GéNéRALITéS

DéFINITION

Prolifération maligne de cellules lymphoïdes B, T, ou NK d’origine extra-médullaire, aux dépends

• D’un organe lymphoïde ganglionnaire (le plus souvent)
• D’un organe lymphoïde extra-ganglionnaire (rate, tube digestif, poumons, sphère ORL…)
• D’un organe non lymphoïde (peau, estomac…)

éPIDéMIOLOGIE

• Lymphomes = cancers les plus fréquents en hématologie
• Peuvent survenir à n’importe quel âge
• Augmentation constante de l’incidence dans les pays développés
• Multiplication x2 au cours des 20 dernières années

FORMES

• Lymphomes de Hodgkin (cellules de Reed-Sternberg)
• Lymphomes malins non hodgkiniens
• Certaines formes sont des urgences thérapeutiques : lymphome de Burkitt ++++++

éTIOLOGIES

• Pas d’étiologie retrouvée le plus souvent
• Peut être favorisée par contexte d’immunodépression (VIH+++, transplanté d’organe ou de cellules souches)

DIAGNOSTIC

QUAND SUSPECTER MALADIE LYMPHOMATEUSE ?

• Adénopathie périphérique ++++++ unique ou non
• +/- accompagnée splénomégalie, hépatomégalie
• Masse médiastinale +/- syndrome cave supérieur (urgence++++)
• Fièvre au long cours (> 38°C pendant plus de 3 semaines)
• Prurit inexpliqué
• Altération de l’état général, sueurs nocturnes
• Tumeurs extra-ganglionnaires avec symptomatologie en rapport avec l’organe atteint (syndrome ulcéreux si estomac…)

• Asymétrique le plus souvent
• Taille > 2 cm
• Indolore (sauf exceptionnelle adénopathie douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin)
• Ferme, non inflammatoire, non adhérente aux plans superficiels et profonds
• Non satellite d’une porte d’entrée infectieuse ou d’une lésion tumorale locorégionale (doit être recherchée)
• Non contemporaine d’un épisode fébrile transitoire
• Ancienneté > 1 mois

SYNDROME CAVE SUPERIEUR

• Œdème en pèlerine
• Circulation veineuse collatérale thoracique
• Turgescence des jugulaires
• Orthopnée

MASSE ABDOMINALE RAPIDEMENT PROGRESSIVE

Fait évoquer lymphome de Burkitt

SYNDROME NEUROLOGIQUE DE COMPRESSION RADICULO-MEDULLAIRE

Douleurs radiculaires (augmentées par la toux, effort, décubitus) +/- signes déficitaires en rapport avec nerf lésé (syndrome lésionnel)

Claudication médullaire intermittente +/- troubles sphinctériens

Syndrome sous lésionnel

• Babinsky bilatéral
• Paraparésie voire paraplégie
• Déficit sensitivo-moteur
• Réflexes ostéo-tendineux vifs, diffus, polycinétiques
• Hypertonie élastique
• Troubles sphinctériens

CONDUITE A TENIR DEVANT DES ADENOPATHIES SUSPECTES D’ETRE LYMPHOMATEUSES

ADENOPATHIE(S) SUPERFICIELLE(S)

• PONCTION GANGLIONNAIRE à l’aiguille fine. Peut rapporter :

• Pus franc (envoyer pour analyse microbiologique)
• Cellules métastatiques de cancer solide
• Cellules lymphomateuses (cellules de Reed-Sternberg d’un lymphome de Hodgkin)
• Non contributive

Si non contributive ou montre cellules lymphomateuses

• BIOPSIE EXERESE GANGLIONNAIRE

• Rapidement +++ et liée à la répétition des sérologies virales / recherche bacille de Koch
• Choix du ganglion : le plus suspect, le plus facile d’accès, éviter ganglion inguinal (risque lymphoedème)
• Envoyer le ganglion non fixé à l’anathomopathologie

ADENOPATHIE(S) PROFONDE(S)

PONCTION GUIDEE SOUS SCANNER OU CHIRURGIE

Décision multidisciplinaire impliquant :

• Hématologiste
• Radiologue
• Spécialiste d’organe
• Chirurgien

ETUDE DU GANGLION PRELEVE

• EXAMEN MORPHOLOGIQUE (cytologique et histologique)
• IMMUNOPHENOTYPE
• +/- CYTOGENETIQUE (étude des chromosomes)
• +/- BIOLOGIE MOLECULAIRE (étude des gènes)
• CONGELATION d’un fragment pour étude ultérieure

La cytoponction n’est pas suffisante › il faut preuve histologique ++++

BILAN D’EXTENSION

Recherche étiologie : SEROLOGIE VIH +++ (après accord du patient)

TOPOGRAPHIQUE

Imagerie :

• RADIOGRAPHIE DE THORAX DE FACE
• TDM TAP
• TEP TDM AU 18FDG (si lymphomes agressifs ou lymphome de Hodgkin)
• NFS (polynucléose neutrophile, lymphopénie, anémie inflammaT, rare forme leucémique ou anémie hémolytique)
• BIOPSIE OSTEOMEDULLAIRE
• BILAN RENAL
• BILAN HEPATIQUE
• BILAN PHOSPHOCALCIQUE
• +/- PONCTION LOMBAIRE (si lymphomes agressifs ou localisation testiculaire, ORL, cerveau)
• Autres en fonction du contexte clinique : fibroscopie, coloscopie, radiographies osseuses…

Au terme de ce bilan › classification d’Ann Arbor

éVOLUTIVITE

• LDH
• B2 MICROGLOBULINE
• VS
• CRP
• FIBRINOGENE
• ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES

IMMUNOFIXATION SI PIC

TERRAIN ET PRE-THERAPEUTIQUE

• ETUDE DES COMORBIDITES, SCORE GERIATRIQUE, ETAT NUTRITIONNEL
• CREATININE, GLYCEMIE, IONOGRAMME
• GROUPE RH RAI (PRE TRANSFUSIONNEL)
• SEROLOGIES : EBV, VIH, VHB, VHC, HTLV1, HHV8
• TEST DE COOMBS DIRECT
• ANTICORPS ANTI NUCLEAIRE, FACTEUR RHUMATOÏDE
• ECHOGRAPHIE TRANS-THORACIQUE
• EFR SI CHIMIOTHERAPIE A TOXICITE PULMONAIRE
• CONGELATION SPERME +/- CONGELATION D’OVAIRE

CLASSIFICATION DE ANN ARBOR

Stade I

1 aire ganglionnaire atteinte (ou site extra-ganglionnaire localisé)

Stade II

Plus de 2 aires ganglionnaires d’un même côté du diaphragme

Stade III

Aires ganglionnaires sus ou sous diaphragmatiques (rate considérée comme un ganglion)

Stade IV

Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire

Stade E

Atteinte extra ganglionnaire de contiguïté

• Présence de signes généraux

• A : Absence de signe
• B : Présence de l’un des signes › fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10% en 6 mois

FACTEURS PRONOSTICS

INITIAUX LIES A LA MALADIE

• Type anatomopathologique - Pronostic meilleur si :
• Stade de Ann Arbor
• Nombre d’atteintes viscérales dans les lymphomes agressifs
• Nombre d’atteinte ganglionnaire dans les lymphomes de bas grade
• Masse tumorale volumineuse
• Anémie
• LDH élevés

• Lymphomes folliculaires comparés aux lymphomes diffus
• Lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade) comparés aux lymphomes à grandes cellules (agressifs)
• Lymphomes de Hodgkin comparés aux lymphomes non Hodgkiniens

Voir facteurs spécifiques dans chaque type de lymphome

INITIAUX LIES AU MALADE

• Age > 60 ans
• AEG avec score OMS > 2 : performance status ECOG

• Présence de signes généraux
• Présence de signes biologiques d’inflammation :
• Lymphopénie dans la maladie de Hodgkin
• Comorbidités associées

• A : Absence de signe
• B : Présence de l’un des signes › fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10% en 6 mois

