• Diagnostiquer une leucémie lymphoïde chronique

Généralités

Définition

• Leucémie lymphoïde chronique = prolifération maligne monoclonale de lymphocytes B (population T < 5%) matures (ce qui diffère d'une leucémie aiguë)

Constitue une hémopathie lymphoïde chronique de bas grade

• Responsable d'infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire

épidémiologie

• La + fréquente des hémopathies des pays développés: 3-10 cas/100.000 habitants/an (= incidence du myélome)
• Age médian = 72 ans / pas chez l'enfant / rare avant 50 ans, hémopathie du sujet âgé
• Sex Ratio : homme > femme = x2 / pas de facteur de risque acquis démontré

Diagnostic

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Terrain : sujet âgé (comorbidités chroniques fréquentes) / antécédents familiaux / performance status
• Anamnèse : date de la 1ère lymphocytose (pour estimer temps de doublement)
• Signes fonctionnels : asymptomatique, découverte sur adénopathies ou fortuite (>50% des cas)

Examen physique

Syndrome tumoral (inconstant)

• Polyadénopathies +++ (schéma daté)
• Splénomégalie ++ (50-75% des cas) rarement isolée
• Hépatomégalie : rare et de mauvais pronostic

• superficielles / multiples / symétriques / mobiles / indolores
• non inflammatoires / non compressives

Syndrome d’insuffisance médullaire

• Absent ou peu important sauf stade avancé
• Si présent, rechercher : tableau d'anémie hémolytique auto-immune / infections récentes-récidivantes / hémorragies

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif

NFS-plaquettes

• Hyperlymphocytose (lymphocytes > 4 G/L) persistante (>6-8 semaines)
• Parfois hyperlymphocytose > 100 G/L
• Recherche cytopénie associée (anémie / thrombopénie / neutropénie)

• Anémie : 30% des patients (25% de patients < 12g/dL, 10% < 10g/dL = facteur pronostique défavorable) / réticulocytes normaux mais parfois augmentés (> 150 G/L)
• Thrombopénie : 15% des patients (si < 100G/L: facteur pronostique péjoratif)

Frottis sanguin

• Lymphocytes matures: petite taille/ peu de cytoplasme/ morphologie normale / chromatine mûre et dense
• « Ombres de Gumprecht » (= lymphocytes éclatés car fragiles)

Immunophénotypage des lymphocytes circulants +++

• Par cytométrie de flux / confirme le diagnostic (et la monoclonalité)
• Caractéristiques en faveur de la leucémie lymphoïde chronique (5)
• Calcul du score de Matutes ou score RMH
• Cryopréservation des cellules tumorales recommandée (facteurs pronostiques)

• Marqueurs B positifs : CD19+ / CD20+
• Monoclonalité : expression d’un seul type de chaîne légère (κ ou λ seul) sur la membrane avec faible intensité d'expression
• Marqueurs augmentés : CD5+ (normalement < 5%) / CD23+
• Expression faible des IgM de surface (d’où le déficit immunitaire associé)

• Le score comprend : faible expression des immunoglobulines de surface / CD5 / CD23 / absence du CD79b / absence de FMC7
• Varie de 0 à 5 selon l'expression de divers antigènes
• Score 4-5 affirme la leucémie lymphoïde chronique / autres causes d'hyperlymphocytose : scores de 0 à 2

Pour évaluation du retentissement / du pronostic

Electrophorèse des protéines plasmatiques (EPP)

• Peut être normale (le + fréquent en début d'évolution)
• Hypo-gamma-globulinémie +++ (60% des cas), observé sur le dosage pondéral des immunoglobulines
• Pic monoclonal en γ (10% des cas), en immunofixation, retrouve une IgM monoclonale et < 5g/L le + souvent

Bilan d’hémolyse : hapto-bilirubine / Coombs direct ± test d’élution

• Recherche d’une anémie hémolytique auto-immune
• Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chaud (hémolyse intra-tissulaire) : agglutination à 37°C
• Test d’élution détermine la spécificité des auto-anticorps : anti-Rhésus ++

Dosage LDH / β2-microglobuline

• Pour avoir un taux basal (suivi évolutif et transformation)

