BASES PHYSIOLOGIQUES

ROLES DU FER : INDISPENSABLE AU FONCTIONNEMENT CELLULAIRE

• Transport de l’oxygène par l’hémoglobine
• Réaction d’oxydo-réduction de la chaine respiratoire mitochondriale
• Protection contre le stress oxydatif

Mais excès de fer conduite à des dommages tissulaires en catalysant la conversion du peroxyde d’hydrogène en radicaux libres susceptibles d’attaquer les membranes cellulaires, les protéines et l’ADN

METABOLISME DU FER

• 3 à 4 g de fer dans l’organisme (n’existe pas à l’état libre mais sous forme de complexe) avec plusieurs devenirs :
• 2 formes : fer ferreux (Fe2+) et fer ferrique (Fe3+)

• Incorporation du fer : hémoglobine (60%) / myoglobine musculaire et cytochromes (10%)
• Transport du fer circulant : via la transferrine
• Stockage du fer : foie, moelle osseuse, rate / 35-45mg/kg chez H – 35mg/kg chez F avant la ménopause
• Elimination physiologique : 1-2mg/j (urinaires, fécales, menstruations, desquamation)

• Toxicité du fer : Fe2+ catalysent la formation espèces réactives de l’oxygène › participation au stress oxydatif (= endommagement des tissus cellulaires)
• Pour éviter toxicité : Fer libre doit être pris en charge par les protéines qui assurent son transport et stockage

Production de fer dans l’organisme

ABSORPTION PAR LES ENTEROCYTES au niveau du duodénum + partie proximale jéjunum

• 10% du fer alimentaire est absorbé qui compense les pertes naturelles

Fer héminique (viandes et poisson) : incorporation par moyen non élucidé avec biodisponibilité 25%

Fer non héminique (végétaux, lait, œuf et partie non héminique viande) : absorption via DMT1 avec biodisponibilité 1 – 5% (majorité du fer absorbé : 60%)

• FER REDUIT A L’ETAT FERREUX (FE2+) : capté au pôle apical de l’entérocyte puis internalisé grâce à la DMT1
• STOCKAGE DANS L’ENTEROCYTE SOUS FORME DE FERRITINE OU RELARGAGE DANS LA CIRCULATION (au pôle basolatéral par la ferroportine)

RECYCLAGE DES ERYTHROCYTES : macrophages récupèrent le fer ferrique (Fe3+) des érythrocytes vieillissants et le refixent sur la transferrine pour une distribution aux tissus

Transport du fer

PRISE EN CHARGE DANS LE PLASMA PAR DU FER CIRCULANT (1%) : TRANSFERRINE

• Chaque molécule de transferrine pourra transporter 2 molécules de fer et le distribuer à l’ensemble des cellules par le biais d’une endocytose du couple transferrine chargée en fer/récepteur de la transferrine
• Complexe capté par les cellules utilisatrices (hépatocyte++) grâce aux récepteurs de la transferrine (TRF1 et TRF2) et s’accumule dans les cellules sous forme de ferritine

Stockage du fer

STOCKAGE DU FER SOUS FORME DE FERRITINE : foie, moelle osseuse et rate

(meilleur indicateur des réserves en fer dans l’organisme)

• ENVIRON 0 – 1G

REGULATION DE L’ABSORPTION DU FER

HEPCIDINE* (synthétisée par le foie et cellules inflammatoires = PNN, macrophages)

• INHIBE LA FONCTION DE LA FERROPORTINE (le fer ne peut plus aller dans le plasma par internalisation de la ferroportine) = fer bloqué dans les cellules et éliminé par desquamation des entérocytes
• REGULATION DU TAUX D’HEPCIDINE SELON LES BESOINS EN FER DE L’ORGANISME

• Carence martiale et hypoxie : taux bas d’hepcidine
• Surcharge en fer, inflammation : taux élevé

Dans l’anémie inflammatoire : synthèse hepcidine augmentée

• Diminution de l’absorption du fer et une rétention élevée dans le système macrophagique

Pas de régulation de l’élimination du fer : c’est son absorption intestinale qui conditionne le stockage du fer dans l’organisme et explique qu’une dysrégulation de l’absorption puisse conduire à une surcharge en fer

EXPLORATIONS BIOLOGIQUES DU METABOLISME DU FER

FERRITINE

En 1ère intention pour évaluer les réserves en fer +++++ = c’est la protéine de stockage du fer (hépatocytes et système macrophagique) Intracellulaire : reflet indirect du stock en fer de l’organisme

• Bas = CARENCE EN FER
• Elevé = attention ne correspond pas toujours à un excès de fer +++

• En l’absence d’augmentation des stocks en fer : LYSE CELLULAIRE SIGNIFICATIVE (hépatique, musculaire, médullaire, SAM ou hémolytique)
• Augmentation de synthèse ferritine par :
• Augmentation des stocks en fer : SURCHARGE EN FER (anémie chronique traitée par transfusions multiples, hémochromatose génétique)

• Hépatique : CYTOLYSE HEPATIQUE (libération dans le courant sanguin de la ferritine et association à une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine par augmentation de la sidérémie = libération du fer intracellulaire)

• SYNDROME INFLAMMATOIRE (augmentation de la ferritinémie par les macrophages et diminution du fer par consommation)
• CONSOMMATION D’ALCOOL EXCESSIVE (induction synthèse ferritine avec fer normal ou augmenté)
• SYNDROME METABOLIQUE
• SYNDROME PARANEOPLASIQUE
• HYPERTHYROÏDIE

Quand doser la ferritine ? Asthénie, anémie microcytaire (= suspicion de carence en fer)

COEFFICIENT DE SATURATION DE LA TRANSFERRINE

Normes : 20 – 45% des sites de fixation de la transferrine sont occupés par du fer (calcul à partir du dosage du fer et de la transferrine) = Reflet de l’activité de transport et livraison du fer

Test sensible de la SURCHARGE EN FER (augmente + précocement que la ferritinémie dans l’hémochromatose) mais ne permet pas de quantifier la surcharge ou la carence = à demander devant hyperferritinémie

Variations circadiennes importantes (répéter les dosages si pathologiques +++)

• Diminué au cours : SYNDROME INFLAMMATOIRE (séquestration de fer dans les cellules)
• Augmenté par diminution du taux de synthèse ou augmentation du catabolisme de la transferrine (à taux de fer égal)

• INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
• SYNDROME NEPHROTIQUE
• SYNDROME INFLAMMATOIRE

AUTRES

• Sidérémie (fer sérique) : aucun intérêt diagnostic (variations interindividuelles et augmentation après les repas) = ne permet pas de dépister une carence ou une surcharge ni d’évaluer les réserves

• Récepteur soluble de la transferrine : marqueur d’avidité des précurseurs érythrocytaires pour le fer
• Dosage hepcidine : domaine de la recherche

• En 2nd intention et dépendant du statut inflammatoire
• Si carence = expression membranaire du Rc est augmentée

ANéMIE PAR CARENCE MARTIALE

Généralités

Carence en fer = principale cause d’anémie dans le monde. Il faut distinguer carence martiale absolue et fonctionnelle

ABSOLUE

Stocks en fer insuffisants

• Dosage ferritine (référence) : si taux < 15 – 20 ng/ml = permet d’affirmer le diagnostic de carence martiale absolue

Peut être la conséquence :

• INSUFFISANCE D’APPORT EN FER
• MALABSORPTION
• PERTES SANGUINES ANORMALES

FONCTIONNELLE

Réserves en fer suffisantes (ferritine normale) mais mobilisation du fer depuis les réserves tissulaires vers le pool circulant défaillante

Causes :

• RECYCLAGE INADAPTE
• AUGMENTATION DES BESOINS

Principales étiologies

PERTES SANGUINES

Par saignement occulte++++

DIGESTIVES

Homme et femme ménopausée ++

• ŒSOPHAGE
• ESTOMAC / DUODENUM
• INTESTIN GRELE
• COLON-RECTUM-ANUS

• Oesophagite
• Cancer de l’œsophage
• Varices œsophagiennes
• Erosions intraherniaires
• Ulcère de Barrett

• Erosions gastriques médicamenteuses
• Ulcère gastrique ou duodénal
• K de l’estomac
• Polype gastrique, duodénal ou ampullaire
• Ulcère anastomotique après gastrectomie
• Ectasies vasculaires antrales

• Ulcérations médicaments (AINS ++)
• Tumeurs
• Lymphome
• Angiodysplasies
• Maladie de Crohn
• Grêle radique
• Parasitoses (ankylostomiase)
• Diverticule de Meckel

• Cancer colo-rectal
• Angiodysplasies
• RCH
• Maladie de Crohn
• Polype colique > 15 mm
• Colite radique
• Hémangiomes
• Maladie hémorroïdaire

GYNECO LOGIQUES

• Menstruations importantes ou prolongées
• Saignements utérins abondants
• Post partum

Autres :

• Pathomimie (syndrome de Lasthénie de Ferjol) = malade provoque le saignement en cachette
• Dons du sang
• Maladie de Rendu-Osler (épistaxis itératifs)
• Epistaxis récidivants

MALABSORPTION

Pour être absorbé le fer inorganique (Fe2+, Fe3+) doit être maintenu en solution par des agents chélateurs = ACIDE CHLORHYDRIQUE permet au fer inorganique de rester sous forme soluble

Attention : absorption fer héminique n’est pas influencé par acide chlorhydrique

Causes possibles

• ACHLORHYDRIE OU HYPOCHLORHYDRIE FRANCHE = gastrite atrophique achlorhydrique, gastrectomie
• ALTERATION DE LA MUQUEUSE DUODENALE OU JEJUNALE = maladie cœliaque
• COURT-CIRCUIT DUODENO-JEJUNAL

Autres facteurs influençant absorption fer :

• Augmentation = ACIDE ASCORBIQUE et FRUCTOSE
• Diminution = THE, PHYTATES, VEGETAUX, PHOSPHATES, PICA (consommation grandes quantités d’argile ou amidon qui se lie au fer intraluminal et limite son absorption)

