• Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
• Identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge

Généralités

DÉFINITION

Calcémie normale : de 2.2 à 2.6 mM donc hypercalcémie = si la concentration en [Ca2+] devient supérieure à 2.6 mM

Composantes de la calcémie

• Calcémie intracellulaire : 99% du calcium, au niveau de l'os
• Calcium extracellulaire : essentiellement plasmatique (1% du calcium total) dont
• Calcium total : taux influencé par
• Calcium ionisé : 1,15 à 1,30 mmol/L / hypercalcémie si calcium ionisé > 1,30 mmol/L / taux influencé par
• Erreur liée à L’ALBUMINEMIE

• Lié aux protéines (albumine ++) : 45% (Fraction active)
• Complexé à différents sels (phosphates, citrates, bicarbonates) : 10% (Fraction active)
• Ionisé : 45% (Fraction active)

• pH (l'acidose augmente le calcium ionisé) / phosphatémie (l'hyperphosphatémie diminue le calcium ionisé)
• Dosage direct possible via électrode / utile si perturbations de l’équilibre acido-basique ou du taux d’albumine (hyperprotidémie : augmentation du calcium total mais baisse de la proportion du calcium ionisé)
• Modalités : anaérobie stricte / mesure réalisée sans délai ou prélèvement congelé

• Fausse hypercalcémie par hyperprotidémie (ex : hémoconcentration)
• [Calcémie] corrigée = [Calcémie]plasmatique + 0.025 x (40-[albumine]) (En gros : si baisse de 5g d'albumine, on augmente de 0,1 mM la calcémie)

Distinguer

• Hypercalcémie AIGUË : symptomatique / peut être mortelle › urgence
• Hypercalcémie CHRONIQUE : asymptomatique / pas une urgence vitale

Remarque : phosphate = phosphore

- cf phosphore jamais à l’état libre dans l’organisme : sous forme de phosphate

- donc hypophosphorémie correspond à une hypophosphatémie +++

PHYSIOPATHOLOGIE

Causes d'hypercalcémie

• Augmentation de l'activité ostéolytique
• Baisse de l'excrétion rénale du calcium (diurétiques thiazidiques, hypercalcémie hypocalciurie familiale)
• Augmentation de l'absorption digestive (excès de vitamine D)

• Sécrétion inappropriée de parathormone (PTH) ou d'analogue de la parathormone (dans un syndrome paranéoplasique)
• Métastases ostéolytiques/ sécrétion excessive d'IL-6 par plasmocytes (myélome)

PTH-1-84 = hypercalcémiante (+ actions hypercalciurante, hypophosphorémiante)

• Augmente l'absorption digestive (par stimulation de la 1α-hydroxylase entraînant la conversion de 25-vitamine D en 1-25 vitamine D)
• Augmentation de la résorption osseuse : cf. stimulation des ostéoclastes
• Augmentation de la réabsorption rénale au tube contourné distal (échangeur phosphate/calcium)

• La majorité du calcium (60-70%) est réabsorbé de façon passive au niveau du tube contourné proximal
• 20% est réabsorbé au niveau de la partie ascendante de l'anse de Henlé
• 10% est réabsorbé au niveau du tube contourné distal et de la partie proximale du tube collecteur, cette fraction est régulé par la parathormone

Vitamine D3 (1-25-OH vit D3) = hypercalcémiante

• Augmente l'absorption digestive de calcium Vit-D dépendante
• Elle est activée en réponse à une baisse de la calcémie
• Transport de la vitamine D par RBO dans le sang
• Double hydroxylation de la vitamine D nécessaire pour être active

Calcitonine = hypocalcémiante

• Synthétisée par les cellules C de thyroïde
• Favorise la fixation du calcium sur l'os (donc diminue la calcémie)

Étiologies

Hyperparathyroïdie primaire = 55% (90% des patients ambulatoires)

Formes chroniques plutôt qu'aiguës / 1e cause d'hypercalcémie chronique

Mécanisme = hypersécrétion non freinable de PTH d’où

• Hypercalcémie (le plus souvent modérée < 3mM par hyper-résorption osseuse et hyperabsorption digestive de calcium) et hypercalciurie
• Hypophosphorémie et hyperphosphaturie (lié à l'échangeur phosphate/calcium tubulaire)

Étiologies

• Adénome parathyroïdien +++ (85% des cas : adénomes multiples dans 2% des cas)
• Hyperplasie diffuse des 4 parathyroïdes (15%)
• Carcinome parathyroïdien (1%) : entraîne une hypercalcémie sévère
• + intoxication chronique au lithium : induit une hyperparathyroïdie primaire

Signes associés

• Terrain : femme ++ / âge de plus de 40 ans / adénome asymptomatique dans 80% des cas, touche 0,15% de la population (jusqu'à 1-3% des femmes ménopausées)
• Signes osseux : douleur osseuse mécanique (bassin, rachis lombaire) / fracture osseuse spontanée (du col fémoral) / ostéite fibrokystique de von Recklinghausen (forme très rare ++ : associe tuméfactions, résorption sous-périostée, disparition des lamina dura, résorption des houppes phalangiennes, tassements vertébraux) / ostéoporose (baisse de la densité minérale osseuse)
• Signes radiologiques : observés en cas d'hyperparathyroïdie primaire ancienne / retrouve des corticales amincies et festonnées, avec résorption sous-périostée des phalanges / érosion des houppes phalangiennes (aspect sucé) / aspect granuleux du crâne, résorption de l’os alvéolaire / tumeurs osseuses lytiques soufflantes (tumeurs "brunes") et géodes ovalaires disséminées (ostéite fibrokystique)
• Signes extra-osseux : lithiase rénale bilatérale avec néphrocalcinose / ulcère gastroduodénal / pancréatite chronique calcifiante / hypertension artérielle / chondrocalcinose articulaire / manifestations de l’hypercalcémie chronique

• Mâchoires : disparition des lamina dura
• Bassins-fémurs : stries de Looser-Milkmann / tassements vertébraux

Toujours rechercher une néoplasie endocrinienne multiple (1% des cas) : (pour l'adénome parathyroïdien seulement)

• Si patient de moins de 50 ans / localisations multiples / récidive / contexte familial / de transmission autosomique dominante
• Type 1 : adénome parathyroïdien + tumeurs endocrines du pancréas + adénome hypophysaire / lié au gène de la ménine (aussi appelé syndrome de Werner)
• Type 2a : adénome parathyroïdien + carcinome médullaire de la thyroïde + phéochromocytome + notalgia / lié au gène RET muté / aussi appelé syndrome de Sipple
• + autre syndrome génétique : Jaw-Syndrome

• Entraîne une hyperparathyroïdie primaire + associée à des tumeurs osseuses fibreuses de la mandibule (gène HRPT2 muté)

Néoplasies malignes = 30% (chez 2/3 des patients hospitalisés)

3 mécanismes

• Sécrétion inappropriée de PTHrp (syndrome paranoéoplasique : hyperrésorption osseuse, hyperphosphaturiant) ou lié à l'Ostoclast Activating Factor (myélome)
• Lésions ostéolytiques directes (myélome, métastases)
• ± sécrétion inappropriée d'IL-6 (active les ostéoclastes) / relargage au sein des métastases de cytokines (TGF-β, IL-1, lymphotoxine)
• Remarque : dans les lymphomes, on retrouve aussi le mécanisme d'hypercalcémie des granulomes avec activation de la vitamine D

Étiologies (3)

• Myélome multiple : hypercalcémie dans 30% des cas / + rarement en cause : lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien…
• Métastases ostéolytiques : poumon / peau (++) / rein / sein (++) / thyroïde
• Syndrome paranéoplasique = PTHrp (mêmes effets que la parathormone native / retrouvée dans : cancer du rein / cancer bronchique non à petites cellules / cancer ORL / ovaire / sein / lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien)

• Souvent + grande résistance aux traitements anti-résorptif

Diagnostic différentiel avec l'hyperparathyroïdie primaire car

- [PTH 1-84] (forme native) diminuée (rétroncontrôle négatif) / pas d'hypercalciurie / pas d'hypophosphorémie

- Et 1-25 OH vitamine D diminuée car pas d'activation de l'hydroxylation par la PTHrp

Étiologies iatrogènes = 10%

• Vitamine D ++ (hyperphosphorémie, augmentation de la vitamine D associée)
• Diurétique thiazidique ++ (hypocalciurie associée)
• Lithium (augmente la PTH par augmentation du point d'équilibre du calcium + augmentation de la réabsorption tubulaire du Ca) / concerne 10% des patients sous lithium
• Théophylline / hormones thyroïdiennes
• Autres : vitamine A (rétinoïdes : action directe sur l'os, associe asthénie, myalgies, douleurs osseuses, alopécie des sourcils, chéilite fissuraire) / supplémentation calcique (Calcidia, Eucalcic)