Caryotype lymphocytaire

• Pour recherche d’anomalies génétiques (présentes dans > 50% des cas)
• Les plus fréquentes: délétion 11q/ délétion 17p/ délétion 13q/ trisomie 12q

Bilan pré-thérapeutique

Bilan du terrain : ionogramme-créatinine / ECG-échographie transthoracique / bilan hépatique complet, sérologies VHB-VHC

Examens inutiles dans la LLC

• Myélogramme : montrerait une moelle riche avec lymphocytes matures

Mais indispensable dans les formes non leucémiques

• Peut être utile en cas de cytopénies mal expliquées
• Montre : infiltration tumorale par les lymphocytes B d'aspect mature CD20+, CD23+, CD5+

• Biopsie ostéo-médullaire : même résultat que le myélogramme + disparition des adipocytes
• Biopsie ganglionnaire : envahissement diffus par lymphocytes circulants
• Imagerie : TDM thoraco-abdominale ou échographie abdominale sont inutiles : ce sont des adénopathies superficielles ++

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS = ceux d’une hyperlymphocytose

Toujours recontrôler l'hyperlymphocytose après 6-8 semaines

Hyperlymphocytoses bénignes

• Réactionnelles donc polyclonales
• Hyperlymphocytoses T

• Syndrome mononucléosique : mononucléose infectieuse / CMV / toxoplasmose / VIH (cf item 213)
• Autres infections : tuberculose / VHB-VHC / coqueluche

• Hyperlymphocytoses B
• "Syndrome des lymphocytes binucléés", commun chez femme jeune, fumeuse

Hyperlymphocytoses malignes

Prolifératives donc monoclonales

Lignée T (< 5%)

Leucémie pro-lymphocytaire T, lymphocytose à grands lymphocytes granuleux..

Lignée B

• Lymphome lymphocytique B : même phénotype que / mais adénopathies et absence de lymphocytose : même pronostic et traitement que la leucémie lymphoïde chronique (correspond en fait à une forme non leucémique de leucémie lymphoïde chronique)
• Lymphome non hodgkinien en phase leucémique (folliculaire ou manteau / pas grandes cellules)
• Leucémie pro-lymphocytaire B (forme + agressive que la leucémie lymphoïde chronique)
• Lymphocytose B monoclonale (< 5 G/L)
• Lymphomes à morphologie similaire à la leucémie lymphoïde chronique (score de Matutes de 0-1-2)

• Lymphome de la zone du manteau : forme d'emblée agressive / dissémination sanguine dans 1/3 des cas / immunophénotypage : exprime le CD5 mais pas le CD23 qui est négatif
• Lymphome de la zone marginale, avec ou sans lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie / frottis : membrane externe des lymphocytes présente souvent des villosités
• Lymphome folliculaire : lymphome non hodgkinien très fréquent, avec parfois (5%) dissémination lymphomateuse sanguine / petits lymphocytes, avec noyau à chromatine dense mais cytoplasme quasi-absent & encoche profonde du noyau

évolution

évolution naturelle

Constitue une maladie non curable : évolution toujours défavorable à terme

Mais l'évolution est chronique : le patient peut rester stable pendant de nombreuses années +++

Rémission complète sous traitement correspond à la disparition du syndrome tumoral + NFS normale (mais possibles rechutes...)

Profil d'évolution

• Si Binet A: 50% restent au stade A, avec une survie normale / 50% évoluent vers les stades B ou C
• Si Binet B ou C : survie moyenne < 10 ans

Complications

Complications infectieuses +++

1ère cause de mortalité : infections récurrentes chez 80% des patients

• Hypogammaglobulinémie = déficit humoral, favorise les infections à germes encapsulés (pneumocoque)
• Le plus souvent : pneumopathies, infections ORL, tuberculose, infections opportunistes…
• Immunodépression multifactorielle: déficit humoral/cellulaire + insuffisance médullaire + iatrogénie

Insuffisance médullaire

cf envahissement de la moelle osseuse : pancytopénie : anémie / neutropénie / thrombopénie

Anémie multifactorielle en pratique composantes d'anémie hémolytique auto-immune + insuffisance médullaire + iatrogénie