CARENCE D’APPORT

BESOINS QUOTIDIENS : Homme : 1mg/j // Femme : 2 mg/j (EN PERIODE D’ACTIVITE GENITALE)

Alimentation normale apporte 10 – 15 mg de fer dont seulement 5 – 10 % sont absorbés

Causes de carence :

• REGIME : végétarien strict
• AUGMENTATION DES BESOINS PHYSIOLOGIQUES : grossesse, menstruations abondantes, croissance

Cause rare à évoquer uniquement si saignement occulte à été éliminé ++++++

Diagnostic

Plusieurs étapes successives :

• DEPLETION STOCKS FER
• ALTERATION DE L’ERYTHROPOÏESE = microcytose sans anémie
• ANEMIE SIDEROPENIQUE hypochrome et microcytaire (VGM < 80)

CLINIQUE

• Syndrome anémique : pâleur, asthénie, dyspnée d’effort, souffle anorganique
• Signes cliniques en rapport avec rapidité d’installation de l’anémie et terrain

Autres :

• Glossite avec langue rouge et lisse (atrophie des papilles linguales)
• Perlèche
• Ongles mous et cassants, striés en cupules (koïlonychies)
• Dysphagie avec anneau œsophagien (SYNROME DE PLUMMER-VINSON)

BIOLOGIQUE

NB : une carence martiale sans anémie est possible (fréquent +++ chez les femmes jeunes)

NFS :

• Anémie : Hb < 12 (homme) / 13 (femme)
• Microcytaire : VGM < 80
• Hypochrome : CCMH < 32 g/dL
• Plaquettes : thrombocytose réactionnelle modérée
• Leucocytes : normaux

Ferritine

• Abaissée = confirme le diagnostic sans autre examen complémentaire
• Normale ou augmentée = faire coefficient de saturation de la transferrine pour orientation

NB : il est important de distinguer l’anémie par carence martiale d’une BETA-THALASSEMIE MINEURE (hétérozygote) ou d’une ANEMIE INFLAMMATOIRE ++++

SATURNISME

Parfois diagnostic compliqué par coexistence :

• Plusieurs carences (VB12, folates)
• Carence et syndrome inflammatoire

INTERROGATOIRE PRECISE

• Antécents
• Consommations médicamenteuses pouvant entrainer hémorragie digestive (AAP, anticoagulants, AINS…)
• Troubles gynécologiques éventuels ; abondance et durée des règles
• Troubles digestifs éventuels (constipation, diarrhées, douleurs abdominales, rectorragies, méléna, nausées / vomissements)

éTIOLOGIQUE

• 1ERE INTENTION : EXAMEN GYNECOLOGIQUE
• 1ERE INTENTION : EXPLORATIONS DIGESTIVES

• Spéculum
• +/- échographie endo-vaginale

• Toucher rectal (méléna, masse tumorale)
• 1er temps : Fibroscopie oeso-gastro-duodénale avec biopsies
• 2nd temps (en fonction résultats EOGD, systématique si > 50 ans) : Coloscopie totale

• Gastriques (antrales et fundiques) = gastrite atrophique ?
• Duodénales (recherche maladie coeliaque)

ATTENTION : ne pas faire d’hémoccult › ce n’est que pour les patients asymptomatiques++++++

• 2ND INTENTION : EXPLORATIONS DE L’INTESTIN GRELE

• Vidéocapsule endoscopique. Contre indication si sténose digestive +++
• Entéroscopie permet
• Scanner spiralé (entéroscanner) et entéro-IRM : meilleurs résultats pour les tumeurs du grêle que ceux du transit du grêle
• Transit du grêle (Plus vraiment utilisé)
• Scintigraphie au pertechnétate-99 (fixation muqueuse gastrique et ilôts hétérotopiques) : lorsque l’on recherche diverticule de Meckel

• Exploration IG par voie haute et voie basse (rétrograde)
• Exploration 120 – 150 cm de jéjunum et 50 cm iléon (mais longueur variée IG souvent inaccessible)
• Biopsies et traitement lésions (angiomes)

• Pour détecter : tumeur du grêle, diverticule de Meckel, maladie de Crohn
• Ne peut pas détecter : petites ulcérations médicamenteuses, angiomes

• En 1ère intention en pédiatrie pour rechercher une hémorragie compliquant un diverticule de Meckel

Si toutes les explorations sont négatives : supplémentation martiale cyclique et surveillance biologique et clinique

NB :

- Hernie hiatale même volumineuse ne peut être retenue comme seule cause d’anémie par carence martiale

- Sujet > 50 ans : même si traitement prolongé par AINS explorations ne peuvent pas se limiter à une fibroscopie oeso-gastro-duodénale même si une lésion est identifiée = coloscopie totale systématique pour ne pas méconnaître un cancer colo-rectal

- Polype NON ulcéré < 15 mm : ne peut être une cause d’anémie ferriprive

- Maladie hémorroïdaire : diagnostic d’élimination

Diverticule de Meckel

Reliquat de la cavité vitelline › persistance d’une petite malformation du tube digestif (intestin grêle) UNIQUE ++++

Vascularisation par a. mésentérique supérieure

Complications : diverticulite, obstruction, hémorragie ++++

Traitement

• Étiologique
• Supplémentation martiale : fer métal (sous forme de sels ferreux)

• 150 – 300 mg/j, per os ++++ en DEHORS DES REPAS, pour améliorer absorption (même si elle reste médiocre) (+/- avec de la vitamine C pour augmenter absorption)

(IV possible si intolérance digestive, anémie profonde, inefficacité traitement oral)

• ES (mauvaise tolérance) chez 25% des patients : diarrhées, nausées, douleurs abdominales (diminution de la dose possible si mauvaise tolérance), coloration noire des selles +++++ (prévenir le patient)
• Interactions médicamenteuses possibles
• Contrôle de l’efficacité clinique : régression des signes clinique
• Contrôle efficacité biologique : NFS (à 1 mois et fin de traitement), ferritine (fin de traitement)
• Durée : traitement prolongé 3 mois minimum (absorption du fer intestinal médiocre) = jusqu’à normalisation de la FERRITINE++++++

• Transfusion sanguine uniquement si anémie sévère, mauvaise tolérance, terrain particulier….
• Traitement préventif peut être envisagé au cours : prématurité, grossesse…

SURCHARGE EN FER

Diagnostic de surcharge en fer : Ferritine + coefficient de saturation de la transferrine

Orientation étiologiques principales en fonction des résultats

• Ferritine = toujours élevée (= reflet de la surcharge en fer)
• Coefficient de saturation de la transferrine

• ELEVE (> 45%) : hémochromatose génétique
• NORMAL (20 – 45%) : hépato-sidérose métabolique

NB : il faut également éliminer les causes de surcharge en fer secondaires (hépatopathie chronique, transfusions multiples, hémodialyse, hémopathies)

HEMOCHROMATOSE

Généralités

Maladie génétique la plus fréquente en France et la plus représentée des maladies de surcharge en fer d’origine génétique (maladie génétique la plus fréquente dans la population blanche)

Terrain : Bretagne ++++++ (et aussi luxation congénitale de hanche) / Prévalence : 3-5/1000 personnes

• Mutation autosomique récessive C282Y du gène HFE
• Mutation ponctuelle : H63D du gène HFE

• Si présence à l’état homozygote = confirmation de l’hémochromatose génétique (retrouvée 95% des patients)
• Si présence à l’état hétérozygote = pas de symptôme

• Pénétrance incomplète = 10 – 50% vont développer une surcharge significative (impossible à prédire)

• Symptômes en cas d’hétérozygotie composite C282Y/H63D

D’autres formes rares existent liées à des mutations du gène de l’hepcidine responsables de formes graves et juvéniles

Physiopathologie :

• Disparition de l’hepcidine (défaut de régulation) / Augmentation inappropriée des transporteurs DMT1 et ferroportine
• Absorption duodénale de fer excessive
• Accumulation de fer dans l’organisme et dépôt dans les tissus

Diagnostic fait à l’heure actuelle à un stade précoce voire asymptomatique : enjeu = prévenir les complications++

En l’absence de cirrhose ou de diabète : pas de réduction significative de l’espérance de vie

Signes cliniques

Fer s’accumule progressivement. Facteurs de variabilité de l’expression de la maladie :

• Sexe : 1er symptômes vers 40-50 ans chez l’homme / chez la femme après la ménopause
• Facteurs génétiques : conditionnent le degré de surcharge
• Facteurs environnementaux (hépatopathie, alcoolisme chronique, vitamine C, virus à tropisme hépatique)

Signes évocateurs : règle des 3 « A » = Asthénie inexpliquée / Arthralgies / ALAT élevées

SIGNES GENERAUX (74%) : ASTHENIE ++++ (physique, psychique et sexuelle)

SIGNES CUTANES ET PHANERES

• MELANODERMIE (90%) (en rapport avec augmentation de sécrétion mélanine et non des dépôts de fer) : coloration grisâtre, brune des téguments parfois limitée aux zones découvertes (visage, cou, dos des mains, avant-bras, partie inférieure des jambes) et aux parties génitales. Souvent visible sur la muqueuse buccale.
• DEPILATION, CHEVEUX FINS ET CASSANTS (en rapport avec hypogonadisme)

ATTEINTE OSTEO-ARTICULAIRE (44%) (souvent révélatrice)

• Localisation
• RYTHME INFLAMMATOIRE
• Anomalies radiologiques :

• ARTICULATIONS DISTALES DE LA MAIN (2ème / 3ème rayon des métacarpophalangiennes) = « poignée de main douloureuse »
• Autres articulations possibles (hanche, genou, épaule, poignet)
• Possibles lésions graves (2/3 des cas) : mimant polyarthrite rhumatoïde avec accès de synovites ou pseudo-goutte

• Arthropathie sous-chondrale avec pincement de l’interligne articulaire, micro-géodes, condensation sous-chondrale
• Possible CHONDROCALCINOSE SECONDAIRE +++++++++++

ATTEINTE HEPATIQUE (75%)

HEPATOMEGALIE - CIRRHOSE (+++ si co-facteurs : alcool, VHC, syndrome métabolique…)

CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE (risque très élevé) 1-5%/an si cirrhose

