Objectifs

• Diagnostiquer un myélome multiple des os.
• Connaître la démarche diagnostique en présence d’une gammapathie monoclonale.

Point clés

• Environ 60 à 70 % des patients atteints de myélome ont ou auront une atteinte rénale.
• Le pronostic de la maladie est plus sombre en cas d’insuffisance rénale.
• La biopsie rénale n’est pas toujours nécessaire pour faire le diagnostic étiologique de ces atteintes.
• Le traitement doit souvent tenir compte de la fonction rénale de ces patients.
• L’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle est fréquente en cas d’hypercalcémie.

SCHÉMATIQUEMENT, 3 TABLEAUX D’ATTEINTES RÉNALES SPÉCIFIQUES PEUVENT ÊTRE INDIVIDUALISÉS

Insuffisance rénale aiguë avec protéinurie faite de chaînes légères d’immunoglobuline

• Tubulopathie myélomateuse (ou NCM) : complication rénale du myélome la plus fréquente :

• Présentation : insuffisance rénale aiguë souvent sévère, secondaire à la précipitation de chaînes légères d’immunoglobuline dans la lumière des tubules rénaux associée à une protéinurie abondante faite presque exclusivement de chaînes légères kappa ou lambda ;
• Facteurs de risque : déshydratation extracellulaire (troubles digestifs, diurétiques), hypercalcémie, AINS ;
• Traitement préventif : assurer une diurèse alcaline, abondante, et éviter d’utiliser des produits néphrotoxiques ou modifiant l’hémodynamique glomérulaire (AINS).

Protéinurie glomérulaire, constituée principalement d’albumine

• L’amylose AL survient chez environ 10 % des patients ayant un myélome :
• La maladie des dépôts d’immunoglobulines monoclonales, rare :

• présentation : syndrome néphrotique, souvent intense, associé à une hypotension artérielle et parfois à une cardiopathie sévère ;
• diagnostic : biopsie des glandes salivaires, du tube digestif ou du rein.

• présentation : parfois syndrome néphrotique et insuffisance rénale rapidement évo- lutive. Atteintes hépatique et cardiaque rarement symptomatiques.

Syndrome de Fanconi (Tubulopathie proximale)

• Exceptionnel au cours du myélome. Il est lié à la précipitation, sous forme de cristaux, de chaînes légères kappa dans les cellules proximales.
• Présentation : hypophosphatémie (responsable d’ostéomalalcie), Hypo-uricémie par fuite urinaire, acidose métabolique, glycosurie en l’absence de diabète et insuffisance rénale chronique.

Place de la biopsie rénale dans les atteintes rénales associées à une dysglobulinémie monoclonale (myélome)

• Déterminer la cause d’une IR sans facteur déclenchant chez un patient avec un myélome.
• Faire le diagnostic de dépôts glomérulaires d’immunoglobulines monoclonales chez un patient ayant une albuminurie > 1 g/j, en l’absence de lésions d’amylose en périphérie (glandes salivaires, rectum…).
• Faire un bilan lésionnel et évaluer la réversibilité d’une tubulopathie myélomateuse.

Rein et myélome

Tubulopathie myélomateuse : néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)

Définition

• Myélome stade B (Durie et Salmon) si IR = créat > 180 mmol/L
• La + fréquente des complications rénales du myélome,
• Précipitation intratubulaire de chaînes légères d’Ig monoclonale,
• + fréquente pour myélome à chaînes légères et IgD,

Clinico-biologie

• IRA : volontiers révélatrice du myélome,
• Absence d’hématurie, HTA ou œdèmes,
• Protéinurie :
• Dosage pondéral et EPU :
• Immunofixation : protéines sériques et urinaires

• Souvent sévère et « nue »
• Sans signe d’accompagnement en dehors d’une AEG ou dedouleurs osseuses,

• Souvent de fort débit > 2 g/j (dans 50 à 60% des cas)
• Constituée essentiellement de chaînes légères d’Ig
• BU nég doit faire évoquer la présence de chaînes légères dans les urines › dissociation avec le dosage pondéral,

• Pic étroit dans la zone des globulines,
• Evalue la composition de la protéinurie,
• Albuminurie > 1g/j doit faire remettre en cause le diagnostic et rechercher une atteinte glomérulaire associée,

• Identifier l’Ig monoclonale sécrétée dans le sérum et urines,
• Précise l’isotype,

Facteurs favorisants

• Hypercalcémie
• DEC : fièvre, diarrhée, vomissements, DIU…
• Infections,
• Médicaments :
• PdC iodés,