Complications auto-immunes

• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) : à anticorps chauds / de type anti-Rhésus
• Thrombopénie auto-immune (purpura thrombopénique immunologique), érythoblastie auto-immune…
• Très rarement : érythroblastopénie auto-immune, anémie avec réticulocytes effondrés
• Cryoglobulinémie monoclonale de type I (de type monoclonale)

Transformation : syndrome de Richter

• Chez 5% des patients dans les premières années de maladie
• Transformation en lymphome non hodgkinien (à grandes cellules B)
• Diagnostic : altération de l'état général / fièvre / sueurs nocturnes / adénopathies modifiées (asymétriques, compressives, douloureuses) / augmentation des LDH
• Confirmation : biopsie-exérèse ganglionnaire : l'anatomopathologiste confirme le diagnostic
• Pronostic : sombre : il existe une chimiorésistance, décès rapide

• Une partie en analyse morphologique standard/ une autre partie congelée pour d'éventuelles études moléculaires complémentaires (clonalité lymphocytaire, translocations..)

Augmentation du risque de cancer solide (carcinome baso-cellulaire, pulmonaire, cancer colorectal, rein…)

Hypersplénisme / iatrogénie / décès

Pronostic

Facteurs de mauvais pronostic

• Terrain : âge du patient / comorbidités
• Stade dans la classification de Binet +++
• Doublement de la lymphocytose en < 12 mois +++
• Cytogénétique (FISH) : del 11q22.3 / del 17p13.1
• Présence de mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
• Profil non muté des gènes d'immunoglobulines
• Expression de certains antigènes de membrane (ZAP70, CD38…)

Classification de Binet +++

Remarques

- « Sites ganglionnaires » correspondent à 5 axes = cervical / axillaire / hépatomégalie / splénomégalie / inguinal

- C’est un critère clinique (pas de nécessite de scanner : diffère de la classification de Ann Arbor des lymphomes qui est radio-clinique)

- Si les ganglions sont bilatéraux sur un même site, ça ne compte que comme un seul site (car hématogène)

- Fréquence au diagnostic : stade A (70%) / stade B (20%) / stade C (10%)

Traitement

Prise en charge

• Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP)
• Bilan du terrain (cf sujet âgé) et pré-thérapeutique si chimiothérapie

Chimiothérapie

• Objectifs : contrôler la maladie et respecter la qualité de vie / augmentation de la survie chez les sujets jeunes
• Si patient stade A
• Si patient stade B ou C
• En cas de complications ou rechutes : possibilité de greffes de cellules souches hématopoïétiques chez patients jeunes

• Abstention thérapeutique +++
• Surveillance (1 fois tous les 3-6 mois) et traitement uniquement si évolutif
• Passage en Binet stade B-C ou doublement de la lymphocytose en < 12 mois

• Chimiothérapie
• Protocole actuel = fludarabine (anti-métabolite) ± associé à anti-CD20 (rituximab)

Tt des complications

Infections

• Prévention (hygiène, prophylaxie…) ± antibiothérapie adaptée au cas par cas
• Si hypogammaglobulinémie et infections répétées: perfusion d’immunglobulines

Anémie

• Corticoïdes oraux 1mg/kg si anémie auto-immune

Associer une supplémentation en folates pour aider la régénération

• Transfusion de concentrés de globules rouges phénotypés uniquement en cas d'anémie mal tolérée (angor-ECG) / sinon inutile +++
• Immunoglobulines IV à doses immunomodulatrices ou anticorps anti-CD20 si érythroblastopénie auto-immune

Syndrome de Richter

• Polychimiothérapie agressive

Mesures associées

• Contre-indications des vaccins vivants / mais faire grippe et pneumocoque
• Prise en charge de la douleur
• Prise en charge psychologique : soutien
• Prise en charge sociale : 100% (ALD)
• Prise en charge palliative

Surveillance

• Clinique : consultation 1 fois tous les 6 mois / syndrome tumoral (recherche d'adénopathies +++) / insuffisance médullaire / altération de l'état général
• Paraclinique : NFS et frottis à chaque consultation / LDH (reflet de la masse tumorale)

Renforcez votre apprentissage au quotidien avec les ressources audio de l’application ECNA.

