

• Allongement du QT
• Hépatite fulminante (rare)

Lincosamides

Molécule principale

Clindamycine (+ lincomycine)

Mode d’action

le même que les macrolides

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité
• Diffusion : bonne en tissulaire / intracellulaire et osseuse aussi / bonne diffusion au système nerveux central pour clindamycine
• Métabolisme : hépatique

Pharmacodynamique :

Action bactériostatique

Spectre utile

Streptocoques / staphylocoques / certains anaérobies / Toxoplasma gondii

Résistances

• Naturelles : bacilles à gram négatif / Enterococcus faecalis
• Acquise : staphylocoques / streptocoques

Effets indésirables

• Troubles digestifs
• Colites à C. difficile

Oxazolidinones

Molécule principale

linézolide

Mécanisme d'action

Inhibition de la synthèse protéique bactérienne

Pharmacocinétique

• Absorption : excellente biodisponibilité
• Diffusion : bonne dans os, poumon, liquide céphalo-rachidien
• Métabolisme : urinaire après transformation hépatique

Pharmacodynamie

action bactériostatique / temps-dépendante

Spectre

Bactéries à Gram positif

Effets indésirables

Hématologique : tricytopénie (NFS 1 fois par semaine / pas + de 4 semaines de traitement)

Nitrofuranes

Molécule principale

nitrofurantoïne

Polymyxines

Molécule principale

Polymyxine E (+ polymyxine B : uniquement utilisée en local)

Pharmacocinétique

• Absorption : voie IV uniquement
• Diffusion : mal dans les tissus
• Métabolisme : urinaire rapide sous forme active

Pharmacodynamie

Action bactéricide

Spectre

Bactéries gram négatifs (indiqué dans la pneumonie nosocomiale)

Effets indésirables

• Rénale dose-dépendante
• Neurotoxicité

Imidazolés

Molécule principale

Métronidazole / tinidazole / ornidazole / secnidazole

Mode d’action

Formation de métabolites à l’origine de lésions de l’ADN bactérien

Pharmacocinétique

• Absorption : bonne biodisponibilité
• Diffusion 
• Métabolisme : hépatique
• Elimination : urinaire

• Excellente dans les poumons / reins / foie / peau / bile / liquide céphalo-rachidien / liquide séminal / sécrétions vaginales
• Passe la barrière placentaire et le lait

Pharmacodynamique

Bactéricide / activité concentration-dépendante

Spectre d'action

• Anaérobies : sauf Actinomyces / Propionibacterium
• Aérobies : Helicobacter pylori
• Parasites : Entamoeba Histolytica / Giardia / Trichomonas

Effets indésirables

• Effet antabuse avec l'alcool
• Troubles digestifs
• Glossite / stomatite / goût métallique
• Céphalées
• Neuropathie

Fosfomycine

Mode d’action

• Bactéricide
• Uniquement en association car résistances sinon

Pharmacocinétique

• Diffuse dans le liquide céphalo-rachidien et l'os après absorption IV
• Eliminée sous forme inchangée dans les urines

Bactéries hautement résistantes émergentes (BHRe)

Définition

Bactéries hautement résistantes à la plupart des antibiotiques, dont :

• Entérobactéries productrices de carbapanémases (EPC)
• Entérocoques résistants aux glycopeptides (ERG)
• Réservoir : tube digestif, urinaire

Dépistage

• Systématique par écouvillon rectal de tous les patients admis, hospitalisés l'année passée à l'étranger
• Précautions complémentaires contact dès l'admission du patient

AUTRES ANTI-INFECTIEUX

Antiviraux

Actifs sur les herpesviridae

Anti-HSV et VZV

• Molécules
• Mode d'action : inhibition de la réplication virale en s’insérant dans l’ADN à la place d’une base normale
• Posologie de l'aciclovir dans l'encéphalite herpétique
• Toxicité
• Résistances : possible si traitements prolongés chez l’immunodéprimé