Autres (rares) 5%

• Granulomatoses : sarcoïdose / tuberculose / lèpre / histoplasmose / bérylliose / lymphome hodgkinien / 1/3 des lymphomes non hodgkiniens / coccidioïdomycose › l'hypercalcémie se fait par activation non régulée de la 25 vitamine D en 1-25 vitamine D via les monocytes-macrophages (hypercalcémie retrouvée dans 10-20% des granulomatoses, profil associé d'hyperphosphorémie avec PTH basse)
• Hyperthyroïdie (chez la personne âgée ++, par hyper-résorption osseuse : 15-20% des cas ± ostéoporose chez sujets âgés / hypercalcémie sensible aux bêtabloquants)
• Immobilisation prolongée avec souvent hypercalciurie, par augmentation de la résorption osseuse et baisse de la formation osseuse (par absence de contrainte mécanique) / l'hypercalcémie est aggravée par la nutrition parentérale exclusive / si impossibilité de verticalisation : traitement par bisphophonates / régresse en environ 6 mois
• Syndrome du lait et des alcalins : lors du traitement d'un ulcère gastroduodénal par ingestion massive de sels alcalins de calcium ou de lait (syndrome de Burnett en chronique / syndrome de Coppe en aigu) (très rare)
• Autres étiologies endocriniennes : insuffisance surrénale aiguë (hémoconcentration, insuffisance rénale fonctionnelle) / phéochromocytome (probablement liée à la sécrétion de PTHrp ou à l'hémoconcentration) / acromégalie (augmentation de la synthèse du calcitriol)
• Insuffisance hépatique chronique sévère
• Rénal : rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë en phase de récupération / hypophosphorémie

Diagnostic

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Rechercher une étiologie IATROGENE : vitamine D, diurétiques thiazidiques
• Rechercher des antécédents de cancers / d'hyperparathyroïdie primaire / de lithiases, de coliques, de fractures, de néoplasie endocrinienne multiple...
• Circonstances de découverte d'une hypercalcémie chronique : examen systématique / syndrome d'hypercalcémie modéré / complications de l'hypercalcémie ou de la cause / exploration d'une néoplasie endocrinienne multiple…

Signes d’hypercalcémie

Tous sont non spécifiques / la clinique est non corrélée directement à la calcémie mais a tendance à devenir symptomatique dès que la calcémie dépasse 2,8-3 mM / sévérité selon l'intensité de la calcémie et la rapidité de l'installation

• Asymptomatiques (10-40%) : ne pas hésiter à doser la calcémie
• Signes généraux : altération de l'état général / anorexie (60%) / adynamie / perte d’autonomie / fièvre
• Signes digestifs : nausées / vomissements / douleur abdominale (type ulcère ou pancréatite voire pseudo-chirurgicale) / constipation
• Signes neurologiques : céphalées / dépression / confusion / troubles de la vigilance / somnolence / apathie / troubles mnésiques / agitation / forme "pseudo-polynévritique" (hyporéflexie) / forme "pseudomyopathique" (hypotonie)
• Signes néphrologiques : syndrome polyuro-polydipsique (20%) / déshydratation intracellulaire puis extracellulaire (et donc déshydratation globale++) / lithiase rénale et néphrocalcinose / insuffisance rénale multifactorielle
• Signes CARDIOLOGIQUES : tachycardie sinusale / hypertension artérielle (est un signe de gravité) / troubles de conduction ou troubles du rythme (tachycardie, extrasystoles ventriculaires, fibrillation atriale, bloc auriculo-ventriculaire… donc faire un ECG en URGENCE)

• Diabète insipide néphrogénique par insensibilité à l'ADH, polyurie
• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle : vasoconstriction, déshydratation extracellulaire, baisse des apports sur troubles de conscience…

Signes de gravité : "hypercalcémie maligne" (calcémie supérieure à 3,5-4 mM)

• Neurologique : confusion / coma / crises convulsives / fièvre
• Tachycardie / troubles du rythme, de conduction / ± choc cardiogénique
• Douleur abdominale PSEUDO-CHIRurgicale / iléus paralytique
• DESHYDRATATION GLOBALE / insuffisance rénale fonctionnelle ± choc hypovolémique / hypertension artérielle
• Parfois trouble de la perméabilité capillaire avec syndrome de détresse respiratoire aiguë
• Biologie : déshydratation extracellulaire (hyperprotidémie, baisse de l'hématocrite) / alcalose métabolique / hypochlorémie, hypokaliémie

Diagnostic étiologique

• Rechercher des adénopathies / tumeur rénale, mammaire, thyroïde
• Signes d'hypersécrétion de parathormone (cf supra : osseux, rénaux...)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif = calcémie

• HYPERCALCEMIE si [Ca] > 2.6mM

• Légère si calcémie entre 2.6 et 3mM / modérée si = 3 – 3.5mM
• Grave (menaçante) si supérieure à 3.5mM

A confirmer par 2 dosages si hypercalcémie chronique

• Parfois calcémie fluctuante normale ou augmentée (notamment le cas dans l'hyperparathyroïdie primaire : répéter les dosages)
• Calcium ionisé : prélevé sur membre au repos, si possible sans garrot, acheminement au labo le + vite possible

• Toujours doser avec la calcémie l'albuminémie pour l'interpréter correctement
• Bilan de 1e intention devant une hypercalcémie

• Phosphorémie / calciurie / phosphaturie / PTH / 25-OH vitamine D3
• Ionogramme-créatinine / électrophorèse des protéines plasmatiques
• NFS / VS-CRP / électrocardiogramme / radiographie thoracique

Pour évaluation du retentissement

En URGENCE devant toute hypercalcémie : électrocardiogramme ++

• Tachycardie sinusale
• Troubles de la repolarisation
• Troubles de la conduction
• Troubles du rythme

• Aplatissement des ondes T

• Allongement de l'espace PR (= BAV 1)
• Raccourcissement du QT+++

• Ventriculaires : extrasystoles ventriculaires ++ / torsades de pointe / tachycardie ventriculaire

Si hypercalcémie aiguë

• Rechercher des facteurs d'aggravation : prise de digitaliques, hypokaliémie
• Bilan de réanimation complet / électrocardiogramme ++
• Traiter en urgence, sans attendre le résultat du bilan complémentaire

Si hypercalcémie CHRONIQUE

• Retentissement rénal
• Ostéo-articulaire +++
• Insuffisance rénale : multifactorielle

• Bilan rénal : urée / créatinine / protéinurie des 24h +++
• Echographie rénale: recherche de lithiase et néphrocalcinose

• Radiographies standards + ostéodensitométrie (si hyperparathyroïdie primaire : atteinte surtout de l'os cortical : extrémité distale du radius)
• Recherche de déminéralisation diffuse pseudo-ostéoporotique

• Insuffisance rénale aiguë par hypovolémie : vomissements, diurèse osmotique
• Insuffisance rénale chronique par néphropathie tubulo-interstitielle chronique : néphrocalcinose, lithiase rénale, tubulopathie…
• Complications rénales selon l'étiologie sous-jacente (myélome, cancer)

Pour diagnostic étiologique

En 1ère intention : rechercher une hyperparathyroïdie primaire

• Bilan phospho-calcique SANGUIN et URINAIRE retrouve :
• Dosage de la PTH 1-84
• Signes biologiques associés : acidose métabolique avec hyperchlorémie / diminution du taux de résorption des phosphates

• Sang : hypercalcémie (souvent fluctuante) / hypophosphorémie (dans 50-70% des cas : la parathormone augmente la clairance du phosphore mais la phopshorémie dépend aussi de l'apport nutritionnel)
• Urine : hypercalciurie (mais qui reste trop basse en regard de la calcémie) / hyperphosphaturie

• Si PTH augmentée ou "anormalement normale" = pose le diagnostic +++
• Si PTH diminuée = oriente vers une cause néoplasique (rétrocontrôle)

Si hyperparathyroïdie primaire › repérage de L’ADENOME pour chirurgie

• Echographie cervicale / des parathyroïdes (sensibilité de 50%, spécificité de 93% pour le diagnostic)
• Scintigraphie au sesta-MIBI (marqueur spécifique, sensibilité de 80%) : peut repérer des parathyroïdes ectopiques (médiastin…)

Si ces deux examens sont négatifs, n'écarte pas le diagnostic / faire au moins 2 examens concordants avant un traitement chirurgical (sauf si on réalise une exploration des 4 glandes par chirurgie conventionnelle : double imagerie non indispensable)

• TDM, IRM, cytoponction échoguidée avec dosage de PTH in situ si négatifs

En 2nde intention : recherche de néoplasie selon orientation clinique

• Dosage [PTH-rp] : orientation vers cancer pulmonaire / rein / ORL... dosage coûteux, à réaliser uniquement si PTH effondrée et absence de lésions osseuses au bilan
• Radiographie thoracique ± TDM thorax si orientation vers cancer du poumon
• Mammographie ± échographie mammaire si orientation vers cancer du sein
• Echographie rénale ± TDM abdominale si orientation vers cancer du rein
• Echographie de thyroïde ± cytoponction si orientation vers cancer de la thyroïde
• Electrophorèse des protéines plasmatiques et électrophorèse des protéines urinaires avec immunofixation, myélogramme, radiographies du squelette pour myélome
• TSH / cortisol pour les étiologies endocrines

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

Hypercalcémie-hypocalciurie familiale bénigne

Piège diagnostique classique avec l'hyperparathyroïdie primaire

• Maladie à transmission autosomique dominante
• Liée à une mutation inactivant partiellement le récepteur CaSR des cellules parathyroïdiennes & du rein
• Correspond à la forme hétérozygote de l'hyperparathyroïdie sévère néonatale
• Souvent asymptomatique / hypercalcémie modérée + calciurie anormalement basse
• Même profil que l'hyperparathyroïdie primaire (hypercalcémie / hypophosphorémie / PTH légèrement augmentée ou normale)
• Sauf hypocalciurie (fraction d'excrétion du calcium < 1%) : permet le diagnostic différentiel+++
• Aucun risque de complication (pas de lithiase, pas de risque osseux..) / aucun traitement à entreprendre

Hyperparathyroïdie secondaire

Augmentation de la PTH 1-84 secondaire à une hypocalcémie chronique

• Étiologies
• Traitement préventif : lutte contre l'hyperphosphorémie, apport de dérivés de vitamine D

• Insuffisance rénale chronique +++
• Hypovitaminose D (ostéomalacie) sur : carence d’apport / malabsorption...