Diagnostic des lésions hépatiques

• Bilan hépatique (peu ou pas perturbé) : augmentation des transaminases < 3 fois la normale (2 fois la normale souvent) avec ALAT > ASAT

• IRM hépatique ++++ : (évaluation non invasive de la surcharge en fer) : hyposignal du parenchyme corrélé à la charge intra-hépatique
• Biopsie hépatique avec coloration de Perls = affirme le diagnostic de surcharge hépatique en fer
• Si ces critères ne sont pas présents = risque d’évolution vers une cirrhose est presque nul

• Montre distribution hépatocytaire et prédominance périportale (↓ jusqu’aux zones centro-lobulaires)
• Evaluation semi-quantitative de l’excès de fer
• Appréciation du degré d’atteinte hépatique : importance de la fibrose++
• Détermination de la concentration intra-hépatique en fer
• Indications (elle est NON systématique) si présence

• Hépatomégalie
• Ferritinémie > 1000 ug/L
• Activité ASAT anormale (non valable pour ALAT)

DIABETE (48%) : signe tardif et 2nd (témoigne d’une surcharge en fer importante, risque augmenté de cirrhose en cas de diabète++)

• Diminution de l’insulino-sécrétion du fait de la surcharge en fer des cellules B des îlots de Langerhans (accumulation pancréatique du fer › phénomènes oxydatifs › apoptose des cellules B) - cellules a (glucagon) normales, pas d’insuffisance exocrine
• Insulino-résistance en lien avec la maladie
• Risque d’autant plus important qu’il y a une atteinte hépatique associée

• Diabète difficile à traiter, devenant rapidement insulino-réquérant et susceptible de micro/macro-angiopathies. Une fois déclaré : évolue pour son propre compte / ne régresse pas si déplétion martiale

HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE (envahissement de la glande hypophysaire par le fer)

• IMPUISSANCE CHEZ L’HOMME (45%) / AMENORRHEE CHEZ LA FEMME (autres livres =pas de ménopause précoce chez la femme)
• DIMINUTION DE LA LIBIDO, OSTEOPOROSE
• ATROPHIE TESTICULAIRE
• Autres atteintes endoc (hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne) exceptionnelles
• Les saignées ne permettent pas d’obtenir une récupération

ATTEINTE CARDIAQUE (31%) : myocardiopathie dilatée (rarement restrictive)

• TROUBLES DU RYTHME : FIBRILLATION AURICULAIRE++ (risque mort subite)
• INSUFFISANCE CARDIAQUE AVEC CARDIOMEGALIE et ATTEINTE FONCTION VENTRICULAIRE A L’ECHOGRAPHIE TRANSTHORACIQUE

Diagnostic d’hémochromatose

Suspicion d’hémochromatose

Diagnostic évoqué devant :

• Manifestations cliniques peu spécifiques (cf plus haut)
• Manifestations biologiques : élévation marqueurs sériques du fer, élévation des transaminases, hyperglycémie ou diabète de type 2
• Anomalies morphologiques : hépatomégalie, ostéoporose

Examens complémentaires :

• Coefficient de saturation de la transferrine (le plus sensible (se) & spécifique (sp) de la maladie – Se/Sp homme = 81%/94% - Se/Sp femme = 48%/97%)
• Ferritinémie : >300ug/L chez l’homme / >200ug/L chez la femme : en faveur d’une surcharge en fer

• >45% : suspicion forte++ (taux en général même >60% voire 100%)
• <45% : diagnostic éliminé

• CST > 60% chez homme
• CST > 50% chez la femme

• Elévation ferritinémie parallèle au coefficient de saturation de la transferrine renforce la présomption mais sa normalité n’élimine pas le diagnostic++
• Augmentation tardive lorsqu’il y a une surcharge hépatique en fer
• Son dosage permet d’apprécier le stade évolutif de la maladie++++

Possible fausses surcharges dans les pathologies inflammatoires

Si ferritine élevée + coefficient de saturation de la transferrine bas : évoquer une autre cause de surcharge en fer++*

• Recherche génétique mutation C282Y/H63D du gène HFE : après consentement écrit du patient

• Patient homozygote C282Y ou hétérozygote composite (C282Y/H63D) : diagnostic AFFIRME

Le taux de ferritinémie permet d’estimer alors la surcharge en fer et d’orienter la prise en charge : si élevée = risque de retentissement viscéral et métabolique+++

• Glycémie à jeun, ASAT/ALAT, échographie abdominale, ECG
• En fonction du contexte : radiographies articulaires, échographie cardiaque, bilan hormonal avec dosage de testostérone, ostéodensitométrie
• Orienter vers un spécialiste en fonction de la clinique et des résultats du bilan (++si ferritinémie >1000ug/L)

• Patient hétérozygote simplex ou absence de mutation : être très critique vis à vis du diagnostic d’hémochromatose++ (augmentation du coefficient de saturation de la transferrine n’est pas spécifique de l’hémochromatose**)

• Résultats à confronter aux données clinico-biologiques : si contexte très évocateur et élévation persistante = évoquer une autre forme d’hémochromatose héréditaire (hémochromatose juvénile, mutation du gène du récepteur de la transferrine) avec des tests génétiques de 2nd intention / PBH

Indication ponction de biopsie hépatique :

• A visée diagnostique : en cas d’anomalie ferrique avec enquête génétique négative
• A visée pronostique : en cas de suspicion d’atteinte hépatique sévère

Dépistage familial

Dépistage systématique chez les apparentés de 1er degré chez les jeunes adultes (car signes cliniques tardifs de la maladie)

• Surveillance régulière du bilan martial = CST / FERRITINEMIE : sa normalité n’exclut pas le diagnostic++
• Recherche génétique mutation C282Y/H63D du gène HFE

• Après consentement écrit, recherche faite uniquement sur les MAJEURS+++
• Remboursée par la sécurité sociale si perturbation du bilan martial ou sujet apparenté porteur de la mutation

Attention : chez le père ou la mère du porteur de la mutation, la recherche de la mutation n’est faite qu’APRES mise en évidence de la surcharge biologique

• C’est au PATIENT d’informer sa famille de sa pathologie = intérêt lors d’une consultation spécialisée d’insister sur le bénéfice pour les apparentés de participer à l’enquête génétique (diagnostic précoce++)

• Permet d’interrompre la surveillance chez des sujets indemnes de la mutation et leurs descendants
• Permet de poser un diagnostic à un stade asymptomatique (mais se rappeler que tous ne développeront pas la maladie, pénétrance incomplète++++)

*Autres causes de surcharge en fer

• Hémochromatose génétique ou primitive avec mutation d’un autre gène
• Surcharges en fer 2ndaires : transfusionnelle, alimentaire, maladie hépatique
• Causes diverses : hémosidérose africaine, acéruléoplasminémie, atransferritinémie congénitale

**Autres causes d’élévation du CST

• Supplémentation martiale excessives
• Anémies hémolytiques
• Dysérythropoïèse
• Cytolyses majeures (hépatite C)
• Insuffisance hépatocellulaire
• Surcharges en fer secondaires

le diagramme décisionnel

Devant une suspicion clinique ou biologique d’hémochromatose, il faudra doser le coefficient de saturation de la transferrine, ainsi que la ferritine.

• Si le coefficient de saturation de la transferrine est inférieur à 45% il faudra regarder la valeur de la ferritine. Si la ferritine est normale, le diagnostic est exclu. Si la ferritine est élevée, il faudra donc rechercher une autre cause de surcharge en fer.
• Si le coefficient de saturation de la transférine est supérieur à 45%, il faudra réaliser un génotypage C282Y et H63D :

• Si le génotype du patient comporte la mutation C282Y de manière homozygote, ou si il présente une mutation C282Y et H63D la mutation est identifiée et le diagnostic d’hémochromatose peut être posé.
• Si le génotype du patient ne comporte pas de mutation du gène HFE ou si le patient est hétérozygote, il faudra alors regarder le dosage de la ferritine. Si la ferritine est normale il faudra alors rechercher une autre cause de surcharge en fer expliquant l’élévation du coefficient de saturation de la transferrine. Si la ferritine est élevée en absence de mutation du gène HFE alors nous aurons deux possibilités.

Tout d’abord, réaliser une biopsie hépatique, et en présente d’argument en faveur de l’hémochromatose le diagnostic sera probable. Sinon, il pourra être réalisé des tests génétiques de secondes intentions qui s’ils mettent en évidence une mutation permettront de poser le diagnostic d’hémochromatose génétique, et si ils ne mettent pas en évidence une mutation il faudra alors réaliser la biopsie hépatique.

Les étiologies d’élévation du bilan du fer

Premièrement, les autres causes de surcharge en fer peuvent être :

• l’hémochromatose génétique ou primitive avec la mutation d’un autre gène,
• les surcharges en fer secondaires d’origine transfusionnelle, alimentaire ou de maladie hépatique, et les causes diverses comme l’hémosidérose africaine, l’acéruléoplasminémie, et la transferritinémie congénitale.

Deuxièmement, les autres causes d’élévation du coefficient de saturation de la transferrine sont les supplémentations martiales excessives, les anémies hémolytiques, les dysérythropoiese, les cytolyses majeures dues par exemple à l’hépatite C, les insuffisances hépatocelulaires et les surcharges en fer secondaires.