• Néphrotoxiques : aminosides,
• Modifiant l’hémodynamique rénale : AINS, IEC / ARAII, chez un patient déshydraté,

Histologie rénale :

• Non systématique si IRA + pic étroit à l’EPP – EPU,
• Indications :
• Lésions histologiques :

• Suspicion de dépôts tissulaires de chaînes légères monoclonales (amylose AL ou Randall) si :
• Absence de facteur favorisant la NCM,

• Albuminurie > 1 g/j
• Manifestations extrarénales évocatrices,
• Si amylose : biopsie d’un tissu + accessible (glandes salivaires, graisse péri-ombilicale, muqueuse digestive) et si négative, PBR alors indiquée,

• Cylindres :
• Altérations de l’épithélium tubulaire,
• Fibrose interstitielle ± importante.
• IF : fixation au niveau des cylindres, de l’anticorps reconnaissant la chaîne légère monoclonale (anti-κ ou anti-λ)

• Obstruction de la lumière des tubes distaux et collecteurs, Caractère polychromatophile au trichrome de Masson, Traits de fracture dans le corps,
• Association à une réaction gigantocellulaire de contact

Traitement

Symptomatique : limiter la précipitation et épuration,

• Rétablir une volémie normale,
• Suppression des facteurs favorisants,
• Diurèse abondante et alcaline : pHurinaire > 7 tout le nycthémère,
• Hémodialyse en urgence si IRA mal tolérée (membrane de haute perméabilité peut améliorer le pronostic)

Curatif : réduire la production de chaînes légères,

• Induction :
• Intensif : après rémission hématologique
• Surveillance : réponse au traitement

• Dexaméthasone forte dose PO,
• + Bortézomib (Velcade®) ou thalidomide,
• Ou cyclophosphamide (Endoxan®)

• Melphalan haute dose,
• Suivi d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques envisageables chez les patients jeunes dont l’IR a régressé,

• Pic à l’EPS,
• Dosage des chaînes légères libres à la néphélémétrie,

évolution – Pronostic

• Pronostic grave,
• Facteur pronostic : persistance d’une IRC et réponse à la CT,
• Amélioration significative de la fonction rénale dans 50% des cas, pouvant être lente, retardée de plusieurs mois et dépendant de la sévérité de l’atteinte rénale initiale et de la réponse hématologique au traitement,

Syndrome de Fanconi : exceptionnelle

Définition : anomalies des transports tubulaires proximaux

Clinico-biologie

• Glycosurie normoglycémique,
• Hypouricémie par fuite urinaire,
• Diabète phosphaté avec ostéomalacie à long terme,
• Aminoacidurie généralisée,
• Acidose métabolique tubulaire proximale (type 2)
• Hypokaliémie avec kaliurèse inadaptée,
• IR lentement progressive (50% des cas)

Histologie rénale : cristaux de chaînes légères (toujours κ ++) dans le compartiment endolysosomal des cellules tubulaires proximales

IRA fonctionnelle

• Hypercalcémie aiguë avec syndrome polyuro-polydipsique sévère, susceptible de se compliquer d’une DEC et d’une hypovolémie.
• Hypovolémie se compliquant d’une IRA fonctionnelle parfois révélatrice
• Correction de la DEC et hypercalcémie entraîne le retour à la normale,

Amylose AL

Définition

• Moins de 20% des myélomes,
• Le + souvent MGUS,
• Dépôt extracellulaire d’un matériel protéique composé de chaînes légères monoclonales (le + souvent λ) et d’autres protéines (composant amyloïde P), organisé en feuillets β-plissés formant des fibrilles.

Clinico-biologie

• Protéinurie (albuminurie), constante avec un SN (30%)
• IR (environ 50% des cas)
• Taille des reins,
• Absence d’hématurie ou HTA (≠ Randall)
• Tous les organes sauf le SNC ++

• Cardiaque,
• Hépatique,
• SNP et SN autonome,
• Macroglossie, hématomes périorbitaires, canal carpien,
• + Aspect pseudo-athlétique des épaules (+ dépôts chélatent le facteur X)

MGRS : - Amylose AL,

- Randall,

- Maladie des chaînes lourdes,

Histologie rénale :

• Biopsie de tissu + accessible : . BGSA,
• Dépôts amyloïdes glomérulaires : mésangiaux puis tout le flocculus,
• Rouge Congo : coloration rouge-brique,
• Lumière polarisé : biréfringence jaune-verte,
• Métachromasie violet de Paris
• Thioflavine T : fluorescence verte en lumière UV,
• IF : chaînes légères monoclonale (le + souvent λ)