Hyperparathyroïdie tertiaire

• Hyperplasie secondaire des parathyroïdes : en cas d'hypocalcémie non traitée, la glande « s’autonomise » = adénome
• Surtout révélée en post-transplantation rénale
• Traitement par parathyroïdectomie subtotale ou calcimimétiques

Complications (formes chroniques)

Complications ostéo-articulaires +++

• Déminéralisation osseuse diffuse = OSTEOPOROSE / Déformation articulaires : mains ++
• Chondrocalcinose articulaire : sur hyperparathyroïdie primaire ++

Complications uro-néphrologiques

• LITHIASE urinaire calcique ± colique néphrétique (surtout sur hyperparathyroïdie primaire)
• Néphrocalcinose : néphropathie tubulo-intersitielle chronique
• Insuffisance rénale chronique : à terme / sur néphrocalcinose
• + calcifications des artères / œil / tympan / poumon…

Complications cardiovasculaires

• Hypertension artérielle (par médiacalcose diffuse)
• Troubles du rythme / de la conduction
• Insuffisance cardiaque : tardive

Complications digestives

• Lithiases biliaires ou pancréatiques calciques
• Pancréatite chronique calcifiante ou pancréatite aiguë (rare)

Traitement

Traitement d’une hypercalcémie menaçante (symptomatique / aiguë / > 3.25mM)

Mise en condition

• HOSPITALISATION / URGENCE vitale / en réanimation si [Ca] > 3.5mM
• Pose de voie veineuse périphérique / sonde naso-gastrique si vomissements
• Monitoring cardio-tensionnel, scope ECG

Arrêt de tout traitement hypokaliémiant (diurétiques ++) ou de digitaliques ou de traitement hypercalcémiant

Traitement symptomatique

RE-EQUILIBRATION HYDRO-ELECTROLYTIQUE

• Réhydratation isotonique massive +++

1ère mesure à prendre en urgence car déshydratation globale

• Doit être massive: sérum physiologique isotonique (NaCl 0.9%) IVL 200-500mL/h
• Effet pro-calciuriant de l'augmentation de volémie

• Traitement de toute hypokaliémie associée
• Remarque : diurèse forcée par furosémide

• KCl en IVL progressivement selon l'ionogramme

• Seulement après correction de déshydratation / volémie / en l’absence de protéines monoclonales urinaires de type myélome (risque de tubulopathie sinon) / objectif de diurèse de 10-12 litres / compenser les pertes urinaires ++
• Furosémide IV (supplémentation potassique associée) / peu utilisé hors réanimation- soins intensifs

Traitement HYPOCALCEMIANT

• Bisphosphonates IV +++
• Alternatives

• Indication : Hypercalcémie grave, entretenue / en pratique calcémie supérieure à 3mM
• Mécanisme : inhibition de la résorption ostéoclastique / retardé (de 2-4 jours) mais prolongé (2-3 semaines) / peuvent être maintenus seuls sous forme intraveineux ou orale ensuite
• Ex : pamidronate (Aredia®) en IV 15-90mg sur 4 heures dans 500mL de NaCl (ou zenlodronate si fonction rénale normale) / adapter la dose à la fonction rénale + à la calcémie
• Efficace dans 80% des cas mais à effet retardé

• Corticoïdes
• Calcitonine sous-cutanée
• Phosphore par voie orale (complexe le calcium dans le tube digestif) / méthotrexate : très peu utilisés

• parfois utiles / par diminution de l’absorption digestive du calcium / 40-100 mg/j si hypercalcémie néoplasique / sinon 10-20 mg/jour
• Indications : intoxication à la vitamine D / lymphome / sarcoïdose + myélome

• 5 UI/kg par jour en 3 injections ou en perfusion continue dans les 24h / mauvaise tolérance ++ / risque de tachyphylaxie
• Action rapide mais modérée / inconstante / transitoire
• En pratique: obsolète, ne se fait quasiment plus +++

EPURATION EXTRA-RENALE (dialyse)

• A discuter ++ si: hypercalcémie menaçante avec signes cardiaques / insuffisance rénale aiguë oligo-anurique non résolutive / échec des bisphosphonates
• Bain de dialyse appauvri en calcium pour meilleure efficacité / souvent rebond de la calcémie à l'arrêt : donc traitement étiologique à mettre en place rapidement ++

Traitement étiologique

• Orientation vers une étiologie NEOPLASIQUE ++
• Faire le bilan clinique et paraclinique selon

Surveillance

• Clinique : diurèse / pression artérielle / pouls / poids
• Paraclinique : calcémie / ionogramme / créatinine / scope

Traitement d’une hypercalcémie non menaçante (asymptomatique / chronique / < 3mM)

Prise en charge

• Si asymptomatique (le plus souvent) : traitement ambulatoire
• Rechercher et traiter toute hypokaliémie associée +++

Arrêt de tout traitement hypokaliémant ou digitaliques

Traitement symptomatique

• Réhydratation par du sérum salé physiologique

Eviter un régime pauvre en calcium tant que ostéoporose non éliminée

Traitement étiologique

• Orientation vers une hyperparathyroïdie primaire ++
• Faire PTH-1-84 + bilan phosphocalcique puis échographie/scintigraphie des parathyroïdes
• Si iatrogène : arrêt du médicament
• Si hypercalcémie d'immobilisation : mobilisation (régression en environ 6 mois après la reprise de l'activité)
• Sarcoïdose : si symptôme unique, traitement par corticothérapie (0,3-0,5 mg/kg /jour pendant 1 mois) permet la disparition de l'hypercalcémie en 3-5 jours / hypercalciurie en 7-10 jours

Traitement étiologique d’une HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE

Indications d’un traitement chirurgical +++ (souvent recommandé en 1ère intention)

• En 1e intention sauf refus du patient ou contre-indication à la chirurgie : asymptomatique ou aucun de ces critères

• âge < 50ans
• Calcémie supérieure à 2.75mM (calcémie corrigée avec l'albumine)
• Calciurie augmentée (> 400mg/jour ou >10mM/jour)
• Insuffisance rénale chronique : débit de filtration glomérulaire < 60mL/min (ou clairance diminuée d'au moins 30%)
• Suivi impossible
• Ostéoporose (T-Score < -2.5 déviations standard)

Modalités du traitement chirurgical

Chirurgie conventionnelle

• Par cervicotomie / parathyroïdectomie élective / envoi anatomopathologie
• Retrait des glandes volumineuses / préservation des glandes d'aspect normal

Ne nécessite aucun examen préopératoire : repérage macroscopique

• Au décours immédiat contrôler la normalisation de la calcémie / parfois hypocalcémie symptomatique de durée variable au décours immédiat
• Systématique si hyperplasie (subtotale des 7/8e)

Chirurgie mini-invasive

• Abord direct de l’adénome / si lésion unique surtout, si absence de goitre
• Très peu de contre-indication chirurgicale / pas en cas de néoplasie endocrinienne mulitple (car adénomes multiples)

Nécessite un repérage concordant échographie/scintigraphie sesta-MIBI

Surveillance

• 95-99% d'efficacité, morbi-mortalité quasi nulles
• Dosage annuel de parathormone et bilan phosphocalcique
• Complications de la chirurgie cervicale : hypoparathyroïdie, lésion des nerfs récurrents

Si abstention chirurgicale / échec de la chirurgie = mesures hygiéno-diététiques

• Abstention chez le sujet très âgé / avec contre-indication chirurgicale / patient asymptomatique et sans retentissement
• OU en cas d'échec chirurgical (carcinome parathyroïdien, hyperparathyroïdie dans le cadre d'une néoplasie endocrinienne multiple...)
• Boisson abondante
• Eviter tout médicament hypercalcémiant
• Apport alimentaire en calcium normal (1g/j)
• Si carence en vitamine D : supplémentation à faible dose
• Traitement médicamenteux en cas d’ostéoporose si nécessaire
• Traitement par calcimimétique : cinacalcet (Mimpara®) 30 mg x2/jour

• Car faible évolutivité chez les patients surveillés
• Calcémie 1 fois tous les 6 mois / ostéodensitométrie, créatinine : 1 fois par an

• Mécanisme : se fixe aux récepteurs calciques et renforce l'effet du calcium : baisse les taux circulants de parathormone
• Indications : hyperparathyroïdie secondaire chez le patient insuffisant rénal chronique / hypercalcémie avec contre-indication chirurgicale
• Surveillance : dosage PTH + calcémie, adapter posologie en fonction

Surveillance

• Calcémie + albumine 1 fois tous les 6 mois
• Créatinine + PTH: 1 fois par an
• Ostéodensitométrie: 1 fois tous les 2-3ans