• a : Absence de signe
• b : Présence de signes

TYPES DE LYMPHOMES

LYMPHOME DE HODGKIN (LH)

Prolifération maligne lymphoïde ganglionnaire caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg au sein d’un infiltrat lymphocytaire polymorphe et variable

éPIDéMIOLOGIE

• Incidence stable (2,4/100 000) – 1900 nouveaux cas/an en France
• 2 pics d’incidence
• Sexe : 55% hommes – 45% femmes
• Association à EBV dans 40% des cas (facteur favorisant possible mais non prouvé)

• Sujet jeune (25 ans) +++++++
• Sujet âgé (>70 ans)

FACTEURS DE RISQUE

Pas d’étiologie retrouvée pour le plus souvent

• Infection à VIH (moins fréquent que lymphome non Hodgkinien)
• Prédisposition génétique (fréquence x100 chez le jumeau homozygote d’un malade)

MODE D’EXTENSION

• Maladie débute au niveau ganglionnaire : adénopathie sus-diaphragmatique (cervicale +++ ou médiastinale)

• Extension ganglionnaire de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents : par voie lymphatique (pas comme le lymphome non Hodgkinien)

Dissémination hématogène possible secondairement

Maladie le plus souvent localisée au diagnostique (Stade Ann Arbor)

• Stade localisé (I/II) : 2/3 des cas (sus diaphragmatiques+++ / sous diaphragmatique dans <5%)
• Stades étendus (III/IV) : 1/3 des cas

CLINIQUE

Mode de découverte

• Adénopathie périphérique (80%) : sus-diaphragmatique (cervicale ou sus-claviculaire) +++
• Adénopathie médiastinales (10%) : découvertes sur imagerie ou révélées par des signes de compression (toux, dyspnée, douleur, très rarement syndrome cave supérieur)
• Signes généraux (10-20%) : fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit++, douleurs au niveau du ganglion à l’ingestion d’alcool++ (rare mais spécifique)

Examen clinique

• Bilan d’extension clinique (schéma daté)
• Recherche de signes généraux : « Symptômes B » (facteur pronostique)

• Adénopathies périphériques
• Examen ORL : anneau de Waldeyer
• Splénomégalie / hépatomégalie

• Fièvre >38°C inexpliquée (>8j)
• Sueurs nocturnes
• Amaigrissement (>10% du poids en 6 mois)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Bilan diagnostique

• Ponction ganglionnaire (=cytoponction) : retrouve parfois cellules de Reed-Sternberg - ne suffit pas à affirmer le diag
• Biopsie ganglionnaire+++ : nécessaire pour affirmer le diagnostic

• Examen anatomopathologique + immunophénotype (pas d’analyse cytogénétique car pas d’anomalie cytogénétique spécifique ou récurrente) = précise le sous type histologique (voir classification OMS)

Anatomopathologie/Classification OMS

Cellule de Reed-Sternberg : originaire du centre germinatif des ganglions lymphatiques (CD15+ / CD30+)

• Cellule avec noyau multilobé, volumineux nucléoles et cytoplasme clair abondant
• Se trouvant au milieu d’un important infiltrat réactionnel (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en lymphocytes) = dont les caractéristiques définissent 4 sous types histologiques

La cellule tumorale est de nature B dans la maladie de Hodgkin (même si marqueurs de surface lignée B ont été perdus = CD20)

2 grands types

LH classique (HC) (95%)

• 4 sous-types histologiques

• Scléronodulaire (70%)
• Cellularité mixte (20-25%)
• Prédominance lymphocytaire (5%)
• Déplétion lymphocytaire (<5%)

Immnophénotype :

• CD30+ / CD15 + / CD45 - / EMA - / CD20 -

LH à prédominance lymphocytaire nodulaire (LHPL) ou paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert (5%)

• Aspect en pop-corn des cellules tumorales
• Considéré comme un lymphome B indolent

Immunophénotype :

• CD30 - / CD15 - / CD45 + / EMA+/- / CD20+

Le principal DD est le LNH anaplasique à grandes cellules (CD30+ / CD15- / CD45+ / ALK souvent +)

Bilan étiologique

Sérologie VIH ++ (après accord du patient)

Bilan d’extension

• NFS : anémie et thrombocytose inflammatoire, hyperleucocytose à PNN avec lymphopnénie et hyperéosinophilie
• VS+++ (facteur pronostic) / CRP
• Ionogramme, bilan hépatique, LDH
• Albuminémie (facteur pronostic)
• Electrophorèse des protéines sériques
• Bilan d’hémostase : avant pose DVI
• Bilan pré-transfusionnel
• Sérologies VHB / VHC / HTLV (avant cryopréservation de sperme)
• Echographie trans-thoracique : avant traitement par anthracyclines
• EFR + DLCO : avant traitement par bléomycine (protocole ABVD)

FACTEURS PRONOSTIQUES

FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC / INDEX PRONOSTIC

• Stade disséminé III/IV (par rapport aux stades localisés)
• Au sein des stades localisés I/II
• Au sein des stades disséminés III/IV

• VS >50mm à la 1ère heure (ou >30mm si présence de symptômes B)
• Age >50 ans
• Masse médiastinale >10cm ou index MT >0,35

• Age ≥ 45 ans
• Sexe masculin
• Stade IV
• Hypoalbuminémie (<40g/L)
• Anémie (Hb<10,5g/dL)
• Hyperleucocytose (>15G/L)
• Lymphopénie (<0,6 G/L ou <8%)

LIES A LA REPONSE AU TRAITEMENT (BON PRONOSTIC)

• Rémission complète ++++
• +/- (pas encore vraiment recommandé) : Normalisation précoce du TEP TDM après 2 – 3 cures pour les lymphomes agressifs et les maladies de Hodgkin

TRAITEMENT

But : guérison sans séquelles - Décision en RCP +++

Traitement étiologique

• Stades localisés (I/II) :
• Stades étendus (III/IV) :
• Inclusion dans protocole de recherche clinique si possible+++ / pas de place pour la chirurgie d’exérèse

• Chimiothérapie : ABVD (3 ou 4 cycles : Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine)
• + Radiothérapie (30Gy, irradiation des sites ganglionnaires initialement envahis)

• Chimiothérapie exclusive ABVD ou BEACOPP : (8 cycles ABVD ou 6 cures BEACOPP)

Si rechutes

• Brentuximab vedotin : Ac anti-CD30 conjugué à un poison du fuseau (MMAE)
• Nivolumab : Ac anti-PD1 (inhibiteur de checkpoint)

Mesures associées

• Arrêt du tabac+++ : risque de second cancer
• Pose DVI
• Prise en charge à 100%
• CECOS chez le garçon / contraception efficace chez la femme non ménopausée
• Anti-émétiques
• Bains de bouche
• Prescription prothèse capillaire
• Soutien psychologique

éVOLUTION

Surveillance post thérapeutique

• Varie selon de type de lymphome en cause et inclut

• EXAMEN CLINIQUE à des périodes rapprochées pendant les 2 premières années puis plus espacées
• IMAGERIE après la fin du traitement puis à 6 et 12 mois

A court terme

Guérison : environ 90% tous stade confondus

A long terme : pronostic conditionné par le risque de complications tardives

• Non malignes

• Cardiaques (dues à la radiothérapie+++ et aux antracyclines) : insuffisance coronarienne par sténose des artères coronaires (risque infarctus du myocarde), péricardite, cardiopathie
• Hypothyroïdie (après radiothérapie au niveau cervical) : dosages hormonaux
• Hypofertilité/stérilité (liée aux alkylants, rare avec ABVD)

• Fibrose pulmonaire (liée à la bléomycine et la radiothérapie)
• Infections
• Caries dentaires

• Malignes : risque de 2nd cancer+++

• Myélodysplasies et leucémies aigues (post radiothérapie)
• Lymphomes malins non Hodgkiniens
• Tumeurs solides

• Sein (après radiothérapie++) : dépistage recommandé chez les femmes après irradiation
• Poumon : arrêt du tabac impératif
• Thyroïde