• Diagnostiquer une leucémie lymphoïde chronique

Généralités

Définition

• Leucémie lymphoïde chronique = prolifération maligne monoclonale de lymphocytes B (population T < 5%) matures (ce qui diffère d'une leucémie aiguë)

Constitue une hémopathie lymphoïde chronique de bas grade

• Responsable d'infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire

épidémiologie

• La + fréquente des hémopathies des pays développés: 3-10 cas/100.000 habitants/an (= incidence du myélome)
• Age médian = 72 ans / pas chez l'enfant / rare avant 50 ans, hémopathie du sujet âgé
• Sex Ratio : homme > femme = x2 / pas de facteur de risque acquis démontré

Diagnostic

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Terrain : sujet âgé (comorbidités chroniques fréquentes) / antécédents familiaux / performance status
• Anamnèse : date de la 1ère lymphocytose (pour estimer temps de doublement)
• Signes fonctionnels : asymptomatique, découverte sur adénopathies ou fortuite (>50% des cas)

Examen physique

Syndrome tumoral (inconstant)

• Polyadénopathies +++ (schéma daté)
• Splénomégalie ++ (50-75% des cas) rarement isolée
• Hépatomégalie : rare et de mauvais pronostic

• superficielles / multiples / symétriques / mobiles / indolores
• non inflammatoires / non compressives

Syndrome d’insuffisance médullaire

• Absent ou peu important sauf stade avancé
• Si présent, rechercher : tableau d'anémie hémolytique auto-immune / infections récentes-récidivantes / hémorragies

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif

NFS-plaquettes

• Hyperlymphocytose (lymphocytes > 4 G/L) persistante (>6-8 semaines)
• Parfois hyperlymphocytose > 100 G/L
• Recherche cytopénie associée (anémie / thrombopénie / neutropénie)

• Anémie : 30% des patients (25% de patients < 12g/dL, 10% < 10g/dL = facteur pronostique défavorable) / réticulocytes normaux mais parfois augmentés (> 150 G/L)
• Thrombopénie : 15% des patients (si < 100G/L: facteur pronostique péjoratif)

Frottis sanguin

• Lymphocytes matures: petite taille/ peu de cytoplasme/ morphologie normale / chromatine mûre et dense
• « Ombres de Gumprecht » (= lymphocytes éclatés car fragiles)

Immunophénotypage des lymphocytes circulants +++

• Par cytométrie de flux / confirme le diagnostic (et la monoclonalité)
• Caractéristiques en faveur de la leucémie lymphoïde chronique (5)
• Calcul du score de Matutes ou score RMH
• Cryopréservation des cellules tumorales recommandée (facteurs pronostiques)

• Marqueurs B positifs : CD19+ / CD20+
• Monoclonalité : expression d’un seul type de chaîne légère (κ ou λ seul) sur la membrane avec faible intensité d'expression
• Marqueurs augmentés : CD5+ (normalement < 5%) / CD23+
• Expression faible des IgM de surface (d’où le déficit immunitaire associé)

• Le score comprend : faible expression des immunoglobulines de surface / CD5 / CD23 / absence du CD79b / absence de FMC7
• Varie de 0 à 5 selon l'expression de divers antigènes
• Score 4-5 affirme la leucémie lymphoïde chronique / autres causes d'hyperlymphocytose : scores de 0 à 2

Pour évaluation du retentissement / du pronostic

Electrophorèse des protéines plasmatiques (EPP)

• Peut être normale (le + fréquent en début d'évolution)
• Hypo-gamma-globulinémie +++ (60% des cas), observé sur le dosage pondéral des immunoglobulines
• Pic monoclonal en γ (10% des cas), en immunofixation, retrouve une IgM monoclonale et < 5g/L le + souvent

Bilan d’hémolyse : hapto-bilirubine / Coombs direct ± test d’élution

• Recherche d’une anémie hémolytique auto-immune
• Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chaud (hémolyse intra-tissulaire) : agglutination à 37°C
• Test d’élution détermine la spécificité des auto-anticorps : anti-Rhésus ++

Dosage LDH / β2-microglobuline

• Pour avoir un taux basal (suivi évolutif et transformation)