HYPOCALCEMIE

Généralités

Définition

• Hypocalcémie = calcémie totale < 2,2 mmol/L ou calcium ionisé < 1,15 mM
• Eliminer les fausses hypocalcémies sur hypoalbuminémie
• Doser albuminémie / protidémie pour le calcium corrigé
• Mécanismes de l'hypocalcémie
• Pathologie assez rare car grandes réserves osseuses de calcium : se produit en cas d'anomalie de production ou d'action de la PTH ou de la vitamine D

• Augmentation des pertes (dépôts tissulaires, transfert osseux, pertes rénales..)
• Diminution des entrées (malabsorption intestinale, baisse de la résorption osseuse…)

Diagnostic

Signes variables selon la sévérité et la rapidité d'installation

Signes d'hyperexcitabilité neuromusculaire

• Paresthésies distales (mains, pieds) et péribuccales / spontanées ou déclenchées par l'effort physique (l'hyperventilation entraîne une baisse de calcium ionisé) / crampes
• Signe de Trousseau : ischémie locale par compression du bras par brassard huméral gonflé à 20 mmHg de plus que la pression artérielle systolique pendant 2 min, l'hypocalcémie entraîne une contraction de la main, avec les premiers 3 doigts en extension, joints par leurs extrémités avec pouce en opposition réalisant "la main d'accoucheur" (signe très spécifique)
• Signe de Chvosteck : contraction de la commissure des lèvres par percussion de la joue à mi-distance entre l'oreille et la commissure (signe moins spécifique)
• Crises de tétanie : surtout en cas d'hypocalcémie aiguë et sévère / d'abord avec des paresthésies et fasciculations puis des contractures douloureuses d'abord aux extrémités (main d'accoucheur, spasme carpo-pédal) ± généralisées (risque de bronchospasme, de laryngospasme, de spasme diaphragmatique avec arrêt respiratoire)

Signes d'hypocalcémie chronique

Cataracte sous-capsulaire / calcifications des noyaux gris centraux = syndrome de Fahr avec signes extrapyramidaux et crises comitiales

Signes ECG

• Augmentation du segment QT > 440 ms (homme) ou > 460 ms (femme)
• Bloc auriculo-ventriculaire, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire…

Chez l'enfant

• Musculaires : trémulations, mouvements anormaux chez le nouveau-né / crampes chez l'enfant

• Neurologiques : convulsions / lenteur / altération des performances scolaires / calcifications des noyaux gris centraux si chronique / cardiaques (allongement de l'espace QT, troubles du rythmeR)

Bilan étiologique : calcium total, ionisé / albumine / phosphate / PTH / dosage des 25-OH vitamine D et 1,25-OH vitamine D / calciurie des 24h

Diagnostic différentiel : pseudo-hypocalcémie avec baisse du calcium total mais tout le reste est normal

Étiologies

Hypoparathyroïdie

Hypocalcémie avec PTH basse et phosphatémie normale ou haute

La calciurie dépend de la charge filtrée de calcium et de la réabsorption tubulaire de calcium : généralement basse mais augmente fortement pour tout apport vitamino-calcique

Causes congénitales

• Syndrome de Di George (délétion 22q11 ou anomalie de TBX1) : la + fréquente des causes congénitales (+ agénésie thymique, dysmorphie faciale, anomalies cardiaques)
• Mutations inactivatrices de la PTH, mutations activatrices de CaSR
• Syndrome de PEAI de type I (mutation du gène AIRE)

Causes iatrogènes ++ (les + fréquentes) : post-chirurgicale / traitement par de l'iode 131

Parfois hypoparathyroïdie post-chirurgie transitoire (de quelques semaines à quelques mois post-chirurgical) : le fragment de tissu parathyroïdien resté en place peut reprendre sa fonction sécrétoire

Cause auto-immune (présence d'anticorps anti-CASR)

Liée à une infiltration parathyroïdienne

Maladie de Wilson / hémochromatose / amylose / métastases

Par hypomagnésémie sévère (< 0,5 mmol/L) : freine la synthèse de parathormone

Génétique ou acquis (alcoolisme chronique)

Diagnostic différentiel : hypocalcémie hypercalciurique familiale

• Par mutation activatrice du récepteur sensible au calcium
• Parathormone normale ou diminuée, phosphatémie normale ou augmentée mais calciurie très augmentée

Pseudo-hypoparathyroïdie

• Très rare / résistance à la PTH dans les organes cibles :
• Maladies génétiques : hypocalcémie avec PTH élevée
• Forme particulière : chondrodysplasie = ostéodystrophie héréditaire d'Albright
• Autres formes génétiques : GNAS 1… / + forme fonctionnelle sur hypomagnésémie

• Action sur os et rein via l'AMPc, généré en réponse à la liaison de PTH sur ses récepteurs avec activation de protéine G stimulatrice (GSA1), d'une voie de signalisation dépendante du magnésium

• Brachymétacarpie / brachymétatarsie (surtout 4-5e métacarpophalangienne-métatarsophalangienne)
• Retard statural par résistance à l'action du PTHrp sur les chondrocytes
• Obésité / ossifications ectopiques / anomalies cognitives

Déficit en vitamine D

• 1e cause d'hypocalcémie du nourrisson en France ++ / fréquent déficit chez le sujet âgé mais sans hypocalcémie la plupart du temps (compensation par hyperparathyroïdie IIre)
• Carence alimentaire / malabsorption / exposition insuffisante aux ultraviolets
• Insuffisance rénale chronique: défaut de 1α-hydroxylation de la 25-OH-vitamine D (calcidiol) en 1,25-OH (calcitriol)
• Rachitisme pseudo-carentiel : déficit héréditaire de 1α-hydroxylase ou mutation du récepteur de la vitamine D
• Insuffisance hépatocellulaire (défaut de la 25α-hydroxylation)
• Iatrogène : baisse de la 25-hydroxylation hépatique de vitamine D (antiprotéases..) / augmentation de l'inactivation par 24-hydroxylation hépatique (par certains anticonvulsivants, corticoïdes)

• La vitamine Dpermet la mobilisation du calcium osseux / en cas de déficit profond & prolongé chez l'adulte possible hypocalcémie
• Généralement associé à hypophosphorémie (sauf dans l'insuffisance rénale chronique) / complication par ostéomalacie ++

• Généralement calcémie normale par hyperparathyroïdie secondaire
• Lié à : baisse de masse néphronique / hyperphosphatémie / hyper-FGF 23

Autres causes

• Iatrogènes: anticonvulsivants / bisphosphonates, dénosumab (anti-RANKL)
• Transfusion massive (apport de citrate) / pancréatite aiguë / choc septique
• Déposition massive dans le squelette / Hungry bone syndrome
• Métastases ostéoblastiques

Causes d'hypocalcémie aiguë

• Le + souvent conséquence de mobilisation du calcium (précipitation, transfert..)
• Précipitation calcique

• Intra-vasculaire : chélation du phosphore intracellulaire libéré au cours de la rhabdomyolyse ou d'une lyse tumorale / chélation d'origine iatrogène (citrate au cours de transfusion massive de sang ou plasma (surtout si insuffisance hépatocellulaire car entraîne une diminution du métabolisme du citrate), foscarnet, phosphate..)
• Tissulaire dans les tissus nécrosés (pancréatite aiguë, rhabdomyolyse…)

• Transfert du calcium
• Une PTH élevée est adaptée à l'hypocalcémie dans toutes les situations aiguës (sauf dans l'hypocalcémie post para-thyroïdectomie avec transfert intra osseux + sidération des parathyroïdes restantes où la PTH est basse)

• Syndrome de l'os affamé (hungry-bone disease) : après parathyroïdectomie (post-hyperparathyroïdie primaire ou tertiaire, voire très rarement post-thyroïdectomie) ou sur activité physique après immoblisation prolongée
• Alcalose respiratoire aiguë : augmentation de la liaison du calcium à l'albumine / baisse du calcium ionisé (calcémie totale = normale), entraîne les troubles neuromusculaires retrouvés au cours de la spasmophilie

Traitement

Forme aiguë

• En urgence ++
• Recharge calcique
• Mesures associées

• Administration de calcium en IVL : 200-300 mg en IVL en 5-10 minutes (2-3 ampoules de 10 mL de calcium gluconate à 10%) puis perfusion de 0,5-2 mg/j pendant 6-8 heures
• Surveillance clinique / biologique / électrocardiogramme

• Supplémenter toute hypomagnésémie associée
• Suspension de tout traitement modifiant le QT / diminuer ou suspendre un traitement par digoxine
• Rhabdomyolyse : correction de l'hypocalcémie prudente car risque d'hypercalcémie de rebond (par mobilisation des dépôts calciques musculaires)

Forme chronique

• Apport calcique pram : 0,5-1,5 g/jour en dehors du repas (car se lie aux phosphates & aux oxalates durant le repas et devient inabsorbable)
• Traitement étiologique:

• Apport de vitamine D (ergocalciférol, cholécalciférol) / dérivés actifs de vitamine D (1α-OH-vit D ou 1,25-OH-vitamine D : jamais en cas d'hyperphosphorémie) / calcium oral
• En cas d'hypoparathyroïdie : traitement par calcium + vitamine D active (objectif : obtenir un patient asymptomatique et pas une calcémie normale car augmenterait de beaucoup la calciurie avec risque de lithiase, néphrocalcinose) voire substitution par PTH recombinante en forme sous-cutanée

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• Argumenter les principales hypothèses diagnostiques et justifier les examens complémentaires pertinents
• Identifier les situations d'urgence et planifier leur prise en charge