Complications des chimiothérapies (ABVD et BEACOPP escaladé)

Communes

• Court terme
• Long terme

• Alopécie (réversible)
• Nausées/vomissements
• Cytopénies chimio-induites
• Anorexie, mucite buccale

• Néoplasies secondaires (tumeurs solides et hémopathies)
• Hypofertilité

Propres

• ADRIAMYCINE (anthracycline : agent intercalant)
• BLEOMYCINE (antibiotique anti-tumoral)
• VINBLASTINE (alcoïde de pervenche = poison du fuseau)
• DACARBAZINE (agent alkylant)

• Nécrose cutanée en cas d’extravasation
• Toxicité cardiaque cumulée

• Fièvre et frissons à l’injection
• Toxicité pulmonaire aigue (pneumopathie immuno-allergique) ou retardée (fibrose pulmonaire)
• Toxicité cutanée (photosensibilité, traces brunes)

• Neuropathie périphérique (dont constipation)

• Réaction pseudo-grippale retardée

LYMPHOME NON HODGKINIEN (LNH)

Prolifération maligne lymphoïde initialement extra-médullaire, touchant préférentiellement les ganglions mais pouvant toucher tous les organes (nombreux types histologiques = sont des maladies différentes)

éPIDéMIOLOGIE

• Incidence en augmentation (+3,5% par an, largement inexpliquée) : 12 000 nouveaux cas/ an en France
• 7x plus fréquent que le lymphome de Hodgkin
• Age médian au diagnostic : 65 ans (tous types histologiques confondus, dépend du type LNH) – aussi chez le sujet jeune
• Un peu plus fréquent chez l’homme

FACTEURS DE RISQUE

Pas d’étiologie retrouvée le plus souvent

• Agents infectieux
• Déficits immunitaires : VIH / Traitement immunosuppresseur / Transplantation
• Pathologies associées : Leucémie lymphoïde chronique / Maladie de Hodgkin / Maladies auto-immunes
• Facteurs environnementaux : suspectés (pesticides, dioxine)

• Virus
• Bactéries : Helicobacter pylori : Lymphome du MALT gastrique

• VIH : Lymphome non Hodgkinien agressif
• EBV : Lymphome de Burkitt endémique (africain) et lymphome de l’immunodéprimé (VIH++)
• HTLV-1 : Leucémie/Lymphome T de l’adulte
• VHC : Lymphome de la zone marginale
• HHV-8 : Lymphome des séreuses (patient VIH+)

CLINIQUE : PRESENTATION VARIABLE

Mode de découverte

• Syndrome tumoral : atteinte souvent étendue ne suivant pas particulièrement une extension de proche en proche
• Signes généraux : « symptômes B », asthénie
• Syndrome compressif (LNH agressifs+++)

• Syndrome cave supérieur (œdème thoracique en pèlerine)
• Occlusion digestive (lymphome de Burkitt)
• Plus rarement : anurie, cholestase, insuffisance rénale obstructive, compression médullaire…

Atteintes extra-ganglionnaires plus fréquentes

Présentation clinique

• Lymphome non Hodgkinien très agressifs : lymphomes de Burkitt
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution rapide : lymphomes agressifs
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution intermédiaire : lymphome du manteau
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution lente : lymphomes indolents

• Lymphomes diffus à grandes cellules et la plupart des lymphomes T (sauf les lymphomes T cutanés)

• Lymphome folliculaire, zone marginale, lymphome lymphocytique, lymphome lymphoplasmocytaire

LYMPHOME DE BURKITT

Développé aux dépens d’un lymphocyte immature et s’apparentant à une leucémie aigue (portant le même nom)

• Lymphome non Hodgkinien de Burkitt si envahissement médullaire <20%, sinon leucémie aigue de type Burkitt

Forme endémique : africaine, liée à l’EBV (>95%), touchant le jeune enfant avec une localisation maxillo-faciale préférentielle

Forme sporadique : pays occidentaux, rarement associé à EBV (15%), touchant enfant ou jeune adulte sous forme d’une masse abdominale (risque occlusif++) le plus souvent

Diagnostic

• t(8;14) (ou variantes t(2;8) ou t(8;22)) et réarrangement c-myc : caractéristiques+++
• Eviter de démarrer corticothérapie avant prélèvements histologiques
• Envahissement médullaire et neuro-méningé fréquent
• Evolution très agressive

Traitement à débuter en urgence+++, très chimiosensible (mais risque de syndrome de lyse++)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Bilan diagnostique

• Ponction ganglionnaire : oriente le diagnostic mais ne suffit pas à l’affirmer
• Biopsie tissulaire (ganglionnaire++ ou extra-ganglionnaire) : nécessaire pour affirmer le diagnostic

• Examen anatomopathologie + immunophénotype +/- cytogénétique +/- biologie moléculaire = précise le type histologique (voir classification OMS)

Anatomopathologie / Classification OMS

Selon plusieurs critères

• Morphologie :
• Immunophénotype : Marqueurs de différenciation lymphocytaire (chaque lymphome correspond à un stade maturation du lymphocyte lui-même associé à un phénotype particulier)
• Cytogénétique : certains lymphomes sont associés à des anomalies chromosomiques caractéristiques
• Biologie moléculaire (sur fragment congelé) : certains lymphomes sont associés à des anomalies moléculaires caractéristiques
• Clinique : localisation tumorale (certains lymphomes touchent préférentiellement certains organes)

• Architecture (folliculaire ou diffuse)
• Cytologie (cellules de petite ou grande taille, contours nucléaires, cytoplasme)
• Petites cellules : lymphome indolent
• Grandes cellules : lymphome agressif

• B (85%) : CD20+
• T (15%) : CD3+

• t(14;18) : lymphome folliculaire
• t(11;14) : lymphome du manteau
• t(8;14) (ou variantes t(2;8) ou t(8;22)) : lymphome de Burkitt

• Bcl-2 réarrangé = lymphome folliculaire
• Bcl-1 (cycline D1) = lymphome du manteau
• C-myc réarrangé = lymphome de Burkitt

Nb types histologiques différents+++ : les +fréquents sont le lymphome diffus à grandes cellules et le lymphome folliculaire++

Bilan étiologique

• Sérologie VIH dans tous les cas++ (après accord du patient)
• Selon le type de LNH rechercher : EBV / VHC / HTLV1 / HHV-8 / H. pylori

Bilan d’extension

• Radiographie pulmonaire (face + profil)
• TDM (cervico-)TAP +/- échographie abdomino-pelvienne
• TEP-FGD : systématique en cas de lymphome B diffus à grandes cellules / souhaitables pour d’autres types
• Biopsie médullaire : recherche envahissement médullaire
• Ponction lombaire : lymphomes agressifs, recherche envahissement méningé

Le stade est déterminé par la Classification de Ann-Arbor : le plus souvent disséminé

Bilan pré-thérapeutique

• NFS : cytopénies, cellules lymphomateuses circulantes parfois
• Ionogramme sanguin, bilan hépatique, LDH+++
• B2-microglobuline
• Electrophorèse des protéines sériques : pic monoclonal ou hypogammaglobulinémie
• Bilan d’hémostase : avant pose DVI
• Bilan pré-transfusionnel
• Sérologie VHB / VHC
• Echographie trans-thoracique : avant traitement par anthracyclines

FACTEURS PRONOSTIQUES

• Lymphomes T généralement de plus mauvais pronostic que les lymphomes B
• Index guident la stratégie thérapeutique

INDEX PRONOSTIC INTERNATIONAL (IPI) › LYMPHOMES DIFFUS A GRANDES CELLULES

• Etabli à partir de 5 facteurs

• Age > 60 ans
• Stade clinique (III ou IV)
• Index de performance (égal ou > 2)
• Taux de LDH (élevé)
• Atteinte d’au moins 2 sites extranodaux

GROUPES DE L’INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)

GROUPES DE L’INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL REVISE (R-IPI)