Histoire naturelle

1ère phase

Totalement asymptomatique

Pas d’expression phénotypique de la maladie

(pas d’élévation du CST ou de la ferritinémie, pas de signes cliniques)

• Stade 0

2ème phase = Surcharge biologique en fer

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45%

Ferritine N, pas de signes cliniques

• Stade 1

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Sans manifestations cliniques

• Stade 2

3ème phase = apparition des symptômes cliniques

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Avec manifestations cliniques compromettant qualité de vie (fièvre, arthralgies, impuissante, diabète, hépatopathie non cirrhotique, TR cardiaque, mélanodermie)

A partir de 30 ans

• Stade 3

4ème phase = lésions viscérales

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Manifestations de surcharge majeure pouvant mettre en jeu le pronostic vital (cirrhose, CHC, diabète insulino-réquérant, insuffisance cardiaque)

A partir de 40 – 60 ans

• Stade 4

A âge égal : femmes ont une surcharge en fer moins importante que les hommes (+++ avant la ménopause grâce aux cycles menstruels = « saignée » physiologique)

Bilan lésionnel

STADE 0

• PRISE EN CHARGE
• SURVEILLANCE

• Aucun examen complémentaire
• Pas de traitement

Tous les 3 ans :

• Interrogatoire, examen clinique
• Dosage ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine

STADE 1

• PRISE EN CHARGE
• SURVEILLANCE

• Aucun examen complémentaire
• Pas de traitement

Tous les ans :

• Interrogatoire, examen clinique
• Dosage ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine

STADES 2, 3, 4

Recherche atteintes

• Pancréatique / diabète : Glycémie à jeun
• Hépatique : ASAT/ALAT, échographie +/- biopsie hépatique
• Cardiaque : Echocardiographie transthoracique pour les stades 3 – 4
• Gonadique : testostérone (homme), Ostéodensitométrie (si ménopause ou hypogonadisme)

Envoyer vers spécialiste si anomalie bilan (surtout si ferritinémie > 1000+++)

Traitement

Soustractions sanguines +++ (saignées)

• Erythropoïèse compensatrice va puiser dans les réserves en fer. BUT = EVITER LES COMPLICATIONS
• Indication : ferritinémie > 300ug/mL chez homme et > 200ug/mL femme
• En 2 phases :
• Moyens
• Contre-indications

• PHASE INITIALE (= évacuer la surcharge) 1 – 2 ans : 400 – 500 mL (7mL/kg) tous les 7 – 10 jours jusqu’à obtention ferritine < 50 ug/L (max : 550 mL à diminuer si sujet âgé ou antécédents cardiovasculaires)
• PHASE ENTRETIEN (= prévenir reconstitution surcharge) à vie : tous les 1 – 3 mois à adapter pour ferritine < 50 ug/L

• Ferritinémie à contrôler tous les mois jusqu’au seuil de 300ug/L chez l’homme – 200ug/L chez femme
• Ferritinémie à contrôler toutes les 2 saignées au dessous de ce seuil

• Ferritinémie à contrôler toutes les 2 saignées
• NFS 8 jours avant saignée

• Suspension si Hémoglobine < 11 g/dL
• Peuvent être réalisées à la maison après 5 saignées

• Absolues : anémie sidéroblastique, thalassémie majeure, cardiopathies sévères non liées à l’hémochromatose

• Temporaires : hypotension (<100mmHg), grossesse, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, fréquence cardiaque <50bpm ou >100bpm (+ hémoglobine <11g/L)

• Surveillance tolérance

• Clinique : pouls, pression artérielle / Hématologique : NFS mensuelle

Bénéfices attendus :

• Disparition des hépatalgies (sauf si pathologie hépatobiliaire), de l’hépatomégalie, de la mélanodermie et normalisation du bilan hépatique
• Amélioration importante de l’asthénie
• Amélioration partielle de la cardiomyopathie et des arthralgies
• Cirrhose, diabète et hypogonadisme sont irréversibles

Alternative

• Les chélateurs de fer
• Erythrophorèse possible (non remboursé par la sécurité sociale)

• Par voie intraveineuse (déféroxamine) ou per os (défériprone, déférasirox)
• Pour traitement des surcharges en fer associées à une anémie
• Tolérance moindre et effets secondaires plus importants = à ne réserver que si contre indication aux saignées

Mesures associées

• Suppression des boissons alcoolisées (au moins tant que désaturation non obtenue), éviter l’apport en vitamine C (favorise absportion du fer)
• Pas de régime pauvre en fer
• Traitement symptomatique des complications viscérales (prise en charge habituelle, l’hémochromatose ne change rien)

• Si insuffisance gonadotrope : traitement hormonal substitutif en l’absence de contre indication
• Si diabète : lutte contre l’insulino-résistance+++ / débuter par metformine (puis sulfamides temporaires) puis passage à l’insuline (les saignées ne permettent pas sa disparition mais facilitent son équilibration)

Attention surveillance de l’HbA1c faussée par les saignées

Suivi et pronostic

• Prise en charge en ALD 100%
• Suivi apparition complications (cardiologique, endocrinologique, rhumatologique)
• Vaccin contre l’hépatite B

Si cirrhose :

• DEPISTAGE APPARITION CHC = Echographie abdominale tous les 6 mois
• DEPISTAGE DES VO = fibroscopie oeso-gastro-duodénale (et traitement préventif si indiqué)
• SURVEILLANCE FONCTION HEPATIQUE ANNUELLE = TP, albumine, bilirubine totale, ASAT/ALAT, Gamma-GT

Pronostic :

• Survie rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation en fer est survenue avant apparition cirrhose
• Si cirrhose déjà installée, le risque d’évolution vers un carcinome hépatocellulaire reste présent même si déstaturation
• Au stade ultime cirrhose décompensée : transplantation hépatique seul traitement efficace (mais résultats moins bon dans cette indication, notamment du aux complications cardiaques)
• Régression difficile des douleurs articulaires et du diabète une fois installés

SURCHARGE EN FER ACQUISES

HEPATO-SIDEROSE METABOLIQUE

Physiopathologie

• Surcharge en fer sans anomalie génétique identifiée
• Surcharge toujours modérée donc pas de retentissement clinique mais les atteintes associées peuvent évoluer pour leur propre compte (stéato-hépatite et cirrhose, facteurs de risque cardiovasculaire et cardiopathie)
• Cause la plus fréquente de surcharge en fer en hépatologie

• Insulino-résistance = entraine surcharge en fer
• Surcharge en fer = aggrave insulino-résistance

Diagnostic

Association surcharge hépatique en fer et syndrome métabolique

• Syndrome métabolique

• Tour de taille (+/- IMC > 25)

• + 94 cm chez l’homme
• + 80 cm chez la femme

Et au moins 2 :

• Triglycéride >1,7mmol/L ou 1,5g/L (ou traitement spécifique)
• HDL <1mmol/L ou H<0,5g/L ou F<0,4g/L (ou traitement spécifique)
• Pression artérielle systolique >130 mmHg et/ou Pression artérielle diastolique >85mmHg (ou traitement spécifique)
• Glycémie à jeun > 1g/L = 5,5mmol/L (ou traitement spécifique)

• Surcharge en fer

• Ferritinémie très élevée (800 – 1500)
• Coefficient de saturation de la transferrine : normal
• IRM hépatique pour évaluer surcharge en fer (indication biopsie si suspicion de cirrhose ou maladie associée)
• Surcharge en fer modérée (2 – 3 fois la normale)

Dans 50% des cas : association avec une stéatose voire stéato-hépatite non alcoolique

1/3 des patients ayant stéato-hépatite non alcoolique peuvent avoir une hépato-sidérose métabolique

Si NASH

• Foie stéatosique à l’échographie
• Elévation des ALAT et Gamma-GT en plus de la ferritinémie

Traitement

Correction des troubles métaboliques et perte de poids

Mais ne permet pas de normaliser les stocks de fer : la place des saignées est encore discutée

MALADIES HEPATIQUES CHRONIQUES

MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE

Abus chronique d’alcool responsable (vin+++)

• Toxicité médullaire = destruction des hématies entraine libération de fer
• Toxicité hépatique = interférence avec production de transferrine

Diagnostic : ferritinémie élevée mais recherche génétique négative

Le seul traitement est le sevrage alcoolique (saignées contre indiquée à cause de l’anémie et thrombopénie ++++)

CIRRHOSE HEPATIQUE

Toutes les causes de cirrhose hépatique peuvent être responsables de surcharge en fer (VHB / VHC / hépatite alcoolique / porphyrie cutanée tardive)

Gravité de ces pathologies liées à l’atteinte hépatique

Traitement de la cause de l’hépatopathie (les saignées c’est pas trop efficace)

SURCHARGES EN FER D’ORIGINE HEMATOLOGIQUE

Surcharge liée à

• Hyperabsorption intestinale du fer par blocage de l’hepcidine (par érythropoïèse inadaptée ou anormale)
• Surcharge d’apport lié

• Hémopathies : thalassémie majeure, érythroblastopénie, dysérythropoïèse congénitale, déficit G6PD, syndromes myélodysplasiques, aplasies médullaires….

• Aux transfusions itératives (si anémie sévère) = surcharge corrélée au nombre de culots reçus
• Hémodialyse chronique

Examens complémentaires au diagnostic

• Ferritine
• Coefficient de saturation de la transferrine
• IRM hépatique pour évaluer surcharge

Facteurs limitant le pronostic vital : ATTEINTE CARDIAQUE (2/3 des décès) = troubles du rythme, cardiomyopathie dilatée

Traitement : chélateurs de fer (pas de saignées à cause de l’anémie+++) avec objectif de ferritinémie < 1000 ng/mL

SURCHARGE EN FER CHEZ L’ENFANT

• Chez l’enfant polytransfusé
• Hémochromatose héréditaire se révèle essentiellement à l’âge adulte, pas de dépistage systématique avant 18 ans
• Complications comparables à l’adulte : plans HEPATIQUE ET CARDIAQUE
• Sur le plan endocrinien : anomalies du METABOLISME GLUCIDIQUE, RETARD PUBERTAIRE, HYPOPARATHYROÏDIE
• Chélation du fer par desferrioxamine, déférasirox chez l’enfant polytransfusé, saignées en cas d’hémochromatose héréditaire

CAUSES DIVERSES

• Hémosidérose africaine (alimentaire)
• Acéruléoplasminémie (héréditaire)
• Atransferrinémie congénitale
• Mutation gène ferroportine 1

• Diabète, surcharge hépatique en fer, signes neurologiques (syndrome extra-pyramidal, ataxie, démence)
• Rare, due à un déficit de l’activité céruloplasmine ferroxidase

• Autosomique dominante, avec surcharge en fer macrophagique
• Réponse au traitement par déplétion martiale faible ou nulle

BASES PHYSIOLOGIQUES

ROLES DU FER : INDISPENSABLE AU FONCTIONNEMENT CELLULAIRE

• Transport de l’oxygène par l’hémoglobine
• Réaction d’oxydo-réduction de la chaine respiratoire mitochondriale
• Protection contre le stress oxydatif