Généralités

DÉFINITION

Calcémie normale : de 2.2 à 2.6 mM donc hypercalcémie = si la concentration en [Ca2+] devient supérieure à 2.6 mM

Composantes de la calcémie

• Calcémie intracellulaire : 99% du calcium, au niveau de l'os
• Calcium extracellulaire : essentiellement plasmatique (1% du calcium total) dont
• Calcium total : taux influencé par
• Calcium ionisé : 1,15 à 1,30 mmol/L / hypercalcémie si calcium ionisé > 1,30 mmol/L / taux influencé par
• Erreur liée à L’ALBUMINEMIE

• Lié aux protéines (albumine ++) : 45% (Fraction active)
• Complexé à différents sels (phosphates, citrates, bicarbonates) : 10% (Fraction active)
• Ionisé : 45% (Fraction active)

• pH (l'acidose augmente le calcium ionisé) / phosphatémie (l'hyperphosphatémie diminue le calcium ionisé)
• Dosage direct possible via électrode / utile si perturbations de l’équilibre acido-basique ou du taux d’albumine (hyperprotidémie : augmentation du calcium total mais baisse de la proportion du calcium ionisé)
• Modalités : anaérobie stricte / mesure réalisée sans délai ou prélèvement congelé

• Fausse hypercalcémie par hyperprotidémie (ex : hémoconcentration)
• [Calcémie] corrigée = [Calcémie]plasmatique + 0.025 x (40-[albumine]) (En gros : si baisse de 5g d'albumine, on augmente de 0,1 mM la calcémie)

Distinguer

• Hypercalcémie AIGUË : symptomatique / peut être mortelle › urgence
• Hypercalcémie CHRONIQUE : asymptomatique / pas une urgence vitale

Remarque : phosphate = phosphore

- cf phosphore jamais à l’état libre dans l’organisme : sous forme de phosphate

- donc hypophosphorémie correspond à une hypophosphatémie +++

PHYSIOPATHOLOGIE

Causes d'hypercalcémie

• Augmentation de l'activité ostéolytique
• Baisse de l'excrétion rénale du calcium (diurétiques thiazidiques, hypercalcémie hypocalciurie familiale)
• Augmentation de l'absorption digestive (excès de vitamine D)

• Sécrétion inappropriée de parathormone (PTH) ou d'analogue de la parathormone (dans un syndrome paranéoplasique)
• Métastases ostéolytiques/ sécrétion excessive d'IL-6 par plasmocytes (myélome)

PTH-1-84 = hypercalcémiante (+ actions hypercalciurante, hypophosphorémiante)

• Augmente l'absorption digestive (par stimulation de la 1α-hydroxylase entraînant la conversion de 25-vitamine D en 1-25 vitamine D)
• Augmentation de la résorption osseuse : cf. stimulation des ostéoclastes
• Augmentation de la réabsorption rénale au tube contourné distal (échangeur phosphate/calcium)

• La majorité du calcium (60-70%) est réabsorbé de façon passive au niveau du tube contourné proximal
• 20% est réabsorbé au niveau de la partie ascendante de l'anse de Henlé
• 10% est réabsorbé au niveau du tube contourné distal et de la partie proximale du tube collecteur, cette fraction est régulé par la parathormone

Vitamine D3 (1-25-OH vit D3) = hypercalcémiante

• Augmente l'absorption digestive de calcium Vit-D dépendante
• Elle est activée en réponse à une baisse de la calcémie
• Transport de la vitamine D par RBO dans le sang
• Double hydroxylation de la vitamine D nécessaire pour être active

Calcitonine = hypocalcémiante

• Synthétisée par les cellules C de thyroïde
• Favorise la fixation du calcium sur l'os (donc diminue la calcémie)

Étiologies

Hyperparathyroïdie primaire = 55% (90% des patients ambulatoires)

Formes chroniques plutôt qu'aiguës / 1e cause d'hypercalcémie chronique

Mécanisme = hypersécrétion non freinable de PTH d’où

• Hypercalcémie (le plus souvent modérée < 3mM par hyper-résorption osseuse et hyperabsorption digestive de calcium) et hypercalciurie
• Hypophosphorémie et hyperphosphaturie (lié à l'échangeur phosphate/calcium tubulaire)

Étiologies

• Adénome parathyroïdien +++ (85% des cas : adénomes multiples dans 2% des cas)
• Hyperplasie diffuse des 4 parathyroïdes (15%)
• Carcinome parathyroïdien (1%) : entraîne une hypercalcémie sévère
• + intoxication chronique au lithium : induit une hyperparathyroïdie primaire

Signes associés

• Terrain : femme ++ / âge de plus de 40 ans / adénome asymptomatique dans 80% des cas, touche 0,15% de la population (jusqu'à 1-3% des femmes ménopausées)
• Signes osseux : douleur osseuse mécanique (bassin, rachis lombaire) / fracture osseuse spontanée (du col fémoral) / ostéite fibrokystique de von Recklinghausen (forme très rare ++ : associe tuméfactions, résorption sous-périostée, disparition des lamina dura, résorption des houppes phalangiennes, tassements vertébraux) / ostéoporose (baisse de la densité minérale osseuse)
• Signes radiologiques : observés en cas d'hyperparathyroïdie primaire ancienne / retrouve des corticales amincies et festonnées, avec résorption sous-périostée des phalanges / érosion des houppes phalangiennes (aspect sucé) / aspect granuleux du crâne, résorption de l’os alvéolaire / tumeurs osseuses lytiques soufflantes (tumeurs "brunes") et géodes ovalaires disséminées (ostéite fibrokystique)
• Signes extra-osseux : lithiase rénale bilatérale avec néphrocalcinose / ulcère gastroduodénal / pancréatite chronique calcifiante / hypertension artérielle / chondrocalcinose articulaire / manifestations de l’hypercalcémie chronique

• Mâchoires : disparition des lamina dura
• Bassins-fémurs : stries de Looser-Milkmann / tassements vertébraux

Toujours rechercher une néoplasie endocrinienne multiple (1% des cas) : (pour l'adénome parathyroïdien seulement)

• Si patient de moins de 50 ans / localisations multiples / récidive / contexte familial / de transmission autosomique dominante
• Type 1 : adénome parathyroïdien + tumeurs endocrines du pancréas + adénome hypophysaire / lié au gène de la ménine (aussi appelé syndrome de Werner)
• Type 2a : adénome parathyroïdien + carcinome médullaire de la thyroïde + phéochromocytome + notalgia / lié au gène RET muté / aussi appelé syndrome de Sipple
• + autre syndrome génétique : Jaw-Syndrome

• Entraîne une hyperparathyroïdie primaire + associée à des tumeurs osseuses fibreuses de la mandibule (gène HRPT2 muté)

Néoplasies malignes = 30% (chez 2/3 des patients hospitalisés)

3 mécanismes

• Sécrétion inappropriée de PTHrp (syndrome paranoéoplasique : hyperrésorption osseuse, hyperphosphaturiant) ou lié à l'Ostoclast Activating Factor (myélome)
• Lésions ostéolytiques directes (myélome, métastases)
• ± sécrétion inappropriée d'IL-6 (active les ostéoclastes) / relargage au sein des métastases de cytokines (TGF-β, IL-1, lymphotoxine)
• Remarque : dans les lymphomes, on retrouve aussi le mécanisme d'hypercalcémie des granulomes avec activation de la vitamine D

Étiologies (3)

• Myélome multiple : hypercalcémie dans 30% des cas / + rarement en cause : lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien…
• Métastases ostéolytiques : poumon / peau (++) / rein / sein (++) / thyroïde
• Syndrome paranéoplasique = PTHrp (mêmes effets que la parathormone native / retrouvée dans : cancer du rein / cancer bronchique non à petites cellules / cancer ORL / ovaire / sein / lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien)

• Souvent + grande résistance aux traitements anti-résorptif

Diagnostic différentiel avec l'hyperparathyroïdie primaire car

- [PTH 1-84] (forme native) diminuée (rétroncontrôle négatif) / pas d'hypercalciurie / pas d'hypophosphorémie

- Et 1-25 OH vitamine D diminuée car pas d'activation de l'hydroxylation par la PTHrp

Étiologies iatrogènes = 10%

• Vitamine D ++ (hyperphosphorémie, augmentation de la vitamine D associée)
• Diurétique thiazidique ++ (hypocalciurie associée)
• Lithium (augmente la PTH par augmentation du point d'équilibre du calcium + augmentation de la réabsorption tubulaire du Ca) / concerne 10% des patients sous lithium
• Théophylline / hormones thyroïdiennes
• Autres : vitamine A (rétinoïdes : action directe sur l'os, associe asthénie, myalgies, douleurs osseuses, alopécie des sourcils, chéilite fissuraire) / supplémentation calcique (Calcidia, Eucalcic)