FLIPI (FOLLICULAR LYMPHOMA INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX) › LYMPHOMES FOLLICULAIRES

• Etabli à partir de 5 facteurs

• Age > 60 ans
• Stade III – IV
• LDH (élevés)
• Atteinte nodale (> 4)
• Hémoglobine < 12 g/L

LIES A LA REPONSE AU TRAITEMENT (BON PRONOSTIC)

• Rémission complète ++++
• Lymphomes non hodgkinien de bas grade de malignité (survie longue de 10 ans mais guérisons exceptionnelles = 50% des lymphomes non hogdkiniens agressifs au prix de traitements lourds)

TRAITEMENT

But : guérison sans séquelles - Décision en RCP +++

Traitement étiologique

• Surtout chimiothérapie+++ (radiothérapie à visée symptomatique/palliative)

• Lymphomes non Hodgkinien indolents de faible masse tumorale : abstention-surveillance
• Pour les autres : chimiothérapie intense : CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone)
• Pour les lymphomes B : chimiothérapie + immunothérapie : R-CHOP : (ajout Rituximab) : pour les lymphomes B

• Inclusion dans protocole de recherche clinique si possible+++ / pas de place pour la chirurgie d’exérèse

Si rechute ou progression : +/- autogreffe de CSH périphériques

Mesures associées

• Pose DVI
• Prise en charge à 100%
• CECOS chez le garçon / contraception efficace chez la femme non ménopausée
• Anti-émétiques
• Bains de bouche
• Prescription prothèse capillaire
• Soutien psychologique

COMPLICATIONS

Surveillance post thérapeutique

• Varie selon de type de lymphome en cause et inclut
• Précoces : syndrome compressif, syndrome de lyse (LNH agressifs), infections (aplasie fébrile)
• Guérison : 50% environ (tous tous histologiques confondus)

• EXAMEN CLINIQUE à des périodes rapprochées pendant les 2 premières années puis plus espacées
• IMAGERIE après la fin du traitement puis à 6 et 12 mois

• Syndrome de lyse à la mise en route de la chimiothérapie pour les lymphomes agressifs (Burkitt++) en cas de forte masse tumorale : traitement préventif et surveillance biologique rapprochée

Rituximab

• Anticorps monoclonal dirigé contre la molécule CD20 à la surface des lymphocytes B
• Administration IV lente (>90min)
• Seul ou associé à la chimiothérapie : en association améliore les résultats chez les patients atteints de lymphome B

• Principal effet secondaire : immédiat et bénin = « syndrome du relargage des cytokines » (régresse à l’arrêt de la perfusion +/- anti-histaminiques et corticoïdes) et ne CI pas la reprise du traitement)

• Fièvre, frissons
• Erythème cutané, prurit
• Hypo ou hypertension
• Dyspnée avec parfois bronchospasme

Rares cas d’anaphylaxie vraie

LYMPHOMES CUTANES

• Proliférations lymphocytaires à point de départ cutané sans atteinte extra-cutanée au moment du diagnostic (à différencier des lymphomes systémiques secondairement cutanés)
• 3ème type de lymphome après les lymphomes ganglionnaires et digestifs
• Meilleur pronostic que les formes ganglionnaires de même type histologique
• Traitement relève au moins initialement d’une équipe hospitalière dermatologique

Mycosis fongoïde

Evolution très lente (année ou décénnies)

Manifestations cutanées isolées

• Initialement : plaques non infiltrées, de plusieurs cm, érythémato-squameuses, prédominant sur les zones cachées de la lumière : seins, tronc, racine des membres, fesses (en « caleçon »)
• Puis : lésions s’infiltrent (=épaississent) pouvant recouvrir la totalité de la surface cutanée

• Lésions fixes, à délimitation nette, aspect figuré, occasionnant un prurit et résistantes au traitement par dermocorticoïdes (très évocateur+++)

Possible évolution vers érythrodermie / tumeurs cutanées (pronostic plus défavorable)

Histologie :

Au début peut être non spécifique, le diagnostic peut nécessiter la répétition de biopsies cutanées

• Lésions caractéristique : infiltrat de lymphocytes au noyau convoluté au niveau du derme superficiel ascensionnant dans l’épiderme en petits amas (=thèques épidermiques = épidermotropisme)

Stade avancé (tumeurs cutanées) : transformation cytologique peut survenir = lymphocytes de grande taille au noyau cérébriforme

• Lymphocytes tumoraux sont bien différenciés : CD3+ / CD4+ / CD8-
• Possible mise en évidence d’un clone T dominant dans la peau par PCR

Pronostic favorable dans la majorité des cas : en fonction de la classification TNM+++

Au stade de plaques localisées : survie identique à la population générale

Traitement en l’absence d’atteinte extra-cutanée = topiques locaux : dermocorticoïdes, badigeons de clorméthine ou de carmustine ou photothérapie

Cas résistants au traitement locaux : interféron alpha, MTX ou bexarotène

Syndrome de Sézary

Beaucoup plus rare

• Erythrodermie prurigineuse
• Kératodermie palmoplantaire + anomalies unguéales, alopécie, ectropion des paupières, ADP pathologiques
• Lymphocytes T à noyaux irréguliers >1000/mm3 : CD3+ / CD4+ / CD8- (bien différenciés, même immunomarquage que mycosis fongoïde)

Réarrangement clonal T identique dans le sang et la peau

• Cellules de Sézary : retrouvées à la biologie sanguine / biopsie de peau ou des ganglions
• Etude du phénotype sanguin : CD4/CD8 > 10

Papulose lymphomatoïde

• Papules érythémateuses en nombre très variable : évoluant vers la nécrose spontanément et disparaissant en laissant une cicatrice atrophique

Peut évoluer sur plusieurs années

• Dans la majorité des cas c’est une dermatose chronique et bénigne : mais dans 10% des cas association à mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary ou LH

Histologiquement : liée à la prolifération dans le derme de grands lymphocytes atypiques CD4+ / CD30+

Autres LT cutanés

Plus rares et plus hétérogènes sur les plans cliniques et pronostiques

• Papulo-nodules ou tumeurs (uniques ou multiples)

Pronostic variable

• Excellent dans les lymphomes cutanés lymphoprolifératifs CD30+ (à la différence de leur équivalent ganglionnaire) : parfois spontanément régressif
• Plus réservé dans les autres formes

Lymphomes B cutanés

A évoquer devant : papulo-nodules, tumeurs ou plaques infiltrées

Examen anatomopathologique permet de porter le diagnostic

DD : pseudo-lymphomes cutanés (=évolution bénigne)

• Peuvent se présenter de la même façon : nodules ou plaques infiltrées
• Eléments de différenciation : confrontation anatomoclinique, immunophénotypage (perte d’expression de phénotype en cas de lymphome), mise en évidence d’un clone
• Peuvent être dus à des piqûres d’insecte, borréliose ou médicaments

Classification des lymphomes (à titre indicatif)

Lymphomes B (95%)

• B immatures
• B matures

• Lymphomes lymphoblastiques B

• Lymphomes diffus à grandes cellules+++
• Lymphome folliculaire
• Lymphome de la zone marginale (MALT – splénique - ganglionnaire)
• Lymphome du manteau
• Lymphome lymphocytique
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome lymphoplasmocytaire / Maladie de Walenström

Lymphomes T (15%)

• T immatures
• T matures

• Lymphomes lymphoblastiques T

• Formes leucémiques : prolymphocytaire T, à cellules à grains, à cellules NK, de l’adulte (HTLV-1++-
• Formes ganglionnaires : lymphome T périphérique+++ (+autres)
• Formes extra-ganglionnaires

• Cutanés : Mycosis fongoïdes/Sd de Sézary (+autres)
• Digestives : lymphome T avec entéropathie, hépato-splénique

GéNéRALITéS

DéFINITION

Prolifération maligne de cellules lymphoïdes B, T, ou NK d’origine extra-médullaire, aux dépends

• D’un organe lymphoïde ganglionnaire (le plus souvent)
• D’un organe lymphoïde extra-ganglionnaire (rate, tube digestif, poumons, sphère ORL…)
• D’un organe non lymphoïde (peau, estomac…)

éPIDéMIOLOGIE

• Lymphomes = cancers les plus fréquents en hématologie
• Peuvent survenir à n’importe quel âge
• Augmentation constante de l’incidence dans les pays développés
• Multiplication x2 au cours des 20 dernières années

FORMES

• Lymphomes de Hodgkin (cellules de Reed-Sternberg)
• Lymphomes malins non hodgkiniens
• Certaines formes sont des urgences thérapeutiques : lymphome de Burkitt ++++++

éTIOLOGIES

• Pas d’étiologie retrouvée le plus souvent
• Peut être favorisée par contexte d’immunodépression (VIH+++, transplanté d’organe ou de cellules souches)

DIAGNOSTIC

QUAND SUSPECTER MALADIE LYMPHOMATEUSE ?