Caryotype lymphocytaire

• Pour recherche d’anomalies génétiques (présentes dans > 50% des cas)
• Les plus fréquentes: délétion 11q/ délétion 17p/ délétion 13q/ trisomie 12q

Bilan pré-thérapeutique

Bilan du terrain : ionogramme-créatinine / ECG-échographie transthoracique / bilan hépatique complet, sérologies VHB-VHC

Examens inutiles dans la LLC

• Myélogramme : montrerait une moelle riche avec lymphocytes matures

Mais indispensable dans les formes non leucémiques

• Peut être utile en cas de cytopénies mal expliquées
• Montre : infiltration tumorale par les lymphocytes B d'aspect mature CD20+, CD23+, CD5+

• Biopsie ostéo-médullaire : même résultat que le myélogramme + disparition des adipocytes
• Biopsie ganglionnaire : envahissement diffus par lymphocytes circulants
• Imagerie : TDM thoraco-abdominale ou échographie abdominale sont inutiles : ce sont des adénopathies superficielles ++

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS = ceux d’une hyperlymphocytose

Toujours recontrôler l'hyperlymphocytose après 6-8 semaines

Hyperlymphocytoses bénignes

• Réactionnelles donc polyclonales
• Hyperlymphocytoses T
• Hyperlymphocytoses B
• "Syndrome des lymphocytes binucléés", commun chez femme jeune, fumeuse

• Syndrome mononucléosique : mononucléose infectieuse / CMV / toxoplasmose / VIH (cf item 213)
• Autres infections : tuberculose / VHB-VHC / coqueluche

Hyperlymphocytoses malignes

Prolifératives donc monoclonales

Lignée T (< 5%)

Leucémie pro-lymphocytaire T, lymphocytose à grands lymphocytes granuleux..

Lignée B

• Lymphome lymphocytique B : même phénotype que / mais adénopathies et absence de lymphocytose : même pronostic et traitement que la leucémie lymphoïde chronique (correspond en fait à une forme non leucémique de leucémie lymphoïde chronique)
• Lymphome non hodgkinien en phase leucémique (folliculaire ou manteau / pas grandes cellules)
• Leucémie pro-lymphocytaire B (forme + agressive que la leucémie lymphoïde chronique)
• Lymphocytose B monoclonale (< 5 G/L)
• Lymphomes à morphologie similaire à la leucémie lymphoïde chronique (score de Matutes de 0-1-2)

• Lymphome de la zone du manteau : forme d'emblée agressive / dissémination sanguine dans 1/3 des cas / immunophénotypage : exprime le CD5 mais pas le CD23 qui est négatif
• Lymphome de la zone marginale, avec ou sans lymphocytes villeux : hyperlymphocytose chronique avec splénomégalie / frottis : membrane externe des lymphocytes présente souvent des villosités
• Lymphome folliculaire : lymphome non hodgkinien très fréquent, avec parfois (5%) dissémination lymphomateuse sanguine / petits lymphocytes, avec noyau à chromatine dense mais cytoplasme quasi-absent & encoche profonde du noyau

évolution

évolution naturelle

Constitue une maladie non curable : évolution toujours défavorable à terme

Mais l'évolution est chronique : le patient peut rester stable pendant de nombreuses années +++

Rémission complète sous traitement correspond à la disparition du syndrome tumoral + NFS normale (mais possibles rechutes...)

Profil d'évolution

• Si Binet A: 50% restent au stade A, avec une survie normale / 50% évoluent vers les stades B ou C
• Si Binet B ou C : survie moyenne < 10 ans

Complications

Complications infectieuses +++

1ère cause de mortalité : infections récurrentes chez 80% des patients

• Hypogammaglobulinémie = déficit humoral, favorise les infections à germes encapsulés (pneumocoque)
• Le plus souvent : pneumopathies, infections ORL, tuberculose, infections opportunistes…
• Immunodépression multifactorielle: déficit humoral/cellulaire + insuffisance médullaire + iatrogénie

Insuffisance médullaire

cf envahissement de la moelle osseuse : pancytopénie : anémie / neutropénie / thrombopénie

Anémie multifactorielle en pratique composantes d'anémie hémolytique auto-immune + insuffisance médullaire + iatrogénie