• Originales (IV) : aciclovir / penciclovir
• Prodrogues respectives (per os) : valaciclovir / famciclovir

• Chez l'adulte : 10 mg/kg toutes les 8h
• Chez l'IR : espacer administrations en fonction de la clairance de la créatinine
• Enfant de plus de 3 mois : 500 mg/m² toutes les 8h
• Nouveau-né : 20 mg/kg toutes les 8h

• Rénale par cristallurie
• Encéphalopathie, céphalées, convulsions, tremblements
• Digestive (nausées, vomissements, diarrhées)

Anti-CMV 

• Originales (IV) : ganciclovir / foscarnet
• Prodrogue (per os) : valganciclovir
• Toxicités

• Ganciclovir, valganciclovir : hématologique
• Foscarnet : rénale

Propriétés communes

• Contrôlent une primo-infection ou une réactivation
• N’empêchent pas une infection latente

Traitement antirétroviral dans le VIH

Objectifs

• Restaurer et maintenir le taux de CD4 > 500/mm3 et rendre la charge virale du VIH plasmatique indétectable (< 50 copies/mL)
• Obtenir l’adhésion au traitement : intérêt pour la qualité de vie et m'observance ++ / tout arrêt du traitement conduit nécessairement à la reprise de la réplication virale et à la diminution ± rapide des CD4

• Permet de diminuer la morbi-mortalité / si contrôle virologique : espérance de vie quasi-normale

Indications

• Tout patient vivant avec le VIH doit recevoir un traitement antirétroviral, quel que soit le taux de CD4
• Début du traitement à préparer pour optimiser l'adhésion au traitement : équipe multidisciplinaire d'éducation thérapeutique et d'éducation à la santé (médecin, infirmière, psychologue, association de patients..) / le traitement doit être compris et accepté du patient
• Pas d'urgence à initier un traitement antirétroviral : en effet la mauvaise observance entraîne un risque de sélection de virus résistants (cas différent dans l'accident d'exposition aux soins : le traitement doit être fait dans les 48h ++)

Modalités

• En 1ère intention : 2 inhibiteurs nucléosidiques de transcriptase inverse + [1 inhibiteurs de protéase ou 1 inhibiteurs non nucléosidiques de transcriptase inverse ou 1 inhibiteurs de l'intégrase] / formes combinées permettant 1 seule prise/jour (favorise observance) › à vie ++ (jamais d'arrêt)

Exemple : ténofovir + emtricitabine (Truvada®) + lopinavir/ritonavir (Kalétra®)

• Test génotypique de résistance lors du diagnostic d'infection VIH (recherche de mutations du gène de transcriptase inverse, de la protéase et de l'intégrase)
• Prescription initiale hospitalière / la plupart des antirétroviaux sont disponibles en ville
• Importance du respect des posologies, horaires de prise par rapport aux repas
• Si infection VHB associée : privilégier des antirétroviaux actifs sur les 2 (ténofovir, emtricitabine, lamivudine)

Molécules disponibles

• Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de transcriptase inverse (INTI)
• Inhibiteurs non nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi
• Effets secondaires communs : troubles digestifs / pas d'interaction médicamenteuse spécifique

• Ténofovir : effets secondaires = néphrotoxicité (insuffisance rénale et/ou tubulopathie proximale) / surveillance de protéinurie, créatinine, phosphore en début du traitement + pour le suivi
• Abacavir (syndrome d'hypersensibilité associé à l'allèle HLA B*5701 : dépistage de cet allèle avant toute prescription/ contre-indication de ce médicament chez un patient présentant ce groupe tissulaire)
• Lamivudine ou emtricitabine (adaptation posologique à la fonction rénale)
• zidovudine (effet indésirable : cytopénies › surveillance de la NFS)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi
• Effets secondaires communs : rash cutané ± sévère dans les 6 semaines de début de traitement (+ fréquente avec la névirapine) / si signes de sévérité (fièvre élevée, atteinte muqueuse, atteinte cutanée extensive) : traitement immédiatement arrêté, contre-indication définitive
• Interactions : nombreuses car INNTI = inhibiteurs-inducteurs de cytochromes P450 (donc interaction avec rifampicine, œstroprogestatifs, inhibiteurs de protéase…)