• Adénopathie périphérique ++++++ unique ou non
• +/- accompagnée splénomégalie, hépatomégalie
• Masse médiastinale +/- syndrome cave supérieur (urgence++++)
• Fièvre au long cours (> 38°C pendant plus de 3 semaines)
• Prurit inexpliqué
• Altération de l’état général, sueurs nocturnes
• Tumeurs extra-ganglionnaires avec symptomatologie en rapport avec l’organe atteint (syndrome ulcéreux si estomac…)

• Asymétrique le plus souvent
• Taille > 2 cm
• Indolore (sauf exceptionnelle adénopathie douloureuse à l’ingestion d’alcool dans le lymphome de Hodgkin)
• Ferme, non inflammatoire, non adhérente aux plans superficiels et profonds
• Non satellite d’une porte d’entrée infectieuse ou d’une lésion tumorale locorégionale (doit être recherchée)
• Non contemporaine d’un épisode fébrile transitoire
• Ancienneté > 1 mois

SYNDROME CAVE SUPERIEUR

• Œdème en pèlerine
• Circulation veineuse collatérale thoracique
• Turgescence des jugulaires
• Orthopnée

MASSE ABDOMINALE RAPIDEMENT PROGRESSIVE

Fait évoquer lymphome de Burkitt

SYNDROME NEUROLOGIQUE DE COMPRESSION RADICULO-MEDULLAIRE

Douleurs radiculaires (augmentées par la toux, effort, décubitus) +/- signes déficitaires en rapport avec nerf lésé (syndrome lésionnel)

Claudication médullaire intermittente +/- troubles sphinctériens

Syndrome sous lésionnel

• Babinsky bilatéral
• Paraparésie voire paraplégie
• Déficit sensitivo-moteur
• Réflexes ostéo-tendineux vifs, diffus, polycinétiques
• Hypertonie élastique
• Troubles sphinctériens

CONDUITE A TENIR DEVANT DES ADENOPATHIES SUSPECTES D’ETRE LYMPHOMATEUSES

ADENOPATHIE(S) SUPERFICIELLE(S)

• PONCTION GANGLIONNAIRE à l’aiguille fine. Peut rapporter :

• Pus franc (envoyer pour analyse microbiologique)
• Cellules métastatiques de cancer solide
• Cellules lymphomateuses (cellules de Reed-Sternberg d’un lymphome de Hodgkin)
• Non contributive

Si non contributive ou montre cellules lymphomateuses

• BIOPSIE EXERESE GANGLIONNAIRE

• Rapidement +++ et liée à la répétition des sérologies virales / recherche bacille de Koch
• Choix du ganglion : le plus suspect, le plus facile d’accès, éviter ganglion inguinal (risque lymphoedème)
• Envoyer le ganglion non fixé à l’anathomopathologie

ADENOPATHIE(S) PROFONDE(S)

PONCTION GUIDEE SOUS SCANNER OU CHIRURGIE

Décision multidisciplinaire impliquant :

• Hématologiste
• Radiologue
• Spécialiste d’organe
• Chirurgien

ETUDE DU GANGLION PRELEVE

• EXAMEN MORPHOLOGIQUE (cytologique et histologique)
• IMMUNOPHENOTYPE
• +/- CYTOGENETIQUE (étude des chromosomes)
• +/- BIOLOGIE MOLECULAIRE (étude des gènes)
• CONGELATION d’un fragment pour étude ultérieure

La cytoponction n’est pas suffisante › il faut preuve histologique ++++

BILAN D’EXTENSION

Recherche étiologie : SEROLOGIE VIH +++ (après accord du patient)

TOPOGRAPHIQUE

Imagerie :

• RADIOGRAPHIE DE THORAX DE FACE
• TDM TAP
• TEP TDM AU 18FDG (si lymphomes agressifs ou lymphome de Hodgkin)
• NFS (polynucléose neutrophile, lymphopénie, anémie inflammaT, rare forme leucémique ou anémie hémolytique)
• BIOPSIE OSTEOMEDULLAIRE
• BILAN RENAL
• BILAN HEPATIQUE
• BILAN PHOSPHOCALCIQUE
• +/- PONCTION LOMBAIRE (si lymphomes agressifs ou localisation testiculaire, ORL, cerveau)
• Autres en fonction du contexte clinique : fibroscopie, coloscopie, radiographies osseuses…

Au terme de ce bilan › classification d’Ann Arbor

éVOLUTIVITE

• LDH
• B2 MICROGLOBULINE
• VS
• CRP
• FIBRINOGENE
• ELECTROPHORESE DES PROTEINES SERIQUES

IMMUNOFIXATION SI PIC

TERRAIN ET PRE-THERAPEUTIQUE

• ETUDE DES COMORBIDITES, SCORE GERIATRIQUE, ETAT NUTRITIONNEL
• CREATININE, GLYCEMIE, IONOGRAMME
• GROUPE RH RAI (PRE TRANSFUSIONNEL)
• SEROLOGIES : EBV, VIH, VHB, VHC, HTLV1, HHV8
• TEST DE COOMBS DIRECT
• ANTICORPS ANTI NUCLEAIRE, FACTEUR RHUMATOÏDE
• ECHOGRAPHIE TRANS-THORACIQUE
• EFR SI CHIMIOTHERAPIE A TOXICITE PULMONAIRE
• CONGELATION SPERME +/- CONGELATION D’OVAIRE

CLASSIFICATION DE ANN ARBOR

Stade I

1 aire ganglionnaire atteinte (ou site extra-ganglionnaire localisé)

Stade II

Plus de 2 aires ganglionnaires d’un même côté du diaphragme

Stade III

Aires ganglionnaires sus ou sous diaphragmatiques (rate considérée comme un ganglion)

Stade IV

Atteinte viscérale (foie, poumon) ou médullaire

Stade E

Atteinte extra ganglionnaire de contiguïté

• Présence de signes généraux

• A : Absence de signe
• B : Présence de l’un des signes › fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10% en 6 mois

FACTEURS PRONOSTICS

INITIAUX LIES A LA MALADIE

• Type anatomopathologique - Pronostic meilleur si :
• Stade de Ann Arbor
• Nombre d’atteintes viscérales dans les lymphomes agressifs
• Nombre d’atteinte ganglionnaire dans les lymphomes de bas grade
• Masse tumorale volumineuse
• Anémie
• LDH élevés

• Lymphomes folliculaires comparés aux lymphomes diffus
• Lymphomes à petites cellules (indolents, de bas grade) comparés aux lymphomes à grandes cellules (agressifs)
• Lymphomes de Hodgkin comparés aux lymphomes non Hodgkiniens

Voir facteurs spécifiques dans chaque type de lymphome

INITIAUX LIES AU MALADE

• Age > 60 ans
• AEG avec score OMS > 2 : performance status ECOG

• Présence de signes généraux
• Présence de signes biologiques d’inflammation :
• Lymphopénie dans la maladie de Hodgkin
• Comorbidités associées

• A : Absence de signe
• B : Présence de l’un des signes › fièvre, sueurs profuses, amaigrissement > 10% en 6 mois