Mais excès de fer conduite à des dommages tissulaires en catalysant la conversion du peroxyde d’hydrogène en radicaux libres susceptibles d’attaquer les membranes cellulaires, les protéines et l’ADN

METABOLISME DU FER

• 3 à 4 g de fer dans l’organisme (n’existe pas à l’état libre mais sous forme de complexe) avec plusieurs devenirs :
• 2 formes : fer ferreux (Fe2+) et fer ferrique (Fe3+)

• Incorporation du fer : hémoglobine (60%) / myoglobine musculaire et cytochromes (10%)
• Transport du fer circulant : via la transferrine
• Stockage du fer : foie, moelle osseuse, rate / 35-45mg/kg chez H – 35mg/kg chez F avant la ménopause
• Elimination physiologique : 1-2mg/j (urinaires, fécales, menstruations, desquamation)

• Toxicité du fer : Fe2+ catalysent la formation espèces réactives de l’oxygène › participation au stress oxydatif (= endommagement des tissus cellulaires)
• Pour éviter toxicité : Fer libre doit être pris en charge par les protéines qui assurent son transport et stockage

Production de fer dans l’organisme

ABSORPTION PAR LES ENTEROCYTES au niveau du duodénum + partie proximale jéjunum

• 10% du fer alimentaire est absorbé qui compense les pertes naturelles

Fer héminique (viandes et poisson) : incorporation par moyen non élucidé avec biodisponibilité 25%

Fer non héminique (végétaux, lait, œuf et partie non héminique viande) : absorption via DMT1 avec biodisponibilité 1 – 5% (majorité du fer absorbé : 60%)

• FER REDUIT A L’ETAT FERREUX (FE2+) : capté au pôle apical de l’entérocyte puis internalisé grâce à la DMT1
• STOCKAGE DANS L’ENTEROCYTE SOUS FORME DE FERRITINE OU RELARGAGE DANS LA CIRCULATION (au pôle basolatéral par la ferroportine)

RECYCLAGE DES ERYTHROCYTES : macrophages récupèrent le fer ferrique (Fe3+) des érythrocytes vieillissants et le refixent sur la transferrine pour une distribution aux tissus

Transport du fer

PRISE EN CHARGE DANS LE PLASMA PAR DU FER CIRCULANT (1%) : TRANSFERRINE

• Chaque molécule de transferrine pourra transporter 2 molécules de fer et le distribuer à l’ensemble des cellules par le biais d’une endocytose du couple transferrine chargée en fer/récepteur de la transferrine
• Complexe capté par les cellules utilisatrices (hépatocyte++) grâce aux récepteurs de la transferrine (TRF1 et TRF2) et s’accumule dans les cellules sous forme de ferritine

Stockage du fer

STOCKAGE DU FER SOUS FORME DE FERRITINE : foie, moelle osseuse et rate

(meilleur indicateur des réserves en fer dans l’organisme)

• ENVIRON 0 – 1G

REGULATION DE L’ABSORPTION DU FER

HEPCIDINE* (synthétisée par le foie et cellules inflammatoires = PNN, macrophages)

• INHIBE LA FONCTION DE LA FERROPORTINE (le fer ne peut plus aller dans le plasma par internalisation de la ferroportine) = fer bloqué dans les cellules et éliminé par desquamation des entérocytes
• REGULATION DU TAUX D’HEPCIDINE SELON LES BESOINS EN FER DE L’ORGANISME

• Carence martiale et hypoxie : taux bas d’hepcidine
• Surcharge en fer, inflammation : taux élevé

Dans l’anémie inflammatoire : synthèse hepcidine augmentée

• Diminution de l’absorption du fer et une rétention élevée dans le système macrophagique

Pas de régulation de l’élimination du fer : c’est son absorption intestinale qui conditionne le stockage du fer dans l’organisme et explique qu’une dysrégulation de l’absorption puisse conduire à une surcharge en fer

EXPLORATIONS BIOLOGIQUES DU METABOLISME DU FER

FERRITINE

En 1ère intention pour évaluer les réserves en fer +++++ = c’est la protéine de stockage du fer (hépatocytes et système macrophagique) Intracellulaire : reflet indirect du stock en fer de l’organisme

• Bas = CARENCE EN FER
• Elevé = attention ne correspond pas toujours à un excès de fer +++

• En l’absence d’augmentation des stocks en fer : LYSE CELLULAIRE SIGNIFICATIVE (hépatique, musculaire, médullaire, SAM ou hémolytique)
• Augmentation de synthèse ferritine par :
• Augmentation des stocks en fer : SURCHARGE EN FER (anémie chronique traitée par transfusions multiples, hémochromatose génétique)

• Hépatique : CYTOLYSE HEPATIQUE (libération dans le courant sanguin de la ferritine et association à une augmentation du coefficient de saturation de la transferrine par augmentation de la sidérémie = libération du fer intracellulaire)

• SYNDROME INFLAMMATOIRE (augmentation de la ferritinémie par les macrophages et diminution du fer par consommation)
• CONSOMMATION D’ALCOOL EXCESSIVE (induction synthèse ferritine avec fer normal ou augmenté)
• SYNDROME METABOLIQUE
• SYNDROME PARANEOPLASIQUE
• HYPERTHYROÏDIE

Quand doser la ferritine ? Asthénie, anémie microcytaire (= suspicion de carence en fer)

COEFFICIENT DE SATURATION DE LA TRANSFERRINE

Normes : 20 – 45% des sites de fixation de la transferrine sont occupés par du fer (calcul à partir du dosage du fer et de la transferrine) = Reflet de l’activité de transport et livraison du fer

Test sensible de la SURCHARGE EN FER (augmente + précocement que la ferritinémie dans l’hémochromatose) mais ne permet pas de quantifier la surcharge ou la carence = à demander devant hyperferritinémie

Variations circadiennes importantes (répéter les dosages si pathologiques +++)

• Diminué au cours : SYNDROME INFLAMMATOIRE (séquestration de fer dans les cellules)
• Augmenté par diminution du taux de synthèse ou augmentation du catabolisme de la transferrine (à taux de fer égal)

• INSUFFISANCE HEPATOCELLULAIRE
• SYNDROME NEPHROTIQUE
• SYNDROME INFLAMMATOIRE

AUTRES

• Sidérémie (fer sérique) : aucun intérêt diagnostic (variations interindividuelles et augmentation après les repas) = ne permet pas de dépister une carence ou une surcharge ni d’évaluer les réserves

• Récepteur soluble de la transferrine : marqueur d’avidité des précurseurs érythrocytaires pour le fer
• Dosage hepcidine : domaine de la recherche

• En 2nd intention et dépendant du statut inflammatoire
• Si carence = expression membranaire du Rc est augmentée

ANéMIE PAR CARENCE MARTIALE

Généralités

Carence en fer = principale cause d’anémie dans le monde. Il faut distinguer carence martiale absolue et fonctionnelle

ABSOLUE

Stocks en fer insuffisants

• Dosage ferritine (référence) : si taux < 15 – 20 ng/ml = permet d’affirmer le diagnostic de carence martiale absolue

Peut être la conséquence :

• INSUFFISANCE D’APPORT EN FER
• MALABSORPTION
• PERTES SANGUINES ANORMALES

FONCTIONNELLE

Réserves en fer suffisantes (ferritine normale) mais mobilisation du fer depuis les réserves tissulaires vers le pool circulant défaillante

Causes :

• RECYCLAGE INADAPTE
• AUGMENTATION DES BESOINS

Principales étiologies

PERTES SANGUINES

Par saignement occulte++++

DIGESTIVES

Homme et femme ménopausée ++

• ŒSOPHAGE
• ESTOMAC / DUODENUM
• INTESTIN GRELE
• COLON-RECTUM-ANUS

• Oesophagite
• Cancer de l’œsophage
• Varices œsophagiennes
• Erosions intraherniaires
• Ulcère de Barrett

• Erosions gastriques médicamenteuses
• Ulcère gastrique ou duodénal
• K de l’estomac
• Polype gastrique, duodénal ou ampullaire
• Ulcère anastomotique après gastrectomie
• Ectasies vasculaires antrales

• Ulcérations médicaments (AINS ++)
• Tumeurs
• Lymphome
• Angiodysplasies
• Maladie de Crohn
• Grêle radique
• Parasitoses (ankylostomiase)
• Diverticule de Meckel

• Cancer colo-rectal
• Angiodysplasies
• RCH
• Maladie de Crohn
• Polype colique > 15 mm
• Colite radique
• Hémangiomes
• Maladie hémorroïdaire

GYNECO LOGIQUES

• Menstruations importantes ou prolongées
• Saignements utérins abondants
• Post partum

Autres :

• Pathomimie (syndrome de Lasthénie de Ferjol) = malade provoque le saignement en cachette
• Dons du sang
• Maladie de Rendu-Osler (épistaxis itératifs)
• Epistaxis récidivants

MALABSORPTION

Pour être absorbé le fer inorganique (Fe2+, Fe3+) doit être maintenu en solution par des agents chélateurs = ACIDE CHLORHYDRIQUE permet au fer inorganique de rester sous forme soluble

Attention : absorption fer héminique n’est pas influencé par acide chlorhydrique

Causes possibles

• ACHLORHYDRIE OU HYPOCHLORHYDRIE FRANCHE = gastrite atrophique achlorhydrique, gastrectomie
• ALTERATION DE LA MUQUEUSE DUODENALE OU JEJUNALE = maladie cœliaque
• COURT-CIRCUIT DUODENO-JEJUNAL

Autres facteurs influençant absorption fer :

• Augmentation = ACIDE ASCORBIQUE et FRUCTOSE
• Diminution = THE, PHYTATES, VEGETAUX, PHOSPHATES, PICA (consommation grandes quantités d’argile ou amidon qui se lie au fer intraluminal et limite son absorption)

CARENCE D’APPORT

BESOINS QUOTIDIENS : Homme : 1mg/j // Femme : 2 mg/j (EN PERIODE D’ACTIVITE GENITALE)