Autres (rares) 5%

• Granulomatoses : sarcoïdose / tuberculose / lèpre / histoplasmose / bérylliose / lymphome hodgkinien / 1/3 des lymphomes non hodgkiniens / coccidioïdomycose › l'hypercalcémie se fait par activation non régulée de la 25 vitamine D en 1-25 vitamine D via les monocytes-macrophages (hypercalcémie retrouvée dans 10-20% des granulomatoses, profil associé d'hyperphosphorémie avec PTH basse)
• Hyperthyroïdie (chez la personne âgée ++, par hyper-résorption osseuse : 15-20% des cas ± ostéoporose chez sujets âgés / hypercalcémie sensible aux bêtabloquants)
• Immobilisation prolongée avec souvent hypercalciurie, par augmentation de la résorption osseuse et baisse de la formation osseuse (par absence de contrainte mécanique) / l'hypercalcémie est aggravée par la nutrition parentérale exclusive / si impossibilité de verticalisation : traitement par bisphophonates / régresse en environ 6 mois
• Syndrome du lait et des alcalins : lors du traitement d'un ulcère gastroduodénal par ingestion massive de sels alcalins de calcium ou de lait (syndrome de Burnett en chronique / syndrome de Coppe en aigu) (très rare)
• Autres étiologies endocriniennes : insuffisance surrénale aiguë (hémoconcentration, insuffisance rénale fonctionnelle) / phéochromocytome (probablement liée à la sécrétion de PTHrp ou à l'hémoconcentration) / acromégalie (augmentation de la synthèse du calcitriol)
• Insuffisance hépatique chronique sévère
• Rénal : rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë en phase de récupération / hypophosphorémie

Diagnostic

EXAMEN CLINIQUE

Interrogatoire

• Rechercher une étiologie IATROGENE : vitamine D, diurétiques thiazidiques
• Rechercher des antécédents de cancers / d'hyperparathyroïdie primaire / de lithiases, de coliques, de fractures, de néoplasie endocrinienne multiple...
• Circonstances de découverte d'une hypercalcémie chronique : examen systématique / syndrome d'hypercalcémie modéré / complications de l'hypercalcémie ou de la cause / exploration d'une néoplasie endocrinienne multiple…

Signes d’hypercalcémie

Tous sont non spécifiques / la clinique est non corrélée directement à la calcémie mais a tendance à devenir symptomatique dès que la calcémie dépasse 2,8-3 mM / sévérité selon l'intensité de la calcémie et la rapidité de l'installation

• Asymptomatiques (10-40%) : ne pas hésiter à doser la calcémie
• Signes généraux : altération de l'état général / anorexie (60%) / adynamie / perte d’autonomie / fièvre
• Signes digestifs : nausées / vomissements / douleur abdominale (type ulcère ou pancréatite voire pseudo-chirurgicale) / constipation
• Signes neurologiques : céphalées / dépression / confusion / troubles de la vigilance / somnolence / apathie / troubles mnésiques / agitation / forme "pseudo-polynévritique" (hyporéflexie) / forme "pseudomyopathique" (hypotonie)
• Signes néphrologiques : syndrome polyuro-polydipsique (20%) / déshydratation intracellulaire puis extracellulaire (et donc déshydratation globale++) / lithiase rénale et néphrocalcinose / insuffisance rénale multifactorielle
• Signes CARDIOLOGIQUES : tachycardie sinusale / hypertension artérielle (est un signe de gravité) / troubles de conduction ou troubles du rythme (tachycardie, extrasystoles ventriculaires, fibrillation atriale, bloc auriculo-ventriculaire… donc faire un ECG en URGENCE)

• Diabète insipide néphrogénique par insensibilité à l'ADH, polyurie
• Insuffisance rénale aiguë fonctionnelle : vasoconstriction, déshydratation extracellulaire, baisse des apports sur troubles de conscience…

Signes de gravité : "hypercalcémie maligne" (calcémie supérieure à 3,5-4 mM)

• Neurologique : confusion / coma / crises convulsives / fièvre
• Tachycardie / troubles du rythme, de conduction / ± choc cardiogénique
• Douleur abdominale PSEUDO-CHIRurgicale / iléus paralytique
• DESHYDRATATION GLOBALE / insuffisance rénale fonctionnelle ± choc hypovolémique / hypertension artérielle
• Parfois trouble de la perméabilité capillaire avec syndrome de détresse respiratoire aiguë
• Biologie : déshydratation extracellulaire (hyperprotidémie, baisse de l'hématocrite) / alcalose métabolique / hypochlorémie, hypokaliémie

Diagnostic étiologique

• Rechercher des adénopathies / tumeur rénale, mammaire, thyroïde
• Signes d'hypersécrétion de parathormone (cf supra : osseux, rénaux...)

EXAMENS COMPLEMENTAIRES

Pour diagnostic positif = calcémie

• HYPERCALCEMIE si [Ca] > 2.6mM

• Légère si calcémie entre 2.6 et 3mM / modérée si = 3 – 3.5mM
• Grave (menaçante) si supérieure à 3.5mM

A confirmer par 2 dosages si hypercalcémie chronique

• Parfois calcémie fluctuante normale ou augmentée (notamment le cas dans l'hyperparathyroïdie primaire : répéter les dosages)
• Calcium ionisé : prélevé sur membre au repos, si possible sans garrot, acheminement au labo le + vite possible

• Toujours doser avec la calcémie l'albuminémie pour l'interpréter correctement
• Bilan de 1e intention devant une hypercalcémie

• Phosphorémie / calciurie / phosphaturie / PTH / 25-OH vitamine D3
• Ionogramme-créatinine / électrophorèse des protéines plasmatiques
• NFS / VS-CRP / électrocardiogramme / radiographie thoracique

Pour évaluation du retentissement

En URGENCE devant toute hypercalcémie : électrocardiogramme ++

• Tachycardie sinusale
• Troubles de la repolarisation
• Troubles de la conduction
• Troubles du rythme

• Aplatissement des ondes T

• Allongement de l'espace PR (= BAV 1)
• Raccourcissement du QT+++

• Ventriculaires : extrasystoles ventriculaires ++ / torsades de pointe / tachycardie ventriculaire

Si hypercalcémie aiguë

• Rechercher des facteurs d'aggravation : prise de digitaliques, hypokaliémie
• Bilan de réanimation complet / électrocardiogramme ++
• Traiter en urgence, sans attendre le résultat du bilan complémentaire

Si hypercalcémie CHRONIQUE

• Retentissement rénal
• Ostéo-articulaire +++
• Insuffisance rénale : multifactorielle

• Bilan rénal : urée / créatinine / protéinurie des 24h +++
• Echographie rénale: recherche de lithiase et néphrocalcinose

• Radiographies standards + ostéodensitométrie (si hyperparathyroïdie primaire : atteinte surtout de l'os cortical : extrémité distale du radius)
• Recherche de déminéralisation diffuse pseudo-ostéoporotique

• Insuffisance rénale aiguë par hypovolémie : vomissements, diurèse osmotique
• Insuffisance rénale chronique par néphropathie tubulo-interstitielle chronique : néphrocalcinose, lithiase rénale, tubulopathie…
• Complications rénales selon l'étiologie sous-jacente (myélome, cancer)

Pour diagnostic étiologique

En 1ère intention : rechercher une hyperparathyroïdie primaire

• Bilan phospho-calcique SANGUIN et URINAIRE retrouve :
• Dosage de la PTH 1-84
• Signes biologiques associés : acidose métabolique avec hyperchlorémie / diminution du taux de résorption des phosphates

• Sang : hypercalcémie (souvent fluctuante) / hypophosphorémie (dans 50-70% des cas : la parathormone augmente la clairance du phosphore mais la phopshorémie dépend aussi de l'apport nutritionnel)
• Urine : hypercalciurie (mais qui reste trop basse en regard de la calcémie) / hyperphosphaturie

• Si PTH augmentée ou "anormalement normale" = pose le diagnostic +++
• Si PTH diminuée = oriente vers une cause néoplasique (rétrocontrôle)

Si hyperparathyroïdie primaire › repérage de L’ADENOME pour chirurgie

• Echographie cervicale / des parathyroïdes (sensibilité de 50%, spécificité de 93% pour le diagnostic)
• Scintigraphie au sesta-MIBI (marqueur spécifique, sensibilité de 80%) : peut repérer des parathyroïdes ectopiques (médiastin…)

Si ces deux examens sont négatifs, n'écarte pas le diagnostic / faire au moins 2 examens concordants avant un traitement chirurgical (sauf si on réalise une exploration des 4 glandes par chirurgie conventionnelle : double imagerie non indispensable)

• TDM, IRM, cytoponction échoguidée avec dosage de PTH in situ si négatifs

En 2nde intention : recherche de néoplasie selon orientation clinique

• Dosage [PTH-rp] : orientation vers cancer pulmonaire / rein / ORL... dosage coûteux, à réaliser uniquement si PTH effondrée et absence de lésions osseuses au bilan
• Radiographie thoracique ± TDM thorax si orientation vers cancer du poumon
• Mammographie ± échographie mammaire si orientation vers cancer du sein
• Echographie rénale ± TDM abdominale si orientation vers cancer du rein
• Echographie de thyroïde ± cytoponction si orientation vers cancer de la thyroïde
• Electrophorèse des protéines plasmatiques et électrophorèse des protéines urinaires avec immunofixation, myélogramme, radiographies du squelette pour myélome
• TSH / cortisol pour les étiologies endocrines

DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS

Hypercalcémie-hypocalciurie familiale bénigne

Piège diagnostique classique avec l'hyperparathyroïdie primaire

• Maladie à transmission autosomique dominante
• Liée à une mutation inactivant partiellement le récepteur CaSR des cellules parathyroïdiennes & du rein
• Correspond à la forme hétérozygote de l'hyperparathyroïdie sévère néonatale
• Souvent asymptomatique / hypercalcémie modérée + calciurie anormalement basse
• Même profil que l'hyperparathyroïdie primaire (hypercalcémie / hypophosphorémie / PTH légèrement augmentée ou normale)
• Sauf hypocalciurie (fraction d'excrétion du calcium < 1%) : permet le diagnostic différentiel+++
• Aucun risque de complication (pas de lithiase, pas de risque osseux..) / aucun traitement à entreprendre

Hyperparathyroïdie secondaire

Augmentation de la PTH 1-84 secondaire à une hypocalcémie chronique

• Étiologies
• Traitement préventif : lutte contre l'hyperphosphorémie, apport de dérivés de vitamine D

• Insuffisance rénale chronique +++
• Hypovitaminose D (ostéomalacie) sur : carence d’apport / malabsorption...