• a : Absence de signe
• b : Présence de signes

TYPES DE LYMPHOMES

LYMPHOME DE HODGKIN (LH)

Prolifération maligne lymphoïde ganglionnaire caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg au sein d’un infiltrat lymphocytaire polymorphe et variable

éPIDéMIOLOGIE

• Incidence stable (2,4/100 000) – 1900 nouveaux cas/an en France
• 2 pics d’incidence
• Sexe : 55% hommes – 45% femmes
• Association à EBV dans 40% des cas (facteur favorisant possible mais non prouvé)

• Sujet jeune (25 ans) +++++++
• Sujet âgé (>70 ans)

FACTEURS DE RISQUE

Pas d’étiologie retrouvée pour le plus souvent

• Infection à VIH (moins fréquent que lymphome non Hodgkinien)
• Prédisposition génétique (fréquence x100 chez le jumeau homozygote d’un malade)

MODE D’EXTENSION

• Maladie débute au niveau ganglionnaire : adénopathie sus-diaphragmatique (cervicale +++ ou médiastinale)
• Extension ganglionnaire de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents : par voie lymphatique (pas comme le lymphome non Hodgkinien)

Dissémination hématogène possible secondairement

Maladie le plus souvent localisée au diagnostique (Stade Ann Arbor)

• Stade localisé (I/II) : 2/3 des cas (sus diaphragmatiques+++ / sous diaphragmatique dans <5%)
• Stades étendus (III/IV) : 1/3 des cas

CLINIQUE

Mode de découverte

• Adénopathie périphérique (80%) : sus-diaphragmatique (cervicale ou sus-claviculaire) +++
• Adénopathie médiastinales (10%) : découvertes sur imagerie ou révélées par des signes de compression (toux, dyspnée, douleur, très rarement syndrome cave supérieur)
• Signes généraux (10-20%) : fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement, prurit++, douleurs au niveau du ganglion à l’ingestion d’alcool++ (rare mais spécifique)

Examen clinique

• Bilan d’extension clinique (schéma daté)
• Recherche de signes généraux : « Symptômes B » (facteur pronostique)

• Adénopathies périphériques
• Examen ORL : anneau de Waldeyer
• Splénomégalie / hépatomégalie

• Fièvre >38°C inexpliquée (>8j)
• Sueurs nocturnes
• Amaigrissement (>10% du poids en 6 mois)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Bilan diagnostique

• Ponction ganglionnaire (=cytoponction) : retrouve parfois cellules de Reed-Sternberg - ne suffit pas à affirmer le diag
• Biopsie ganglionnaire+++ : nécessaire pour affirmer le diagnostic

• Examen anatomopathologique + immunophénotype (pas d’analyse cytogénétique car pas d’anomalie cytogénétique spécifique ou récurrente) = précise le sous type histologique (voir classification OMS)

Anatomopathologie/Classification OMS

Cellule de Reed-Sternberg : originaire du centre germinatif des ganglions lymphatiques (CD15+ / CD30+)

• Cellule avec noyau multilobé, volumineux nucléoles et cytoplasme clair abondant
• Se trouvant au milieu d’un important infiltrat réactionnel (granulome, sclérose, richesse ou déplétion en lymphocytes) = dont les caractéristiques définissent 4 sous types histologiques

La cellule tumorale est de nature B dans la maladie de Hodgkin (même si marqueurs de surface lignée B ont été perdus = CD20)

2 grands types

LH classique (HC) (95%)

• 4 sous-types histologiques

• Scléronodulaire (70%)
• Cellularité mixte (20-25%)
• Prédominance lymphocytaire (5%)
• Déplétion lymphocytaire (<5%)

Immnophénotype :

• CD30+ / CD15 + / CD45 - / EMA - / CD20 -

LH à prédominance lymphocytaire nodulaire (LHPL) ou paragranulome nodulaire de Poppema et Lennert (5%)

• Aspect en pop-corn des cellules tumorales
• Considéré comme un lymphome B indolent

Immunophénotype :

• CD30 - / CD15 - / CD45 + / EMA+/- / CD20+

Le principal DD est le LNH anaplasique à grandes cellules (CD30+ / CD15- / CD45+ / ALK souvent +)

Bilan étiologique

Sérologie VIH ++ (après accord du patient)

Bilan d’extension

• NFS : anémie et thrombocytose inflammatoire, hyperleucocytose à PNN avec lymphopnénie et hyperéosinophilie
• VS+++ (facteur pronostic) / CRP
• Ionogramme, bilan hépatique, LDH
• Albuminémie (facteur pronostic)
• Electrophorèse des protéines sériques
• Bilan d’hémostase : avant pose DVI
• Bilan pré-transfusionnel
• Sérologies VHB / VHC / HTLV (avant cryopréservation de sperme)
• Echographie trans-thoracique : avant traitement par anthracyclines
• EFR + DLCO : avant traitement par bléomycine (protocole ABVD)

FACTEURS PRONOSTIQUES

FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC / INDEX PRONOSTIC

• Stade disséminé III/IV (par rapport aux stades localisés)
• Au sein des stades localisés I/II
• Au sein des stades disséminés III/IV

• VS >50mm à la 1ère heure (ou >30mm si présence de symptômes B)
• Age >50 ans
• Masse médiastinale >10cm ou index MT >0,35

• Age ≥ 45 ans
• Sexe masculin
• Stade IV
• Hypoalbuminémie (<40g/L)
• Anémie (Hb<10,5g/dL)
• Hyperleucocytose (>15G/L)
• Lymphopénie (<0,6 G/L ou <8%)

LIES A LA REPONSE AU TRAITEMENT (BON PRONOSTIC)

• Rémission complète ++++
• +/- (pas encore vraiment recommandé) : Normalisation précoce du TEP TDM après 2 – 3 cures pour les lymphomes agressifs et les maladies de Hodgkin

TRAITEMENT

But : guérison sans séquelles - Décision en RCP +++

Traitement étiologique

• Stades localisés (I/II) :
• Stades étendus (III/IV) :
• Inclusion dans protocole de recherche clinique si possible+++ / pas de place pour la chirurgie d’exérèse

• Chimiothérapie : ABVD (3 ou 4 cycles : Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine)
• + Radiothérapie (30Gy, irradiation des sites ganglionnaires initialement envahis)

• Chimiothérapie exclusive ABVD ou BEACOPP : (8 cycles ABVD ou 6 cures BEACOPP)

Si rechutes

• Brentuximab vedotin : Ac anti-CD30 conjugué à un poison du fuseau (MMAE)
• Nivolumab : Ac anti-PD1 (inhibiteur de checkpoint)

Mesures associées

• Arrêt du tabac+++ : risque de second cancer
• Pose DVI
• Prise en charge à 100%
• CECOS chez le garçon / contraception efficace chez la femme non ménopausée
• Anti-émétiques
• Bains de bouche
• Prescription prothèse capillaire
• Soutien psychologique

éVOLUTION

Surveillance post thérapeutique

• Varie selon de type de lymphome en cause et inclut

• EXAMEN CLINIQUE à des périodes rapprochées pendant les 2 premières années puis plus espacées
• IMAGERIE après la fin du traitement puis à 6 et 12 mois

A court terme

Guérison : environ 90% tous stade confondus

A long terme : pronostic conditionné par le risque de complications tardives

• Non malignes
• Malignes : risque de 2nd cancer+++

• Cardiaques (dues à la radiothérapie+++ et aux antracyclines) : insuffisance coronarienne par sténose des artères coronaires (risque infarctus du myocarde), péricardite, cardiopathie
• Hypothyroïdie (après radiothérapie au niveau cervical) : dosages hormonaux
• Hypofertilité/stérilité (liée aux alkylants, rare avec ABVD)
• Fibrose pulmonaire (liée à la bléomycine et la radiothérapie)
• Infections
• Caries dentaires

• Myélodysplasies et leucémies aigues (post radiothérapie)
• Lymphomes malins non Hodgkiniens
• Tumeurs solides