• Névirapine : hépatite cytolytique médicamenteuse (surveillance des transaminases 2 fois par semaine pendant 2 mois puis à M3 puis régulièrement)
• Efavirenz : entraîne des troubles neuropsychologiques (+ marqués à l'initiation) : vertiges, cauchemars, dépression + hépatite / contre-indiqué au T1 de grossesse
• Etravirine / Rilpirivine : à prendre au cours d'un repas, interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons (et contre-indiqués si traitement par rilpirivine)

Inefficaces si infection par VIH-2 ou VIH-1 groupe 0 : intérêt du génotypage ++

• Inhibiteurs de la protéase (IP)

• Molécules disponibles et précautions d'emploi

• Atazanavir : hyperbilirubinémie libre (réversible à l'arrêt) / lithiase rénale / interaction avec inhibiteurs de la pompe à protons (contre-indiqués si traitement par atazanavir)
• Darunavir : rash cutané / lopinavir

Toujours associés au ritonavir (inhibiteur le + puissant des cytochromes P450 de type 3A4 = boost)

• Effets secondaires : troubles digestifs (douleur, diarrhée)/ troubles métaboliques/ hépatite médicamenteuse
• Interactions : induction ou inhibition enzymatique (cytochromes P450 en particulier de type 3A4) : interactions ++ (rifampicine, œstroprogestatifs oraux…)

• Inhibiteurs de l'intégrase (INI)
• Inhibiteurs du corécepteur CCR
• Ciblant la Gp41 viraleEnfuvirtide (très peu utilisé) / médicament d'exception

• Molécules : raltégravir / dolutégravir / elvitégravir (commercialisé dans comprimé unique associant ténofovir, emtricitabine et cobicistat)
• Effets secondaires : très bonne tolérance (métabolique ++) / parfois troubles digestifs
• Faible métabolisme hépatique : peu d'interaction / mais peuvent être modifiés par molécules inductrices comme rifampicine

• Molécule : maraviroc (bonne tolérance globale)
• Interactions nombreuses (dont autres antirétroviraux) : adapter les posologies, surveiller concentrations résiduelles des antirétroviraux
• Détermination préalable du tropisme de la souche virale pour corécepteur CCR5 (génotropisme) / médicament d'exception, jamais en 1e intention

Antifongiques

Classes principales

Amphotéricine B (polyène)

• Généralités : voie IV ou topique buccale / co-formulée avec des lipides pour réduire la toxicité
• Mode d'action : interaction avec l'ergostérol et forment des pores dans la membrane (fongistatique)
• Spectre : levures / champignons filamenteux
• Effet indésirable : néphrotoxicité (± irréversible) / réactions liées à la perfusion (> 50%) / hypokaliémie, hypomagnésémie / anémies hémolytiques

Azolés

• Généralités : voie orale ou IV
• Mode d'action : inhibition de la 14-α-déméthylase
• Molécules et spectres
• Effets indésirables : hépatique ++ / voriconazole : troubles visuels réversibles, phototoxicité, troubles neurologiques (confusion, hallucinations)
• Interactions : substrats et puissants inhibiteurs du cytochrome de type 3A4

• Fluconazole : Candida / cryptocoques (mais le meilleur profil pharmacocinétique, le mieux toléré de tous)
• Itraconazole / Voriconazole : rajouter Aspergillus
• Posaconazole : comprend encore d’autres filamenteux

Echinocandines

• Généralités : voie IV
• Mode d'action : inhibition de la synthèse des glucanes de la paroi du champignon
• Molécules : capsofungine / anidulafungine / micafungine
• Spectre : Candida / Aspergillus
• Effets indésirables : modérés / troubles digestifs, thrombophlébite, toxicité hépatique

5-fluorocytosine (flucytosine)