Complications auto-immunes

• Anémie hémolytique auto-immune (AHAI) : à anticorps chauds / de type anti-Rhésus
• Thrombopénie auto-immune (purpura thrombopénique immunologique), érythoblastie auto-immune…
• Très rarement : érythroblastopénie auto-immune, anémie avec réticulocytes effondrés
• Cryoglobulinémie monoclonale de type I (de type monoclonale)

Transformation : syndrome de Richter

• Chez 5% des patients dans les premières années de maladie
• Transformation en lymphome non hodgkinien (à grandes cellules B)
• Diagnostic : altération de l'état général / fièvre / sueurs nocturnes / adénopathies modifiées (asymétriques, compressives, douloureuses) / augmentation des LDH
• Confirmation : biopsie-exérèse ganglionnaire : l'anatomopathologiste confirme le diagnostic
• Pronostic : sombre : il existe une chimiorésistance, décès rapide

• Une partie en analyse morphologique standard/ une autre partie congelée pour d'éventuelles études moléculaires complémentaires (clonalité lymphocytaire, translocations..)

Augmentation du risque de cancer solide (carcinome baso-cellulaire, pulmonaire, cancer colorectal, rein…)

Hypersplénisme / iatrogénie / décès

Pronostic

Facteurs de mauvais pronostic

• Terrain : âge du patient / comorbidités
• Stade dans la classification de Binet +++
• Doublement de la lymphocytose en < 12 mois +++
• Cytogénétique (FISH) : del 11q22.3 / del 17p13.1
• Présence de mutation du gène suppresseur de tumeur TP53
• Profil non muté des gènes d'immunoglobulines
• Expression de certains antigènes de membrane (ZAP70, CD38…)

Classification de Binet +++

Remarques

- « Sites ganglionnaires » correspondent à 5 axes = cervical / axillaire / hépatomégalie / splénomégalie / inguinal

- C’est un critère clinique (pas de nécessite de scanner : diffère de la classification de Ann Arbor des lymphomes qui est radio-clinique)

- Si les ganglions sont bilatéraux sur un même site, ça ne compte que comme un seul site (car hématogène)

- Fréquence au diagnostic : stade A (70%) / stade B (20%) / stade C (10%)

Traitement

Prise en charge

• Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP)
• Bilan du terrain (cf sujet âgé) et pré-thérapeutique si chimiothérapie

Chimiothérapie

• Objectifs : contrôler la maladie et respecter la qualité de vie / augmentation de la survie chez les sujets jeunes
• Si patient stade A
• Si patient stade B ou C
• En cas de complications ou rechutes : possibilité de greffes de cellules souches hématopoïétiques chez patients jeunes

• Abstention thérapeutique +++
• Surveillance (1 fois tous les 3-6 mois) et traitement uniquement si évolutif
• Passage en Binet stade B-C ou doublement de la lymphocytose en < 12 mois

• Chimiothérapie
• Protocole actuel = fludarabine (anti-métabolite) ± associé à anti-CD20 (rituximab)

Tt des complications

Infections

• Prévention (hygiène, prophylaxie…) ± antibiothérapie adaptée au cas par cas
• Si hypogammaglobulinémie et infections répétées: perfusion d’immunglobulines

Anémie

• Corticoïdes oraux 1mg/kg si anémie auto-immune

Associer une supplémentation en folates pour aider la régénération

• Transfusion de concentrés de globules rouges phénotypés uniquement en cas d'anémie mal tolérée (angor-ECG) / sinon inutile +++
• Immunoglobulines IV à doses immunomodulatrices ou anticorps anti-CD20 si érythroblastopénie auto-immune

Syndrome de Richter

• Polychimiothérapie agressive

Mesures associées

• Contre-indications des vaccins vivants / mais faire grippe et pneumocoque
• Prise en charge de la douleur
• Prise en charge psychologique : soutien
• Prise en charge sociale : 100% (ALD)
• Prise en charge palliative

Surveillance

• Clinique : consultation 1 fois tous les 6 mois / syndrome tumoral (recherche d'adénopathies +++) / insuffisance médullaire / altération de l'état général
• Paraclinique : NFS et frottis à chaque consultation / LDH (reflet de la masse tumorale)