Hyperparathyroïdie tertiaire

• Hyperplasie secondaire des parathyroïdes : en cas d'hypocalcémie non traitée, la glande « s’autonomise » = adénome
• Surtout révélée en post-transplantation rénale
• Traitement par parathyroïdectomie subtotale ou calcimimétiques

Complications (formes chroniques)

Complications ostéo-articulaires +++

• Déminéralisation osseuse diffuse = OSTEOPOROSE / Déformation articulaires : mains ++
• Chondrocalcinose articulaire : sur hyperparathyroïdie primaire ++

Complications uro-néphrologiques

• LITHIASE urinaire calcique ± colique néphrétique (surtout sur hyperparathyroïdie primaire)
• Néphrocalcinose : néphropathie tubulo-intersitielle chronique
• Insuffisance rénale chronique : à terme / sur néphrocalcinose
• + calcifications des artères / œil / tympan / poumon…

Complications cardiovasculaires

• Hypertension artérielle (par médiacalcose diffuse)
• Troubles du rythme / de la conduction
• Insuffisance cardiaque : tardive

Complications digestives

• Lithiases biliaires ou pancréatiques calciques
• Pancréatite chronique calcifiante ou pancréatite aiguë (rare)

Traitement

Traitement d’une hypercalcémie menaçante (symptomatique / aiguë / > 3.25mM)

Mise en condition

• HOSPITALISATION / URGENCE vitale / en réanimation si [Ca] > 3.5mM
• Pose de voie veineuse périphérique / sonde naso-gastrique si vomissements
• Monitoring cardio-tensionnel, scope ECG

Arrêt de tout traitement hypokaliémiant (diurétiques ++) ou de digitaliques ou de traitement hypercalcémiant

Traitement symptomatique

RE-EQUILIBRATION HYDRO-ELECTROLYTIQUE

• Réhydratation isotonique massive +++

1ère mesure à prendre en urgence car déshydratation globale

• Doit être massive: sérum physiologique isotonique (NaCl 0.9%) IVL 200-500mL/h
• Effet pro-calciuriant de l'augmentation de volémie

• Traitement de toute hypokaliémie associée
• Remarque : diurèse forcée par furosémide

• KCl en IVL progressivement selon l'ionogramme

• Seulement après correction de déshydratation / volémie / en l’absence de protéines monoclonales urinaires de type myélome (risque de tubulopathie sinon) / objectif de diurèse de 10-12 litres / compenser les pertes urinaires ++
• Furosémide IV (supplémentation potassique associée) / peu utilisé hors réanimation- soins intensifs

Traitement HYPOCALCEMIANT

• Bisphosphonates IV +++
• Alternatives

• Indication : Hypercalcémie grave, entretenue / en pratique calcémie supérieure à 3mM
• Mécanisme : inhibition de la résorption ostéoclastique / retardé (de 2-4 jours) mais prolongé (2-3 semaines) / peuvent être maintenus seuls sous forme intraveineux ou orale ensuite
• Ex : pamidronate (Aredia®) en IV 15-90mg sur 4 heures dans 500mL de NaCl (ou zenlodronate si fonction rénale normale) / adapter la dose à la fonction rénale + à la calcémie
• Efficace dans 80% des cas mais à effet retardé

• Corticoïdes
• Calcitonine sous-cutanée
• Phosphore par voie orale (complexe le calcium dans le tube digestif) / méthotrexate : très peu utilisés

• parfois utiles / par diminution de l’absorption digestive du calcium / 40-100 mg/j si hypercalcémie néoplasique / sinon 10-20 mg/jour
• Indications : intoxication à la vitamine D / lymphome / sarcoïdose + myélome

• 5 UI/kg par jour en 3 injections ou en perfusion continue dans les 24h / mauvaise tolérance ++ / risque de tachyphylaxie
• Action rapide mais modérée / inconstante / transitoire
• En pratique: obsolète, ne se fait quasiment plus +++

EPURATION EXTRA-RENALE (dialyse)

• A discuter ++ si: hypercalcémie menaçante avec signes cardiaques / insuffisance rénale aiguë oligo-anurique non résolutive / échec des bisphosphonates
• Bain de dialyse appauvri en calcium pour meilleure efficacité / souvent rebond de la calcémie à l'arrêt : donc traitement étiologique à mettre en place rapidement ++

Traitement étiologique

• Orientation vers une étiologie NEOPLASIQUE ++
• Faire le bilan clinique et paraclinique selon

Surveillance

• Clinique : diurèse / pression artérielle / pouls / poids
• Paraclinique : calcémie / ionogramme / créatinine / scope

Traitement d’une hypercalcémie non menaçante (asymptomatique / chronique / < 3mM)

Prise en charge

• Si asymptomatique (le plus souvent) : traitement ambulatoire
• Rechercher et traiter toute hypokaliémie associée +++

Arrêt de tout traitement hypokaliémant ou digitaliques

Traitement symptomatique

• Réhydratation par du sérum salé physiologique

Eviter un régime pauvre en calcium tant que ostéoporose non éliminée

Traitement étiologique

• Orientation vers une hyperparathyroïdie primaire ++
• Faire PTH-1-84 + bilan phosphocalcique puis échographie/scintigraphie des parathyroïdes
• Si iatrogène : arrêt du médicament
• Si hypercalcémie d'immobilisation : mobilisation (régression en environ 6 mois après la reprise de l'activité)
• Sarcoïdose : si symptôme unique, traitement par corticothérapie (0,3-0,5 mg/kg /jour pendant 1 mois) permet la disparition de l'hypercalcémie en 3-5 jours / hypercalciurie en 7-10 jours

Traitement étiologique d’une HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE

Indications d’un traitement chirurgical +++ (souvent recommandé en 1ère intention)

• En 1e intention sauf refus du patient ou contre-indication à la chirurgie : asymptomatique ou aucun de ces critères

• âge < 50ans
• Calcémie supérieure à 2.75mM (calcémie corrigée avec l'albumine)
• Calciurie augmentée (> 400mg/jour ou >10mM/jour)
• Insuffisance rénale chronique : débit de filtration glomérulaire < 60mL/min (ou clairance diminuée d'au moins 30%)
• Suivi impossible
• Ostéoporose (T-Score < -2.5 déviations standard)

Modalités du traitement chirurgical

Chirurgie conventionnelle

• Par cervicotomie / parathyroïdectomie élective / envoi anatomopathologie
• Retrait des glandes volumineuses / préservation des glandes d'aspect normal

Ne nécessite aucun examen préopératoire : repérage macroscopique

• Au décours immédiat contrôler la normalisation de la calcémie / parfois hypocalcémie symptomatique de durée variable au décours immédiat
• Systématique si hyperplasie (subtotale des 7/8e)

Chirurgie mini-invasive

• Abord direct de l’adénome / si lésion unique surtout, si absence de goitre
• Très peu de contre-indication chirurgicale / pas en cas de néoplasie endocrinienne mulitple (car adénomes multiples)

Nécessite un repérage concordant échographie/scintigraphie sesta-MIBI

Surveillance

• 95-99% d'efficacité, morbi-mortalité quasi nulles
• Dosage annuel de parathormone et bilan phosphocalcique
• Complications de la chirurgie cervicale : hypoparathyroïdie, lésion des nerfs récurrents

Si abstention chirurgicale / échec de la chirurgie = mesures hygiéno-diététiques

• Abstention chez le sujet très âgé / avec contre-indication chirurgicale / patient asymptomatique et sans retentissement
• OU en cas d'échec chirurgical (carcinome parathyroïdien, hyperparathyroïdie dans le cadre d'une néoplasie endocrinienne multiple...)
• Boisson abondante
• Eviter tout médicament hypercalcémiant
• Apport alimentaire en calcium normal (1g/j)
• Si carence en vitamine D : supplémentation à faible dose
• Traitement médicamenteux en cas d’ostéoporose si nécessaire
• Traitement par calcimimétique : cinacalcet (Mimpara®) 30 mg x2/jour

• Car faible évolutivité chez les patients surveillés
• Calcémie 1 fois tous les 6 mois / ostéodensitométrie, créatinine : 1 fois par an

• Mécanisme : se fixe aux récepteurs calciques et renforce l'effet du calcium : baisse les taux circulants de parathormone
• Indications : hyperparathyroïdie secondaire chez le patient insuffisant rénal chronique / hypercalcémie avec contre-indication chirurgicale
• Surveillance : dosage PTH + calcémie, adapter posologie en fonction

Surveillance

• Calcémie + albumine 1 fois tous les 6 mois
• Créatinine + PTH: 1 fois par an
• Ostéodensitométrie: 1 fois tous les 2-3ans