• Graisse péri-ombilicale,
• Muqueuse rectale,

Pronostic – traitement

• Atteinte cardiaque +++
• Traitement du myélome dans la majorité des cas,
• Autres situations :
• Surveillance : réponse au traitement

• Melphalan + Dexaméthasone,
• Suivi d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques envisageables chez les patients jeunes, avec nombres d’organes atteints limités et sans cardiopathie évoluée,
• Bortézomib (Velcade®) chez les patients les + graves,

• Pic à l’EPS,
• Dosage des chaînes légères libres à la néphélémétrie,
• Troponine et NT-proBNP

Syndrome de Randall : maladie des dépôts d’Ig (MIDD)

Définition

• Maladie des dépôts de chaînes d’Ig monoclonales ou MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease)
• Au cours proliférations plasmocytaires de faible masse, ou d’un myélome multiple de forte masse,
• Dépôts non amyloïdes d’Ig monoclonales :

• Généralement des chaînes légères isolées,
• Plus exceptionnellement des chaînes lourdes isolées,
• Ou association de chaînes légères et de chaînes lourdes.

clinico-biologie

• IR de sévérité variable,
• Protéinurie de débit variable, souvent de rang néphrotique,
• Plus rarement, hématurie microscopique et/ou HTA ++
• Maladie systémique avec atteintes extrarénales les + fréquentes : hépatiques, cardiaques et neurologiques, souvent moins symptomatiques qu’au cours de l’amylose AL.

Histologie rénale

• Dépôts monotypiques de chaînes légères d’Ig, le + souvent κ, sur les membranes basales et dans le mésangium, ne prenant pas la coloration de l’amylose,
• Atteinte tubulaire constante : épaississement des MB tubulaires ++
• Lésions glomérulaires + hétérogènes et parfois réalisent une véritable glomérulosclérose nodulaire (Δg ≠ciel du diabète)

évolution – Traitement

• Pronostic rénal péjoratif avec souvent une évolution rapide vers IRT, en l’absence de traitement efficace.
• Traitement est celui du myélome et est mal codifié lorsque la MIDD est au premier plan.

Objectifs

• Diagnostiquer un myélome multiple des os.
• Connaître la démarche diagnostique en présence d’une gammapathie monoclonale.

Point clés

• Environ 60 à 70 % des patients atteints de myélome ont ou auront une atteinte rénale.
• Le pronostic de la maladie est plus sombre en cas d’insuffisance rénale.
• La biopsie rénale n’est pas toujours nécessaire pour faire le diagnostic étiologique de ces atteintes.
• Le traitement doit souvent tenir compte de la fonction rénale de ces patients.
• L’insuffisance rénale aiguë fonctionnelle est fréquente en cas d’hypercalcémie.

SCHÉMATIQUEMENT, 3 TABLEAUX D’ATTEINTES RÉNALES SPÉCIFIQUES PEUVENT ÊTRE INDIVIDUALISÉS

Insuffisance rénale aiguë avec protéinurie faite de chaînes légères d’immunoglobuline

• Tubulopathie myélomateuse (ou NCM) : complication rénale du myélome la plus fréquente :

• Présentation : insuffisance rénale aiguë souvent sévère, secondaire à la précipitation de chaînes légères d’immunoglobuline dans la lumière des tubules rénaux associée à une protéinurie abondante faite presque exclusivement de chaînes légères kappa ou lambda ;
• Facteurs de risque : déshydratation extracellulaire (troubles digestifs, diurétiques), hypercalcémie, AINS ;
• Traitement préventif : assurer une diurèse alcaline, abondante, et éviter d’utiliser des produits néphrotoxiques ou modifiant l’hémodynamique glomérulaire (AINS).

Protéinurie glomérulaire, constituée principalement d’albumine

• L’amylose AL survient chez environ 10 % des patients ayant un myélome :
• La maladie des dépôts d’immunoglobulines monoclonales, rare :

• présentation : syndrome néphrotique, souvent intense, associé à une hypotension artérielle et parfois à une cardiopathie sévère ;
• diagnostic : biopsie des glandes salivaires, du tube digestif ou du rein.

• présentation : parfois syndrome néphrotique et insuffisance rénale rapidement évo- lutive. Atteintes hépatique et cardiaque rarement symptomatiques.