Alimentation normale apporte 10 – 15 mg de fer dont seulement 5 – 10 % sont absorbés

Causes de carence :

• REGIME : végétarien strict
• AUGMENTATION DES BESOINS PHYSIOLOGIQUES : grossesse, menstruations abondantes, croissance

Cause rare à évoquer uniquement si saignement occulte à été éliminé ++++++

Diagnostic

Plusieurs étapes successives :

• DEPLETION STOCKS FER
• ALTERATION DE L’ERYTHROPOÏESE = microcytose sans anémie
• ANEMIE SIDEROPENIQUE hypochrome et microcytaire (VGM < 80)

CLINIQUE

• Syndrome anémique : pâleur, asthénie, dyspnée d’effort, souffle anorganique
• Signes cliniques en rapport avec rapidité d’installation de l’anémie et terrain

Autres :

• Glossite avec langue rouge et lisse (atrophie des papilles linguales)
• Perlèche
• Ongles mous et cassants, striés en cupules (koïlonychies)
• Dysphagie avec anneau œsophagien (SYNROME DE PLUMMER-VINSON)

BIOLOGIQUE

NB : une carence martiale sans anémie est possible (fréquent +++ chez les femmes jeunes)

NFS :

• Anémie : Hb < 12 (homme) / 13 (femme)
• Microcytaire : VGM < 80
• Hypochrome : CCMH < 32 g/dL
• Plaquettes : thrombocytose réactionnelle modérée
• Leucocytes : normaux

Ferritine

• Abaissée = confirme le diagnostic sans autre examen complémentaire
• Normale ou augmentée = faire coefficient de saturation de la transferrine pour orientation

NB : il est important de distinguer l’anémie par carence martiale d’une BETA-THALASSEMIE MINEURE (hétérozygote) ou d’une ANEMIE INFLAMMATOIRE ++++

SATURNISME

Parfois diagnostic compliqué par coexistence :

• Plusieurs carences (VB12, folates)
• Carence et syndrome inflammatoire

INTERROGATOIRE PRECISE

• Antécents
• Consommations médicamenteuses pouvant entrainer hémorragie digestive (AAP, anticoagulants, AINS…)
• Troubles gynécologiques éventuels ; abondance et durée des règles
• Troubles digestifs éventuels (constipation, diarrhées, douleurs abdominales, rectorragies, méléna, nausées / vomissements)

éTIOLOGIQUE

• 1ERE INTENTION : EXAMEN GYNECOLOGIQUE
• 1ERE INTENTION : EXPLORATIONS DIGESTIVES

• Spéculum
• +/- échographie endo-vaginale

• Toucher rectal (méléna, masse tumorale)
• 1er temps : Fibroscopie oeso-gastro-duodénale avec biopsies
• 2nd temps (en fonction résultats EOGD, systématique si > 50 ans) : Coloscopie totale

• Gastriques (antrales et fundiques) = gastrite atrophique ?
• Duodénales (recherche maladie coeliaque)

ATTENTION : ne pas faire d’hémoccult › ce n’est que pour les patients asymptomatiques++++++

• 2ND INTENTION : EXPLORATIONS DE L’INTESTIN GRELE

• Vidéocapsule endoscopique. Contre indication si sténose digestive +++
• Entéroscopie permet
• Scanner spiralé (entéroscanner) et entéro-IRM : meilleurs résultats pour les tumeurs du grêle que ceux du transit du grêle
• Transit du grêle (Plus vraiment utilisé)
• Scintigraphie au pertechnétate-99 (fixation muqueuse gastrique et ilôts hétérotopiques) : lorsque l’on recherche diverticule de Meckel

• Exploration IG par voie haute et voie basse (rétrograde)
• Exploration 120 – 150 cm de jéjunum et 50 cm iléon (mais longueur variée IG souvent inaccessible)
• Biopsies et traitement lésions (angiomes)

• Pour détecter : tumeur du grêle, diverticule de Meckel, maladie de Crohn
• Ne peut pas détecter : petites ulcérations médicamenteuses, angiomes

• En 1ère intention en pédiatrie pour rechercher une hémorragie compliquant un diverticule de Meckel

Si toutes les explorations sont négatives : supplémentation martiale cyclique et surveillance biologique et clinique

NB :

- Hernie hiatale même volumineuse ne peut être retenue comme seule cause d’anémie par carence martiale

- Sujet > 50 ans : même si traitement prolongé par AINS explorations ne peuvent pas se limiter à une fibroscopie oeso-gastro-duodénale même si une lésion est identifiée = coloscopie totale systématique pour ne pas méconnaître un cancer colo-rectal

- Polype NON ulcéré < 15 mm : ne peut être une cause d’anémie ferriprive

- Maladie hémorroïdaire : diagnostic d’élimination

Diverticule de Meckel

Reliquat de la cavité vitelline › persistance d’une petite malformation du tube digestif (intestin grêle) UNIQUE ++++

Vascularisation par a. mésentérique supérieure

Complications : diverticulite, obstruction, hémorragie ++++

Traitement

• Étiologique
• Supplémentation martiale : fer métal (sous forme de sels ferreux)

• 150 – 300 mg/j, per os ++++ en DEHORS DES REPAS, pour améliorer absorption (même si elle reste médiocre) (+/- avec de la vitamine C pour augmenter absorption)

(IV possible si intolérance digestive, anémie profonde, inefficacité traitement oral)

• ES (mauvaise tolérance) chez 25% des patients : diarrhées, nausées, douleurs abdominales (diminution de la dose possible si mauvaise tolérance), coloration noire des selles +++++ (prévenir le patient)
• Interactions médicamenteuses possibles
• Contrôle de l’efficacité clinique : régression des signes clinique
• Contrôle efficacité biologique : NFS (à 1 mois et fin de traitement), ferritine (fin de traitement)
• Durée : traitement prolongé 3 mois minimum (absorption du fer intestinal médiocre) = jusqu’à normalisation de la FERRITINE++++++

• Transfusion sanguine uniquement si anémie sévère, mauvaise tolérance, terrain particulier….
• Traitement préventif peut être envisagé au cours : prématurité, grossesse…

SURCHARGE EN FER

Diagnostic de surcharge en fer : Ferritine + coefficient de saturation de la transferrine

Orientation étiologiques principales en fonction des résultats

• Ferritine = toujours élevée (= reflet de la surcharge en fer)
• Coefficient de saturation de la transferrine

• ELEVE (> 45%) : hémochromatose génétique
• NORMAL (20 – 45%) : hépato-sidérose métabolique

NB : il faut également éliminer les causes de surcharge en fer secondaires (hépatopathie chronique, transfusions multiples, hémodialyse, hémopathies)

HEMOCHROMATOSE

Généralités

Maladie génétique la plus fréquente en France et la plus représentée des maladies de surcharge en fer d’origine génétique (maladie génétique la plus fréquente dans la population blanche)

Terrain : Bretagne ++++++ (et aussi luxation congénitale de hanche) / Prévalence : 3-5/1000 personnes

• Mutation autosomique récessive C282Y du gène HFE
• Mutation ponctuelle : H63D du gène HFE

• Si présence à l’état homozygote = confirmation de l’hémochromatose génétique (retrouvée 95% des patients)
• Si présence à l’état hétérozygote = pas de symptôme

• Pénétrance incomplète = 10 – 50% vont développer une surcharge significative (impossible à prédire)

• Symptômes en cas d’hétérozygotie composite C282Y/H63D

D’autres formes rares existent liées à des mutations du gène de l’hepcidine responsables de formes graves et juvéniles

Physiopathologie :

• Disparition de l’hepcidine (défaut de régulation) / Augmentation inappropriée des transporteurs DMT1 et ferroportine
• Absorption duodénale de fer excessive
• Accumulation de fer dans l’organisme et dépôt dans les tissus

Diagnostic fait à l’heure actuelle à un stade précoce voire asymptomatique : enjeu = prévenir les complications++

En l’absence de cirrhose ou de diabète : pas de réduction significative de l’espérance de vie

Signes cliniques

Fer s’accumule progressivement. Facteurs de variabilité de l’expression de la maladie :

• Sexe : 1er symptômes vers 40-50 ans chez l’homme / chez la femme après la ménopause
• Facteurs génétiques : conditionnent le degré de surcharge
• Facteurs environnementaux (hépatopathie, alcoolisme chronique, vitamine C, virus à tropisme hépatique)

Signes évocateurs : règle des 3 « A » = Asthénie inexpliquée / Arthralgies / ALAT élevées

SIGNES GENERAUX (74%) : ASTHENIE ++++ (physique, psychique et sexuelle)

SIGNES CUTANES ET PHANERES

• MELANODERMIE (90%) (en rapport avec augmentation de sécrétion mélanine et non des dépôts de fer) : coloration grisâtre, brune des téguments parfois limitée aux zones découvertes (visage, cou, dos des mains, avant-bras, partie inférieure des jambes) et aux parties génitales. Souvent visible sur la muqueuse buccale.
• DEPILATION, CHEVEUX FINS ET CASSANTS (en rapport avec hypogonadisme)

ATTEINTE OSTEO-ARTICULAIRE (44%) (souvent révélatrice)

• Localisation
• RYTHME INFLAMMATOIRE
• Anomalies radiologiques :

• ARTICULATIONS DISTALES DE LA MAIN (2ème / 3ème rayon des métacarpophalangiennes) = « poignée de main douloureuse »
• Autres articulations possibles (hanche, genou, épaule, poignet)
• Possibles lésions graves (2/3 des cas) : mimant polyarthrite rhumatoïde avec accès de synovites ou pseudo-goutte

• Arthropathie sous-chondrale avec pincement de l’interligne articulaire, micro-géodes, condensation sous-chondrale
• Possible CHONDROCALCINOSE SECONDAIRE +++++++++++

ATTEINTE HEPATIQUE (75%)

HEPATOMEGALIE - CIRRHOSE (+++ si co-facteurs : alcool, VHC, syndrome métabolique…)

CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE (risque très élevé) 1-5%/an si cirrhose