• Sein (après radiothérapie++) : dépistage recommandé chez les femmes après irradiation
• Poumon : arrêt du tabac impératif
• Thyroïde

Complications des chimiothérapies (ABVD et BEACOPP escaladé)

Communes

• Court terme
• Long terme

• Alopécie (réversible)
• Nausées/vomissements
• Cytopénies chimio-induites
• Anorexie, mucite buccale

• Néoplasies secondaires (tumeurs solides et hémopathies)
• Hypofertilité

Propres

• ADRIAMYCINE (anthracycline : agent intercalant)
• BLEOMYCINE (antibiotique anti-tumoral)
• VINBLASTINE (alcoïde de pervenche = poison du fuseau)
• DACARBAZINE (agent alkylant)

• Nécrose cutanée en cas d’extravasation
• Toxicité cardiaque cumulée

• Fièvre et frissons à l’injection
• Toxicité pulmonaire aigue (pneumopathie immuno-allergique) ou retardée (fibrose pulmonaire)
• Toxicité cutanée (photosensibilité, traces brunes)

• Neuropathie périphérique (dont constipation)

• Réaction pseudo-grippale retardée

LYMPHOME NON HODGKINIEN (LNH)

Prolifération maligne lymphoïde initialement extra-médullaire, touchant préférentiellement les ganglions mais pouvant toucher tous les organes (nombreux types histologiques = sont des maladies différentes)

éPIDéMIOLOGIE

• Incidence en augmentation (+3,5% par an, largement inexpliquée) : 12 000 nouveaux cas/ an en France
• 7x plus fréquent que le lymphome de Hodgkin
• Age médian au diagnostic : 65 ans (tous types histologiques confondus, dépend du type LNH) – aussi chez le sujet jeune
• Un peu plus fréquent chez l’homme

FACTEURS DE RISQUE

Pas d’étiologie retrouvée le plus souvent

• Agents infectieux
• Déficits immunitaires : VIH / Traitement immunosuppresseur / Transplantation
• Pathologies associées : Leucémie lymphoïde chronique / Maladie de Hodgkin / Maladies auto-immunes
• Facteurs environnementaux : suspectés (pesticides, dioxine)

• Virus
• Bactéries : Helicobacter pylori : Lymphome du MALT gastrique

• VIH : Lymphome non Hodgkinien agressif
• EBV : Lymphome de Burkitt endémique (africain) et lymphome de l’immunodéprimé (VIH++)
• HTLV-1 : Leucémie/Lymphome T de l’adulte
• VHC : Lymphome de la zone marginale
• HHV-8 : Lymphome des séreuses (patient VIH+)

CLINIQUE : PRESENTATION VARIABLE

Mode de découverte

• Syndrome tumoral : atteinte souvent étendue ne suivant pas particulièrement une extension de proche en proche
• Signes généraux : « symptômes B », asthénie
• Syndrome compressif (LNH agressifs+++)

• Syndrome cave supérieur (œdème thoracique en pèlerine)
• Occlusion digestive (lymphome de Burkitt)
• Plus rarement : anurie, cholestase, insuffisance rénale obstructive, compression médullaire…

Atteintes extra-ganglionnaires plus fréquentes

Présentation clinique

• Lymphome non Hodgkinien très agressifs : lymphomes de Burkitt
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution rapide : lymphomes agressifs
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution intermédiaire : lymphome du manteau
• Lymphome non Hodgkinien d’évolution lente : lymphomes indolents

• Lymphomes diffus à grandes cellules et la plupart des lymphomes T (sauf les lymphomes T cutanés)

• Lymphome folliculaire, zone marginale, lymphome lymphocytique, lymphome lymphoplasmocytaire

LYMPHOME DE BURKITT

Développé aux dépens d’un lymphocyte immature et s’apparentant à une leucémie aigue (portant le même nom)

• Lymphome non Hodgkinien de Burkitt si envahissement médullaire <20%, sinon leucémie aigue de type Burkitt

Forme endémique : africaine, liée à l’EBV (>95%), touchant le jeune enfant avec une localisation maxillo-faciale préférentielle

Forme sporadique : pays occidentaux, rarement associé à EBV (15%), touchant enfant ou jeune adulte sous forme d’une masse abdominale (risque occlusif++) le plus souvent

Diagnostic

• t(8;14) (ou variantes t(2;8) ou t(8;22)) et réarrangement c-myc : caractéristiques+++
• Eviter de démarrer corticothérapie avant prélèvements histologiques
• Envahissement médullaire et neuro-méningé fréquent
• Evolution très agressive

Traitement à débuter en urgence+++, très chimiosensible (mais risque de syndrome de lyse++)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Bilan diagnostique

• Ponction ganglionnaire : oriente le diagnostic mais ne suffit pas à l’affirmer
• Biopsie tissulaire (ganglionnaire++ ou extra-ganglionnaire) : nécessaire pour affirmer le diagnostic

• Examen anatomopathologie + immunophénotype +/- cytogénétique +/- biologie moléculaire = précise le type histologique (voir classification OMS)

Anatomopathologie / Classification OMS

Selon plusieurs critères

• Morphologie :
• Immunophénotype : Marqueurs de différenciation lymphocytaire (chaque lymphome correspond à un stade maturation du lymphocyte lui-même associé à un phénotype particulier)
• Cytogénétique : certains lymphomes sont associés à des anomalies chromosomiques caractéristiques
• Biologie moléculaire (sur fragment congelé) : certains lymphomes sont associés à des anomalies moléculaires caractéristiques
• Clinique : localisation tumorale (certains lymphomes touchent préférentiellement certains organes)

• Architecture (folliculaire ou diffuse)
• Cytologie (cellules de petite ou grande taille, contours nucléaires, cytoplasme)
• Petites cellules : lymphome indolent
• Grandes cellules : lymphome agressif

• B (85%) : CD20+
• T (15%) : CD3+

• t(14;18) : lymphome folliculaire
• t(11;14) : lymphome du manteau
• t(8;14) (ou variantes t(2;8) ou t(8;22)) : lymphome de Burkitt

• Bcl-2 réarrangé = lymphome folliculaire
• Bcl-1 (cycline D1) = lymphome du manteau
• C-myc réarrangé = lymphome de Burkitt

Nb types histologiques différents+++ : les +fréquents sont le lymphome diffus à grandes cellules et le lymphome folliculaire++

Bilan étiologique

• Sérologie VIH dans tous les cas++ (après accord du patient)
• Selon le type de LNH rechercher : EBV / VHC / HTLV1 / HHV-8 / H. pylori

Bilan d’extension

• Radiographie pulmonaire (face + profil)
• TDM (cervico-)TAP +/- échographie abdomino-pelvienne
• TEP-FGD : systématique en cas de lymphome B diffus à grandes cellules / souhaitables pour d’autres types
• Biopsie médullaire : recherche envahissement médullaire
• Ponction lombaire : lymphomes agressifs, recherche envahissement méningé

Le stade est déterminé par la Classification de Ann-Arbor : le plus souvent disséminé

Bilan pré-thérapeutique

• NFS : cytopénies, cellules lymphomateuses circulantes parfois
• Ionogramme sanguin, bilan hépatique, LDH+++
• B2-microglobuline
• Electrophorèse des protéines sériques : pic monoclonal ou hypogammaglobulinémie
• Bilan d’hémostase : avant pose DVI
• Bilan pré-transfusionnel
• Sérologie VHB / VHC
• Echographie trans-thoracique : avant traitement par anthracyclines

FACTEURS PRONOSTIQUES

• Lymphomes T généralement de plus mauvais pronostic que les lymphomes B
• Index guident la stratégie thérapeutique

INDEX PRONOSTIC INTERNATIONAL (IPI) › LYMPHOMES DIFFUS A GRANDES CELLULES

• Etabli à partir de 5 facteurs

• Age > 60 ans
• Stade clinique (III ou IV)
• Index de performance (égal ou > 2)
• Taux de LDH (élevé)
• Atteinte d’au moins 2 sites extranodaux