Syndrome de Fanconi (Tubulopathie proximale)

• Exceptionnel au cours du myélome. Il est lié à la précipitation, sous forme de cristaux, de chaînes légères kappa dans les cellules proximales.
• Présentation : hypophosphatémie (responsable d’ostéomalalcie), Hypo-uricémie par fuite urinaire, acidose métabolique, glycosurie en l’absence de diabète et insuffisance rénale chronique.

Place de la biopsie rénale dans les atteintes rénales associées à une dysglobulinémie monoclonale (myélome)

• Déterminer la cause d’une IR sans facteur déclenchant chez un patient avec un myélome.
• Faire le diagnostic de dépôts glomérulaires d’immunoglobulines monoclonales chez un patient ayant une albuminurie > 1 g/j, en l’absence de lésions d’amylose en périphérie (glandes salivaires, rectum…).
• Faire un bilan lésionnel et évaluer la réversibilité d’une tubulopathie myélomateuse.

Rein et myélome

Tubulopathie myélomateuse : néphropathie à cylindres myélomateux (NCM)

Définition

• Myélome stade B (Durie et Salmon) si IR = créat > 180 mmol/L
• La + fréquente des complications rénales du myélome,
• Précipitation intratubulaire de chaînes légères d’Ig monoclonale,
• + fréquente pour myélome à chaînes légères et IgD,

Clinico-biologie

• IRA : volontiers révélatrice du myélome,
• Absence d’hématurie, HTA ou œdèmes,
• Protéinurie :
• Dosage pondéral et EPU :
• Immunofixation : protéines sériques et urinaires

• Souvent sévère et « nue »
• Sans signe d’accompagnement en dehors d’une AEG ou dedouleurs osseuses,

• Souvent de fort débit > 2 g/j (dans 50 à 60% des cas)
• Constituée essentiellement de chaînes légères d’Ig
• BU nég doit faire évoquer la présence de chaînes légères dans les urines › dissociation avec le dosage pondéral,

• Pic étroit dans la zone des globulines,
• Evalue la composition de la protéinurie,
• Albuminurie > 1g/j doit faire remettre en cause le diagnostic et rechercher une atteinte glomérulaire associée,

• Identifier l’Ig monoclonale sécrétée dans le sérum et urines,
• Précise l’isotype,

Facteurs favorisants

• Hypercalcémie
• DEC : fièvre, diarrhée, vomissements, DIU…
• Infections,
• Médicaments :
• PdC iodés,

• Néphrotoxiques : aminosides,
• Modifiant l’hémodynamique rénale : AINS, IEC / ARAII, chez un patient déshydraté,

Histologie rénale :

• Non systématique si IRA + pic étroit à l’EPP – EPU,
• Indications :
• Lésions histologiques :

• Suspicion de dépôts tissulaires de chaînes légères monoclonales (amylose AL ou Randall) si :
• Absence de facteur favorisant la NCM,

• Albuminurie > 1 g/j
• Manifestations extrarénales évocatrices,
• Si amylose : biopsie d’un tissu + accessible (glandes salivaires, graisse péri-ombilicale, muqueuse digestive) et si négative, PBR alors indiquée,

• Cylindres :
• Altérations de l’épithélium tubulaire,
• Fibrose interstitielle ± importante.
• IF : fixation au niveau des cylindres, de l’anticorps reconnaissant la chaîne légère monoclonale (anti-κ ou anti-λ)

• Obstruction de la lumière des tubes distaux et collecteurs, Caractère polychromatophile au trichrome de Masson, Traits de fracture dans le corps,
• Association à une réaction gigantocellulaire de contact

Traitement

Symptomatique : limiter la précipitation et épuration,

• Rétablir une volémie normale,
• Suppression des facteurs favorisants,
• Diurèse abondante et alcaline : pHurinaire > 7 tout le nycthémère,
• Hémodialyse en urgence si IRA mal tolérée (membrane de haute perméabilité peut améliorer le pronostic)

Curatif : réduire la production de chaînes légères,

• Induction :
• Intensif : après rémission hématologique
• Surveillance : réponse au traitement

• Dexaméthasone forte dose PO,
• + Bortézomib (Velcade®) ou thalidomide,
• Ou cyclophosphamide (Endoxan®)

• Melphalan haute dose,
• Suivi d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques envisageables chez les patients jeunes dont l’IR a régressé,

• Pic à l’EPS,
• Dosage des chaînes légères libres à la néphélémétrie,

évolution – Pronostic

• Pronostic grave,
• Facteur pronostic : persistance d’une IRC et réponse à la CT,
• Amélioration significative de la fonction rénale dans 50% des cas, pouvant être lente, retardée de plusieurs mois et dépendant de la sévérité de l’atteinte rénale initiale et de la réponse hématologique au traitement,