Diagnostic des lésions hépatiques

• Bilan hépatique (peu ou pas perturbé) : augmentation des transaminases < 3 fois la normale (2 fois la normale souvent) avec ALAT > ASAT
• IRM hépatique ++++ : (évaluation non invasive de la surcharge en fer) : hyposignal du parenchyme corrélé à la charge intra-hépatique
• Biopsie hépatique avec coloration de Perls = affirme le diagnostic de surcharge hépatique en fer
• Si ces critères ne sont pas présents = risque d’évolution vers une cirrhose est presque nul

• Montre distribution hépatocytaire et prédominance périportale (↓ jusqu’aux zones centro-lobulaires)
• Evaluation semi-quantitative de l’excès de fer
• Appréciation du degré d’atteinte hépatique : importance de la fibrose++
• Détermination de la concentration intra-hépatique en fer
• Indications (elle est NON systématique) si présence

• Hépatomégalie
• Ferritinémie > 1000 ug/L
• Activité ASAT anormale (non valable pour ALAT)

DIABETE (48%) : signe tardif et 2nd (témoigne d’une surcharge en fer importante, risque augmenté de cirrhose en cas de diabète++)

• Diminution de l’insulino-sécrétion du fait de la surcharge en fer des cellules B des îlots de Langerhans (accumulation pancréatique du fer › phénomènes oxydatifs › apoptose des cellules B) - cellules a (glucagon) normales, pas d’insuffisance exocrine
• Insulino-résistance en lien avec la maladie
• Risque d’autant plus important qu’il y a une atteinte hépatique associée

• Diabète difficile à traiter, devenant rapidement insulino-réquérant et susceptible de micro/macro-angiopathies. Une fois déclaré : évolue pour son propre compte / ne régresse pas si déplétion martiale

HYPOGONADISME HYPOGONADOTROPE (envahissement de la glande hypophysaire par le fer)

• IMPUISSANCE CHEZ L’HOMME (45%) / AMENORRHEE CHEZ LA FEMME (autres livres =pas de ménopause précoce chez la femme)
• DIMINUTION DE LA LIBIDO, OSTEOPOROSE
• ATROPHIE TESTICULAIRE
• Autres atteintes endoc (hypothyroïdie, insuffisance surrénalienne) exceptionnelles
• Les saignées ne permettent pas d’obtenir une récupération

ATTEINTE CARDIAQUE (31%) : myocardiopathie dilatée (rarement restrictive)

• TROUBLES DU RYTHME : FIBRILLATION AURICULAIRE++ (risque mort subite)
• INSUFFISANCE CARDIAQUE AVEC CARDIOMEGALIE et ATTEINTE FONCTION VENTRICULAIRE A L’ECHOGRAPHIE TRANSTHORACIQUE

Diagnostic d’hémochromatose

Suspicion d’hémochromatose

Diagnostic évoqué devant :

• Manifestations cliniques peu spécifiques (cf plus haut)
• Manifestations biologiques : élévation marqueurs sériques du fer, élévation des transaminases, hyperglycémie ou diabète de type 2
• Anomalies morphologiques : hépatomégalie, ostéoporose

Examens complémentaires :

• Coefficient de saturation de la transferrine (le plus sensible (se) & spécifique (sp) de la maladie – Se/Sp homme = 81%/94% - Se/Sp femme = 48%/97%)
• Ferritinémie : >300ug/L chez l’homme / >200ug/L chez la femme : en faveur d’une surcharge en fer

• >45% : suspicion forte++ (taux en général même >60% voire 100%)
• <45% : diagnostic éliminé

• CST > 60% chez homme
• CST > 50% chez la femme

• Elévation ferritinémie parallèle au coefficient de saturation de la transferrine renforce la présomption mais sa normalité n’élimine pas le diagnostic++
• Augmentation tardive lorsqu’il y a une surcharge hépatique en fer
• Son dosage permet d’apprécier le stade évolutif de la maladie++++

Possible fausses surcharges dans les pathologies inflammatoires

Si ferritine élevée + coefficient de saturation de la transferrine bas : évoquer une autre cause de surcharge en fer++*

• Recherche génétique mutation C282Y/H63D du gène HFE : après consentement écrit du patient

• Patient homozygote C282Y ou hétérozygote composite (C282Y/H63D) : diagnostic AFFIRME

Le taux de ferritinémie permet d’estimer alors la surcharge en fer et d’orienter la prise en charge : si élevée = risque de retentissement viscéral et métabolique+++

• Glycémie à jeun, ASAT/ALAT, échographie abdominale, ECG
• En fonction du contexte : radiographies articulaires, échographie cardiaque, bilan hormonal avec dosage de testostérone, ostéodensitométrie
• Orienter vers un spécialiste en fonction de la clinique et des résultats du bilan (++si ferritinémie >1000ug/L)

• Patient hétérozygote simplex ou absence de mutation : être très critique vis à vis du diagnostic d’hémochromatose++ (augmentation du coefficient de saturation de la transferrine n’est pas spécifique de l’hémochromatose**)

• Résultats à confronter aux données clinico-biologiques : si contexte très évocateur et élévation persistante = évoquer une autre forme d’hémochromatose héréditaire (hémochromatose juvénile, mutation du gène du récepteur de la transferrine) avec des tests génétiques de 2nd intention / PBH

Indication ponction de biopsie hépatique :

• A visée diagnostique : en cas d’anomalie ferrique avec enquête génétique négative
• A visée pronostique : en cas de suspicion d’atteinte hépatique sévère

Dépistage familial

Dépistage systématique chez les apparentés de 1er degré chez les jeunes adultes (car signes cliniques tardifs de la maladie)

• Surveillance régulière du bilan martial = CST / FERRITINEMIE : sa normalité n’exclut pas le diagnostic++
• Recherche génétique mutation C282Y/H63D du gène HFE

• Après consentement écrit, recherche faite uniquement sur les MAJEURS+++
• Remboursée par la sécurité sociale si perturbation du bilan martial ou sujet apparenté porteur de la mutation

Attention : chez le père ou la mère du porteur de la mutation, la recherche de la mutation n’est faite qu’APRES mise en évidence de la surcharge biologique

• C’est au PATIENT d’informer sa famille de sa pathologie = intérêt lors d’une consultation spécialisée d’insister sur le bénéfice pour les apparentés de participer à l’enquête génétique (diagnostic précoce++)

• Permet d’interrompre la surveillance chez des sujets indemnes de la mutation et leurs descendants
• Permet de poser un diagnostic à un stade asymptomatique (mais se rappeler que tous ne développeront pas la maladie, pénétrance incomplète++++)

*Autres causes de surcharge en fer

• Hémochromatose génétique ou primitive avec mutation d’un autre gène
• Surcharges en fer 2ndaires : transfusionnelle, alimentaire, maladie hépatique
• Causes diverses : hémosidérose africaine, acéruléoplasminémie, atransferritinémie congénitale

**Autres causes d’élévation du CST

• Supplémentation martiale excessives
• Anémies hémolytiques
• Dysérythropoïèse
• Cytolyses majeures (hépatite C)
• Insuffisance hépatocellulaire
• Surcharges en fer secondaires

le diagramme décisionnel

Devant une suspicion clinique ou biologique d’hémochromatose, il faudra doser le coefficient de saturation de la transferrine, ainsi que la ferritine.

• Si le coefficient de saturation de la transferrine est inférieur à 45% il faudra regarder la valeur de la ferritine. Si la ferritine est normale, le diagnostic est exclu. Si la ferritine est élevée, il faudra donc rechercher une autre cause de surcharge en fer.
• Si le coefficient de saturation de la transférine est supérieur à 45%, il faudra réaliser un génotypage C282Y et H63D :

• Si le génotype du patient comporte la mutation C282Y de manière homozygote, ou si il présente une mutation C282Y et H63D la mutation est identifiée et le diagnostic d’hémochromatose peut être posé.
• Si le génotype du patient ne comporte pas de mutation du gène HFE ou si le patient est hétérozygote, il faudra alors regarder le dosage de la ferritine. Si la ferritine est normale il faudra alors rechercher une autre cause de surcharge en fer expliquant l’élévation du coefficient de saturation de la transferrine. Si la ferritine est élevée en absence de mutation du gène HFE alors nous aurons deux possibilités.

Tout d’abord, réaliser une biopsie hépatique, et en présente d’argument en faveur de l’hémochromatose le diagnostic sera probable. Sinon, il pourra être réalisé des tests génétiques de secondes intentions qui s’ils mettent en évidence une mutation permettront de poser le diagnostic d’hémochromatose génétique, et si ils ne mettent pas en évidence une mutation il faudra alors réaliser la biopsie hépatique.

Les étiologies d’élévation du bilan du fer

Premièrement, les autres causes de surcharge en fer peuvent être :

• l’hémochromatose génétique ou primitive avec la mutation d’un autre gène,
• les surcharges en fer secondaires d’origine transfusionnelle, alimentaire ou de maladie hépatique, et les causes diverses comme l’hémosidérose africaine, l’acéruléoplasminémie, et la transferritinémie congénitale.

Deuxièmement, les autres causes d’élévation du coefficient de saturation de la transferrine sont les supplémentations martiales excessives, les anémies hémolytiques, les dysérythropoiese, les cytolyses majeures dues par exemple à l’hépatite C, les insuffisances hépatocelulaires et les surcharges en fer secondaires.