En association à la phase initiale du traitement des cryptococcoses (jamais utilisée seule car induit des résistances)

Effets indésirables : par effet sur acides nucléiques humains (digestifs, hépatiques, hématologiques)

Utilisation dans les infections à Candida

Généralités

Seulement pour les formes invasives

Existence de résistances naturelles et acquises (C. glabrata et C. kruzei naturellement résistants au fluconazole)

Molécules

• En probabiliste : caspofungine ou autre échinocandine
• Autre traitements : amphotéricine B (en l'absence d'insuffisance rénale) ± associée à flucytosine (si forme endocardique, oculaire, méningée)
• Adaptation si absence de résistance : fluconazole

Utilisation dans les infections à Aspergillus

Indications

• Aspergilloses de l’immunodéprimé
• Aspergilloses chroniques nécrosantes

Ne sont pas des indications

• Aspergillome
• Aspergillose broncho-pulmonaire

Molécules

• 1ère intention : voriconazole
• 2ème intention : amphotéricine B liposomale (Ambisome® : forme moins toxique mais très chère)

Autres mycoses systémiques

Cryptococcose

• Traitement d'attaque par amphotéricine B liposomale UV + flucytosine pour ≥ 15 jours et jusqu'à culture du liquide céphalo-rachidien négative
• Puis relais par fluconazole pendant ≥ 8 semaines / traitement d'entretien par fluconazole jusqu'à restauration immunitaire suffisante

Histoplasmose

• Endémique en Guyane et aux Antilles
• Traitement par amphotéricine B / itraconazole

Mucormycose

Amphotéricine B + traitement chirurgical si délabrante

Mycoses superficielles

Antifongiques utilisés

• Azolés : faible passage systémique (donc peu d'effets secondaires)
• Molécules utilisées par voie orale (dermatophytoses étendues, onyxis)

• Molécules kératinophiles / diffusent facilement dans la couche cornée et les follicules pileux
• Griséofulvine : dermatophytes / effets secondaires : neuropathies, photodermatoses, toxicité hématologique, induction enzymatique
• Terbinafine : bien tolérée en local / effets secondaires de la forme orale : troubles du goût, troubles digestifs, rares atteintes hématologiques et hépatiques

Antiparasitaires

Anti-protozoaires

Antipaludéens :

voir item 166

Anti-toxoplasmose

• Antibiotiques : macrolides / sulfamides / clindamycine
• Autre : pyriméthamine

Anti-amœbose / giardiose / trichomonose

Métronidazole

Anti-helminthes

Flubendazole 

• Spectre : oxyurose / ankylostomose / ascaridiose
• Mode d’action : blocage des mécanismes d’absorption nutritive des vers
• Effets indésirables (rares) : ± troubles digestifs
• Pharmacocinétique : absorption très faible / élimination dans les selles dans les 3 jours après la prise

Albendazole ++

• Spectre : flubendazole + anguillulose / taeniasis / hydatidose / trichinose / cysticercose
• Mode d’action : fixation sélective sur les microtubules parasitaires
• Effets indésirables (rares) : troubles digestifs / céphalées / hépatite
• Surveillance : NFS et bilan hépatique en début de traitement
• Pharmacocinétique : demi-vie longue / absorption per os faible / élimination biliaire

Praziquantel 

• Spectre : schisostomose / distomatose / taeniasis / cysticercose
• Mode d’action : incertain / vacuolisation des parasites ?
• Effets indésirables (rares) : céphalées / troubles digestifs
• Contre-indication : grossesse au T1
• Pharmacocinétique : ½ vie courte / métabolisation hépatique / élimination rénale

Ivermectine 

• Spectre : anguillulose / Larva migrans / filariose
• Mode d’action : paralysie neuromusculaire du parasite
• Effets indésirables : troubles digestifs / hypersensibilité / ± encéphalite si Loa Loa
• Pharmacocinétique : ½ vie longue

Diethylcarbamazine 

filariose

Troclabendazole :

Grande douve du voie (distomatose)