GROUPES DE L’INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL (IPI)

GROUPES DE L’INDEX PRONOSTIQUE INTERNATIONAL REVISE (R-IPI)

FLIPI (FOLLICULAR LYMPHOMA INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX) › LYMPHOMES FOLLICULAIRES

• Etabli à partir de 5 facteurs

• Age > 60 ans
• Stade III – IV
• LDH (élevés)
• Atteinte nodale (> 4)
• Hémoglobine < 12 g/L

LIES A LA REPONSE AU TRAITEMENT (BON PRONOSTIC)

• Rémission complète ++++
• Lymphomes non hodgkinien de bas grade de malignité (survie longue de 10 ans mais guérisons exceptionnelles = 50% des lymphomes non hogdkiniens agressifs au prix de traitements lourds)

TRAITEMENT

But : guérison sans séquelles - Décision en RCP +++

Traitement étiologique

• Surtout chimiothérapie+++ (radiothérapie à visée symptomatique/palliative)

• Lymphomes non Hodgkinien indolents de faible masse tumorale : abstention-surveillance
• Pour les autres : chimiothérapie intense : CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone)
• Pour les lymphomes B : chimiothérapie + immunothérapie : R-CHOP : (ajout Rituximab) : pour les lymphomes B

• Inclusion dans protocole de recherche clinique si possible+++ / pas de place pour la chirurgie d’exérèse

Si rechute ou progression : +/- autogreffe de CSH périphériques

Mesures associées

• Pose DVI
• Prise en charge à 100%
• CECOS chez le garçon / contraception efficace chez la femme non ménopausée
• Anti-émétiques
• Bains de bouche
• Prescription prothèse capillaire
• Soutien psychologique

COMPLICATIONS

Surveillance post thérapeutique

• Varie selon de type de lymphome en cause et inclut
• Précoces : syndrome compressif, syndrome de lyse (LNH agressifs), infections (aplasie fébrile)
• Guérison : 50% environ (tous tous histologiques confondus)

• EXAMEN CLINIQUE à des périodes rapprochées pendant les 2 premières années puis plus espacées
• IMAGERIE après la fin du traitement puis à 6 et 12 mois

• Syndrome de lyse à la mise en route de la chimiothérapie pour les lymphomes agressifs (Burkitt++) en cas de forte masse tumorale : traitement préventif et surveillance biologique rapprochée

Rituximab

• Anticorps monoclonal dirigé contre la molécule CD20 à la surface des lymphocytes B
• Administration IV lente (>90min)
• Seul ou associé à la chimiothérapie : en association améliore les résultats chez les patients atteints de lymphome B

• Principal effet secondaire : immédiat et bénin = « syndrome du relargage des cytokines » (régresse à l’arrêt de la perfusion +/- anti-histaminiques et corticoïdes) et ne CI pas la reprise du traitement)

• Fièvre, frissons
• Erythème cutané, prurit
• Hypo ou hypertension
• Dyspnée avec parfois bronchospasme

Rares cas d’anaphylaxie vraie

LYMPHOMES CUTANES

• Proliférations lymphocytaires à point de départ cutané sans atteinte extra-cutanée au moment du diagnostic (à différencier des lymphomes systémiques secondairement cutanés)
• 3ème type de lymphome après les lymphomes ganglionnaires et digestifs
• Meilleur pronostic que les formes ganglionnaires de même type histologique
• Traitement relève au moins initialement d’une équipe hospitalière dermatologique

Mycosis fongoïde

Evolution très lente (année ou décénnies)

Manifestations cutanées isolées

• Initialement : plaques non infiltrées, de plusieurs cm, érythémato-squameuses, prédominant sur les zones cachées de la lumière : seins, tronc, racine des membres, fesses (en « caleçon »)
• Puis : lésions s’infiltrent (=épaississent) pouvant recouvrir la totalité de la surface cutanée

• Lésions fixes, à délimitation nette, aspect figuré, occasionnant un prurit et résistantes au traitement par dermocorticoïdes (très évocateur+++)

Possible évolution vers érythrodermie / tumeurs cutanées (pronostic plus défavorable)

Histologie :

Au début peut être non spécifique, le diagnostic peut nécessiter la répétition de biopsies cutanées

• Lésions caractéristique : infiltrat de lymphocytes au noyau convoluté au niveau du derme superficiel ascensionnant dans l’épiderme en petits amas (=thèques épidermiques = épidermotropisme)

Stade avancé (tumeurs cutanées) : transformation cytologique peut survenir = lymphocytes de grande taille au noyau cérébriforme

• Lymphocytes tumoraux sont bien différenciés : CD3+ / CD4+ / CD8-
• Possible mise en évidence d’un clone T dominant dans la peau par PCR

Pronostic favorable dans la majorité des cas : en fonction de la classification TNM+++

Au stade de plaques localisées : survie identique à la population générale

Traitement en l’absence d’atteinte extra-cutanée = topiques locaux : dermocorticoïdes, badigeons de clorméthine ou de carmustine ou photothérapie

Cas résistants au traitement locaux : interféron alpha, MTX ou bexarotène

Syndrome de Sézary

Beaucoup plus rare

• Erythrodermie prurigineuse
• Kératodermie palmoplantaire + anomalies unguéales, alopécie, ectropion des paupières, ADP pathologiques
• Lymphocytes T à noyaux irréguliers >1000/mm3 : CD3+ / CD4+ / CD8- (bien différenciés, même immunomarquage que mycosis fongoïde)

Réarrangement clonal T identique dans le sang et la peau

• Cellules de Sézary : retrouvées à la biologie sanguine / biopsie de peau ou des ganglions
• Etude du phénotype sanguin : CD4/CD8 > 10

Papulose lymphomatoïde

• Papules érythémateuses en nombre très variable : évoluant vers la nécrose spontanément et disparaissant en laissant une cicatrice atrophique

Peut évoluer sur plusieurs années

• Dans la majorité des cas c’est une dermatose chronique et bénigne : mais dans 10% des cas association à mycosis fongoïde ou syndrome de Sézary ou LH

Histologiquement : liée à la prolifération dans le derme de grands lymphocytes atypiques CD4+ / CD30+

Autres LT cutanés

Plus rares et plus hétérogènes sur les plans cliniques et pronostiques

• Papulo-nodules ou tumeurs (uniques ou multiples)

Pronostic variable

• Excellent dans les lymphomes cutanés lymphoprolifératifs CD30+ (à la différence de leur équivalent ganglionnaire) : parfois spontanément régressif
• Plus réservé dans les autres formes

Lymphomes B cutanés

A évoquer devant : papulo-nodules, tumeurs ou plaques infiltrées

Examen anatomopathologique permet de porter le diagnostic

DD : pseudo-lymphomes cutanés (=évolution bénigne)

• Peuvent se présenter de la même façon : nodules ou plaques infiltrées
• Eléments de différenciation : confrontation anatomoclinique, immunophénotypage (perte d’expression de phénotype en cas de lymphome), mise en évidence d’un clone
• Peuvent être dus à des piqûres d’insecte, borréliose ou médicaments

Classification des lymphomes (à titre indicatif)

Lymphomes B (95%)

• B immatures
• B matures

• Lymphomes lymphoblastiques B

• Lymphomes diffus à grandes cellules+++
• Lymphome folliculaire
• Lymphome de la zone marginale (MALT – splénique - ganglionnaire)
• Lymphome du manteau
• Lymphome lymphocytique
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome lymphoplasmocytaire / Maladie de Walenström

Lymphomes T (15%)

• T immatures
• T matures

• Lymphomes lymphoblastiques T

• Formes leucémiques : prolymphocytaire T, à cellules à grains, à cellules NK, de l’adulte (HTLV-1++-
• Formes ganglionnaires : lymphome T périphérique+++ (+autres)
• Formes extra-ganglionnaires

• Cutanés : Mycosis fongoïdes/Sd de Sézary (+autres)
• Digestives : lymphome T avec entéropathie, hépato-splénique