Histoire naturelle

1ère phase

Totalement asymptomatique

Pas d’expression phénotypique de la maladie

(pas d’élévation du CST ou de la ferritinémie, pas de signes cliniques)

• Stade 0

2ème phase = Surcharge biologique en fer

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45%

Ferritine N, pas de signes cliniques

• Stade 1

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Sans manifestations cliniques

• Stade 2

3ème phase = apparition des symptômes cliniques

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Avec manifestations cliniques compromettant qualité de vie (fièvre, arthralgies, impuissante, diabète, hépatopathie non cirrhotique, TR cardiaque, mélanodermie)

A partir de 30 ans

• Stade 3

4ème phase = lésions viscérales

Augmentation du coefficient de saturation de la transferrine >45% et de la ferritine

Manifestations de surcharge majeure pouvant mettre en jeu le pronostic vital (cirrhose, CHC, diabète insulino-réquérant, insuffisance cardiaque)

A partir de 40 – 60 ans

• Stade 4

A âge égal : femmes ont une surcharge en fer moins importante que les hommes (+++ avant la ménopause grâce aux cycles menstruels = « saignée » physiologique)

Bilan lésionnel

STADE 0

• PRISE EN CHARGE
• SURVEILLANCE

• Aucun examen complémentaire
• Pas de traitement

Tous les 3 ans :

• Interrogatoire, examen clinique
• Dosage ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine

STADE 1

• PRISE EN CHARGE
• SURVEILLANCE

• Aucun examen complémentaire
• Pas de traitement

Tous les ans :

• Interrogatoire, examen clinique
• Dosage ferritinémie et coefficient de saturation de la transferrine

STADES 2, 3, 4

Recherche atteintes

• Pancréatique / diabète : Glycémie à jeun
• Hépatique : ASAT/ALAT, échographie +/- biopsie hépatique
• Cardiaque : Echocardiographie transthoracique pour les stades 3 – 4
• Gonadique : testostérone (homme), Ostéodensitométrie (si ménopause ou hypogonadisme)

Envoyer vers spécialiste si anomalie bilan (surtout si ferritinémie > 1000+++)

Traitement

Soustractions sanguines +++ (saignées)

• Erythropoïèse compensatrice va puiser dans les réserves en fer. BUT = EVITER LES COMPLICATIONS
• Indication : ferritinémie > 300ug/mL chez homme et > 200ug/mL femme
• En 2 phases :
• Moyens
• Contre-indications
• Surveillance tolérance

• PHASE INITIALE (= évacuer la surcharge) 1 – 2 ans : 400 – 500 mL (7mL/kg) tous les 7 – 10 jours jusqu’à obtention ferritine < 50 ug/L (max : 550 mL à diminuer si sujet âgé ou antécédents cardiovasculaires)
• PHASE ENTRETIEN (= prévenir reconstitution surcharge) à vie : tous les 1 – 3 mois à adapter pour ferritine < 50 ug/L

• Ferritinémie à contrôler tous les mois jusqu’au seuil de 300ug/L chez l’homme – 200ug/L chez femme
• Ferritinémie à contrôler toutes les 2 saignées au dessous de ce seuil

• Ferritinémie à contrôler toutes les 2 saignées
• NFS 8 jours avant saignée

• Suspension si Hémoglobine < 11 g/dL
• Peuvent être réalisées à la maison après 5 saignées

• Absolues : anémie sidéroblastique, thalassémie majeure, cardiopathies sévères non liées à l’hémochromatose
• Temporaires : hypotension (<100mmHg), grossesse, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, fréquence cardiaque <50bpm ou >100bpm (+ hémoglobine <11g/L)

• Clinique : pouls, pression artérielle / Hématologique : NFS mensuelle

Bénéfices attendus :

• Disparition des hépatalgies (sauf si pathologie hépatobiliaire), de l’hépatomégalie, de la mélanodermie et normalisation du bilan hépatique
• Amélioration importante de l’asthénie
• Amélioration partielle de la cardiomyopathie et des arthralgies
• Cirrhose, diabète et hypogonadisme sont irréversibles

Alternative

• Les chélateurs de fer
• Erythrophorèse possible (non remboursé par la sécurité sociale)

• Par voie intraveineuse (déféroxamine) ou per os (défériprone, déférasirox)
• Pour traitement des surcharges en fer associées à une anémie
• Tolérance moindre et effets secondaires plus importants = à ne réserver que si contre indication aux saignées

Mesures associées

• Suppression des boissons alcoolisées (au moins tant que désaturation non obtenue), éviter l’apport en vitamine C (favorise absportion du fer)
• Pas de régime pauvre en fer
• Traitement symptomatique des complications viscérales (prise en charge habituelle, l’hémochromatose ne change rien)

• Si insuffisance gonadotrope : traitement hormonal substitutif en l’absence de contre indication
• Si diabète : lutte contre l’insulino-résistance+++ / débuter par metformine (puis sulfamides temporaires) puis passage à l’insuline (les saignées ne permettent pas sa disparition mais facilitent son équilibration)

Attention surveillance de l’HbA1c faussée par les saignées

Suivi et pronostic

• Prise en charge en ALD 100%
• Suivi apparition complications (cardiologique, endocrinologique, rhumatologique)
• Vaccin contre l’hépatite B

Si cirrhose :

• DEPISTAGE APPARITION CHC = Echographie abdominale tous les 6 mois
• DEPISTAGE DES VO = fibroscopie oeso-gastro-duodénale (et traitement préventif si indiqué)
• SURVEILLANCE FONCTION HEPATIQUE ANNUELLE = TP, albumine, bilirubine totale, ASAT/ALAT, Gamma-GT

Pronostic :

• Survie rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation en fer est survenue avant apparition cirrhose
• Si cirrhose déjà installée, le risque d’évolution vers un carcinome hépatocellulaire reste présent même si déstaturation
• Au stade ultime cirrhose décompensée : transplantation hépatique seul traitement efficace (mais résultats moins bon dans cette indication, notamment du aux complications cardiaques)
• Régression difficile des douleurs articulaires et du diabète une fois installés

SURCHARGE EN FER ACQUISES

HEPATO-SIDEROSE METABOLIQUE

Physiopathologie

• Surcharge en fer sans anomalie génétique identifiée
• Surcharge toujours modérée donc pas de retentissement clinique mais les atteintes associées peuvent évoluer pour leur propre compte (stéato-hépatite et cirrhose, facteurs de risque cardiovasculaire et cardiopathie)
• Cause la plus fréquente de surcharge en fer en hépatologie

• Insulino-résistance = entraine surcharge en fer
• Surcharge en fer = aggrave insulino-résistance

Diagnostic

Association surcharge hépatique en fer et syndrome métabolique

• Syndrome métabolique

• Tour de taille (+/- IMC > 25)

• + 94 cm chez l’homme
• + 80 cm chez la femme

Et au moins 2 :

• Triglycéride >1,7mmol/L ou 1,5g/L (ou traitement spécifique)
• HDL <1mmol/L ou H<0,5g/L ou F<0,4g/L (ou traitement spécifique)
• Pression artérielle systolique >130 mmHg et/ou Pression artérielle diastolique >85mmHg (ou traitement spécifique)
• Glycémie à jeun > 1g/L = 5,5mmol/L (ou traitement spécifique)

• Surcharge en fer

• Ferritinémie très élevée (800 – 1500)
• Coefficient de saturation de la transferrine : normal
• IRM hépatique pour évaluer surcharge en fer (indication biopsie si suspicion de cirrhose ou maladie associée)
• Surcharge en fer modérée (2 – 3 fois la normale)

Dans 50% des cas : association avec une stéatose voire stéato-hépatite non alcoolique

1/3 des patients ayant stéato-hépatite non alcoolique peuvent avoir une hépato-sidérose métabolique

Si NASH

• Foie stéatosique à l’échographie
• Elévation des ALAT et Gamma-GT en plus de la ferritinémie

Traitement

Correction des troubles métaboliques et perte de poids

Mais ne permet pas de normaliser les stocks de fer : la place des saignées est encore discutée

MALADIES HEPATIQUES CHRONIQUES

MALADIE ALCOOLIQUE DU FOIE

Abus chronique d’alcool responsable (vin+++)

• Toxicité médullaire = destruction des hématies entraine libération de fer
• Toxicité hépatique = interférence avec production de transferrine

Diagnostic : ferritinémie élevée mais recherche génétique négative

Le seul traitement est le sevrage alcoolique (saignées contre indiquée à cause de l’anémie et thrombopénie ++++)

CIRRHOSE HEPATIQUE

Toutes les causes de cirrhose hépatique peuvent être responsables de surcharge en fer (VHB / VHC / hépatite alcoolique / porphyrie cutanée tardive)

Gravité de ces pathologies liées à l’atteinte hépatique

Traitement de la cause de l’hépatopathie (les saignées c’est pas trop efficace)

SURCHARGES EN FER D’ORIGINE HEMATOLOGIQUE

Surcharge liée à

• Hyperabsorption intestinale du fer par blocage de l’hepcidine (par érythropoïèse inadaptée ou anormale)
• Surcharge d’apport lié

• Hémopathies : thalassémie majeure, érythroblastopénie, dysérythropoïèse congénitale, déficit G6PD, syndromes myélodysplasiques, aplasies médullaires….

• Aux transfusions itératives (si anémie sévère) = surcharge corrélée au nombre de culots reçus
• Hémodialyse chronique

Examens complémentaires au diagnostic

• Ferritine
• Coefficient de saturation de la transferrine
• IRM hépatique pour évaluer surcharge

Facteurs limitant le pronostic vital : ATTEINTE CARDIAQUE (2/3 des décès) = troubles du rythme, cardiomyopathie dilatée

Traitement : chélateurs de fer (pas de saignées à cause de l’anémie+++) avec objectif de ferritinémie < 1000 ng/mL

SURCHARGE EN FER CHEZ L’ENFANT

• Chez l’enfant polytransfusé
• Hémochromatose héréditaire se révèle essentiellement à l’âge adulte, pas de dépistage systématique avant 18 ans
• Complications comparables à l’adulte : plans HEPATIQUE ET CARDIAQUE
• Sur le plan endocrinien : anomalies du METABOLISME GLUCIDIQUE, RETARD PUBERTAIRE, HYPOPARATHYROÏDIE
• Chélation du fer par desferrioxamine, déférasirox chez l’enfant polytransfusé, saignées en cas d’hémochromatose héréditaire

CAUSES DIVERSES

• Hémosidérose africaine (alimentaire)
• Acéruléoplasminémie (héréditaire)
• Atransferrinémie congénitale
• Mutation gène ferroportine 1

• Diabète, surcharge hépatique en fer, signes neurologiques (syndrome extra-pyramidal, ataxie, démence)
• Rare, due à un déficit de l’activité céruloplasmine ferroxidase

• Autosomique dominante, avec surcharge en fer macrophagique
• Réponse au traitement par déplétion martiale faible ou nulle