Syndrome de Fanconi : exceptionnelle

Définition : anomalies des transports tubulaires proximaux

Clinico-biologie

• Glycosurie normoglycémique,
• Hypouricémie par fuite urinaire,
• Diabète phosphaté avec ostéomalacie à long terme,
• Aminoacidurie généralisée,
• Acidose métabolique tubulaire proximale (type 2)
• Hypokaliémie avec kaliurèse inadaptée,
• IR lentement progressive (50% des cas)

Histologie rénale : cristaux de chaînes légères (toujours κ ++) dans le compartiment endolysosomal des cellules tubulaires proximales

IRA fonctionnelle

• Hypercalcémie aiguë avec syndrome polyuro-polydipsique sévère, susceptible de se compliquer d’une DEC et d’une hypovolémie.
• Hypovolémie se compliquant d’une IRA fonctionnelle parfois révélatrice
• Correction de la DEC et hypercalcémie entraîne le retour à la normale,

Amylose AL

Définition

• Moins de 20% des myélomes,
• Le + souvent MGUS,
• Dépôt extracellulaire d’un matériel protéique composé de chaînes légères monoclonales (le + souvent λ) et d’autres protéines (composant amyloïde P), organisé en feuillets β-plissés formant des fibrilles.

Clinico-biologie

• Protéinurie (albuminurie), constante avec un SN (30%)
• IR (environ 50% des cas)
• Taille des reins,
• Absence d’hématurie ou HTA (≠ Randall)
• Tous les organes sauf le SNC ++

• Cardiaque,
• Hépatique,
• SNP et SN autonome,
• Macroglossie, hématomes périorbitaires, canal carpien,
• + Aspect pseudo-athlétique des épaules (+ dépôts chélatent le facteur X)

MGRS : - Amylose AL,

- Randall,

- Maladie des chaînes lourdes,

Histologie rénale :

• Biopsie de tissu + accessible : . BGSA,
• Dépôts amyloïdes glomérulaires : mésangiaux puis tout le flocculus,
• Rouge Congo : coloration rouge-brique,
• Lumière polarisé : biréfringence jaune-verte,
• Métachromasie violet de Paris
• Thioflavine T : fluorescence verte en lumière UV,
• IF : chaînes légères monoclonale (le + souvent λ)

• Graisse péri-ombilicale,
• Muqueuse rectale,

Pronostic – traitement

• Atteinte cardiaque +++
• Traitement du myélome dans la majorité des cas,
• Autres situations :
• Surveillance : réponse au traitement

• Melphalan + Dexaméthasone,
• Suivi d’une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques envisageables chez les patients jeunes, avec nombres d’organes atteints limités et sans cardiopathie évoluée,
• Bortézomib (Velcade®) chez les patients les + graves,

• Pic à l’EPS,
• Dosage des chaînes légères libres à la néphélémétrie,
• Troponine et NT-proBNP

Syndrome de Randall : maladie des dépôts d’Ig (MIDD)

Définition

• Maladie des dépôts de chaînes d’Ig monoclonales ou MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease)
• Au cours proliférations plasmocytaires de faible masse, ou d’un myélome multiple de forte masse,
• Dépôts non amyloïdes d’Ig monoclonales :

• Généralement des chaînes légères isolées,
• Plus exceptionnellement des chaînes lourdes isolées,
• Ou association de chaînes légères et de chaînes lourdes.

clinico-biologie

• IR de sévérité variable,
• Protéinurie de débit variable, souvent de rang néphrotique,
• Plus rarement, hématurie microscopique et/ou HTA ++
• Maladie systémique avec atteintes extrarénales les + fréquentes : hépatiques, cardiaques et neurologiques, souvent moins symptomatiques qu’au cours de l’amylose AL.

Histologie rénale

• Dépôts monotypiques de chaînes légères d’Ig, le + souvent κ, sur les membranes basales et dans le mésangium, ne prenant pas la coloration de l’amylose,
• Atteinte tubulaire constante : épaississement des MB tubulaires ++
• Lésions glomérulaires + hétérogènes et parfois réalisent une véritable glomérulosclérose nodulaire (Δg ≠ciel du diabète)

évolution – Traitement

• Pronostic rénal péjoratif avec souvent une évolution rapide vers IRT, en l’absence de traitement efficace.
• Traitement est celui du myélome et est mal codifié lorsque la MIDD est au premier plan.