HYPOCALCEMIE

Généralités

Définition

• Hypocalcémie = calcémie totale < 2,2 mmol/L ou calcium ionisé < 1,15 mM
• Eliminer les fausses hypocalcémies sur hypoalbuminémie
• Doser albuminémie / protidémie pour le calcium corrigé
• Mécanismes de l'hypocalcémie
• Pathologie assez rare car grandes réserves osseuses de calcium : se produit en cas d'anomalie de production ou d'action de la PTH ou de la vitamine D

• Augmentation des pertes (dépôts tissulaires, transfert osseux, pertes rénales..)
• Diminution des entrées (malabsorption intestinale, baisse de la résorption osseuse…)

Diagnostic

Signes variables selon la sévérité et la rapidité d'installation

Signes d'hyperexcitabilité neuromusculaire

• Paresthésies distales (mains, pieds) et péribuccales / spontanées ou déclenchées par l'effort physique (l'hyperventilation entraîne une baisse de calcium ionisé) / crampes
• Signe de Trousseau : ischémie locale par compression du bras par brassard huméral gonflé à 20 mmHg de plus que la pression artérielle systolique pendant 2 min, l'hypocalcémie entraîne une contraction de la main, avec les premiers 3 doigts en extension, joints par leurs extrémités avec pouce en opposition réalisant "la main d'accoucheur" (signe très spécifique)
• Signe de Chvosteck : contraction de la commissure des lèvres par percussion de la joue à mi-distance entre l'oreille et la commissure (signe moins spécifique)
• Crises de tétanie : surtout en cas d'hypocalcémie aiguë et sévère / d'abord avec des paresthésies et fasciculations puis des contractures douloureuses d'abord aux extrémités (main d'accoucheur, spasme carpo-pédal) ± généralisées (risque de bronchospasme, de laryngospasme, de spasme diaphragmatique avec arrêt respiratoire)

Signes d'hypocalcémie chronique

Cataracte sous-capsulaire / calcifications des noyaux gris centraux = syndrome de Fahr avec signes extrapyramidaux et crises comitiales

Signes ECG

• Augmentation du segment QT > 440 ms (homme) ou > 460 ms (femme)
• Bloc auriculo-ventriculaire, torsades de pointe, tachycardie ventriculaire…

Chez l'enfant

• Musculaires : trémulations, mouvements anormaux chez le nouveau-né / crampes chez l'enfant
• Neurologiques : convulsions / lenteur / altération des performances scolaires / calcifications des noyaux gris centraux si chronique / cardiaques (allongement de l'espace QT, troubles du rythmeR)

Bilan étiologique : calcium total, ionisé / albumine / phosphate / PTH / dosage des 25-OH vitamine D et 1,25-OH vitamine D / calciurie des 24h

Diagnostic différentiel : pseudo-hypocalcémie avec baisse du calcium total mais tout le reste est normal

Étiologies

Hypoparathyroïdie

Hypocalcémie avec PTH basse et phosphatémie normale ou haute

La calciurie dépend de la charge filtrée de calcium et de la réabsorption tubulaire de calcium : généralement basse mais augmente fortement pour tout apport vitamino-calcique

Causes congénitales

• Syndrome de Di George (délétion 22q11 ou anomalie de TBX1) : la + fréquente des causes congénitales (+ agénésie thymique, dysmorphie faciale, anomalies cardiaques)
• Mutations inactivatrices de la PTH, mutations activatrices de CaSR
• Syndrome de PEAI de type I (mutation du gène AIRE)

Causes iatrogènes ++ (les + fréquentes) : post-chirurgicale / traitement par de l'iode 131

Parfois hypoparathyroïdie post-chirurgie transitoire (de quelques semaines à quelques mois post-chirurgical) : le fragment de tissu parathyroïdien resté en place peut reprendre sa fonction sécrétoire

Cause auto-immune (présence d'anticorps anti-CASR)

Liée à une infiltration parathyroïdienne

Maladie de Wilson / hémochromatose / amylose / métastases

Par hypomagnésémie sévère (< 0,5 mmol/L) : freine la synthèse de parathormone

Génétique ou acquis (alcoolisme chronique)

Diagnostic différentiel : hypocalcémie hypercalciurique familiale

• Par mutation activatrice du récepteur sensible au calcium
• Parathormone normale ou diminuée, phosphatémie normale ou augmentée mais calciurie très augmentée

Pseudo-hypoparathyroïdie

• Très rare / résistance à la PTH dans les organes cibles :
• Maladies génétiques : hypocalcémie avec PTH élevée
• Forme particulière : chondrodysplasie = ostéodystrophie héréditaire d'Albright
• Autres formes génétiques : GNAS 1… / + forme fonctionnelle sur hypomagnésémie

• Action sur os et rein via l'AMPc, généré en réponse à la liaison de PTH sur ses récepteurs avec activation de protéine G stimulatrice (GSA1), d'une voie de signalisation dépendante du magnésium

• Brachymétacarpie / brachymétatarsie (surtout 4-5e métacarpophalangienne-métatarsophalangienne)
• Retard statural par résistance à l'action du PTHrp sur les chondrocytes
• Obésité / ossifications ectopiques / anomalies cognitives

Déficit en vitamine D

• 1e cause d'hypocalcémie du nourrisson en France ++ / fréquent déficit chez le sujet âgé mais sans hypocalcémie la plupart du temps (compensation par hyperparathyroïdie IIre)
• Carence alimentaire / malabsorption / exposition insuffisante aux ultraviolets
• Insuffisance rénale chronique: défaut de 1α-hydroxylation de la 25-OH-vitamine D (calcidiol) en 1,25-OH (calcitriol)
• Rachitisme pseudo-carentiel : déficit héréditaire de 1α-hydroxylase ou mutation du récepteur de la vitamine D
• Insuffisance hépatocellulaire (défaut de la 25α-hydroxylation)
• Iatrogène : baisse de la 25-hydroxylation hépatique de vitamine D (antiprotéases..) / augmentation de l'inactivation par 24-hydroxylation hépatique (par certains anticonvulsivants, corticoïdes)

• La vitamine Dpermet la mobilisation du calcium osseux / en cas de déficit profond & prolongé chez l'adulte possible hypocalcémie
• Généralement associé à hypophosphorémie (sauf dans l'insuffisance rénale chronique) / complication par ostéomalacie ++

• Généralement calcémie normale par hyperparathyroïdie secondaire
• Lié à : baisse de masse néphronique / hyperphosphatémie / hyper-FGF 23

Autres causes

• Iatrogènes: anticonvulsivants / bisphosphonates, dénosumab (anti-RANKL)
• Transfusion massive (apport de citrate) / pancréatite aiguë / choc septique
• Déposition massive dans le squelette / Hungry bone syndrome
• Métastases ostéoblastiques

Causes d'hypocalcémie aiguë

• Le + souvent conséquence de mobilisation du calcium (précipitation, transfert..)
• Précipitation calcique
• Transfert du calcium
• Une PTH élevée est adaptée à l'hypocalcémie dans toutes les situations aiguës (sauf dans l'hypocalcémie post para-thyroïdectomie avec transfert intra osseux + sidération des parathyroïdes restantes où la PTH est basse)

• Intra-vasculaire : chélation du phosphore intracellulaire libéré au cours de la rhabdomyolyse ou d'une lyse tumorale / chélation d'origine iatrogène (citrate au cours de transfusion massive de sang ou plasma (surtout si insuffisance hépatocellulaire car entraîne une diminution du métabolisme du citrate), foscarnet, phosphate..)
• Tissulaire dans les tissus nécrosés (pancréatite aiguë, rhabdomyolyse…)

• Syndrome de l'os affamé (hungry-bone disease) : après parathyroïdectomie (post-hyperparathyroïdie primaire ou tertiaire, voire très rarement post-thyroïdectomie) ou sur activité physique après immoblisation prolongée
• Alcalose respiratoire aiguë : augmentation de la liaison du calcium à l'albumine / baisse du calcium ionisé (calcémie totale = normale), entraîne les troubles neuromusculaires retrouvés au cours de la spasmophilie

Traitement

Forme aiguë

• En urgence ++
• Recharge calcique
• Mesures associées

• Administration de calcium en IVL : 200-300 mg en IVL en 5-10 minutes (2-3 ampoules de 10 mL de calcium gluconate à 10%) puis perfusion de 0,5-2 mg/j pendant 6-8 heures
• Surveillance clinique / biologique / électrocardiogramme

• Supplémenter toute hypomagnésémie associée
• Suspension de tout traitement modifiant le QT / diminuer ou suspendre un traitement par digoxine
• Rhabdomyolyse : correction de l'hypocalcémie prudente car risque d'hypercalcémie de rebond (par mobilisation des dépôts calciques musculaires)

Forme chronique

• Apport calcique pram : 0,5-1,5 g/jour en dehors du repas (car se lie aux phosphates & aux oxalates durant le repas et devient inabsorbable)
• Traitement étiologique:

• Apport de vitamine D (ergocalciférol, cholécalciférol) / dérivés actifs de vitamine D (1α-OH-vit D ou 1,25-OH-vitamine D : jamais en cas d'hyperphosphorémie) / calcium oral
• En cas d'hypoparathyroïdie : traitement par calcium + vitamine D active (objectif : obtenir un patient asymptomatique et pas une calcémie normale car augmenterait de beaucoup la calciurie avec risque de lithiase, néphrocalcinose) voire substitution par PTH recombinante en forme sous-cutanée