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Fièvre chez un patient immunodéprimé

Les infections chez le sujet immunodéprimé sont souvent d’expression différente, moins symptomatiques, mais plus fréquentes et plus sévères.

Les différents types d’immunodépression

Les déficits de l’immunité humorale

Ces déficits correspondent à un déficit en immunoglobulines, les hypogammaglobulinémies sont le plus souvent secondaires que primitives (item 185), les causes en sont :

La dénutrition  
La perte digestive (entéropathies), et rénale (syndrome néphrotique)  
Les défauts de production médullaire (hémopathies)  
Les traitements (corticoïdes, immunosuppresseurs)  Les infections caractéristiques de ces déficits sont plutôt provoquées par des bactéries encapsulées (pneumocoque, Haemophilus influenzae, méningocoque) à localisation ORL et pulmonaire majoritairement. Dans ce contexte il faut également rechercher des dilatations des bronches, le plus souvent conséquences des infections répétées mais possiblement surinfectées par des pathogènes contre lesquels il faudra adapter les traitements (Staphylocoques dorés, Pseudomonas aeruginosa et BGN, Aspergillus). On peut également observer des causes digestives de fièvre (Salmonelles, Campylobacter et Giardia). L’entérovirus peut également provoqué des méningoencéphalite, surtout chez l’enfant.  La prise en charge associe :  
La substitution en immunoglobulines (sous cutanée ou intraveineuse) lorsque le déficit est symptomatique,  
La kinésithérapie respiratoire pour la dilatation des bronches.  
La vaccination contre le pneumocoque (Prevenar 13 et Pneumo 23 à 8 semaines), l’haemophilus influenza de  type b, et la grippe.

Les déficits de l’immunité cellulaire 

Ces déficits correspondent à une atteinte des lymphocytes T dont ont retient les causes suivantes :

L’infection VIH  
Les traitements (corticoïdes, immunosuppresseurs)  
La transplantation d’organe et greffe de moelle  
Les infections graves  
Le lymphome de Hodgkin  Ils prédisposent à des infections à germes opportunistes (pneumocystose, toxoplasmose, cryptococcose) mais également à des infections virales du groupe Herpès (CMV, VZV)

Situation du patient infecté par le VIH

Ces patients sont toujours plus susceptibles d’être infectés, et quelques soit leur taux de CD4, on observe une fréquence augmentée d’infection tuberculeuse et d’infections respiratoires (pneumocoque). Cependant les pathogènes en cause varient également en fonction du taux de CD4 qui sera donc un élément important d’orientation :

<500 CD4/mm3 : on observe fréquemment des infections à salmonelles mineures responsables de septicémies récurrentes  
<200 CD4/mm3 : on observe majoritairement deux pathogènes responsables de fièvre

La pneumocystose réalisant un tableau de pneumopathie atypique fébrile interstitielle. 
La toxoplasmose cérébrale doit être évoquée devant tout tableau neurologique, l’imagerie cérébrale conforte le diagnostic si elle met en évidence des abcès sous forme de cocarde. Le diagnostic différentiel étant le lymphome cérébral on propose un traitement d’épreuve anti toxoplasmose dans un premier temps puis on poursuit les explorations en cas d’échec.
Les autres infections observées sont peu fébriles comme la candidose oesophagienne, les diarrhées parasitaires, les infections herpétiques...

<100 CD4/mm3 : l’immunodépression est profonde et peut se compliquer de nombreuses infections

Une méningo-encéphalite à cryptocoque 
Des infections disséminées à CMV 
Des mycobactéries atypiques
La leucoencéphalite multifocale progressive n’est typiquement pas fébrile

Ainsi les explorations diagnostiques seront adaptées à la profondeur de l’immunodépression. On réalise un bilan inflammatoire et microbiologique (hémoculture) et des examens morphologiques (radio thoracique voire scanner thoracique si signes respiratoires)

Lorsque les CD4 sont inférieurs à 200 CD4/mm3 il est justifié de prescrire
Des examens adaptés à la clinique

Une antigénémie cryptocoque  
Une PCR CMV et un fond d’œil à la recherche d’une rétinopathie à CMV.  
Devant des signes respiratoires, un lavage broncho alvéolaire lors d’une fibroscopie bronchique  s’impose généralement.  
Des hémocultures à mycobactéries en fonction du contexte

Une imagerie cérébrale devant des signes neurologiques focaux complétée en l’absence de syndrome de masse par une ponction lombaire recherchant

Une infection à cryptocoque mis en évidence par l’encre de Chine et la recherche  d’antigénémie cryptocoque  
Une infection à virus du groupe Herpès rechercher par PCR, voire une infection à virus JC

Une infection bactérienne ou mycobactérienne

Situation du patient greffé, transplanté ou sous immunosuppresseurs

Chez un patient greffé ou transplanté les infections susceptibles de compliquer les suites opératoires sont à la fois communes à toutes ces situations du fait des traitements immunosuppresseurs, mais concernent aussi spécifiquement l’organe transplanté. On distingue plusieurs phase dans l’immunodépression d’un patient post greffe ou transplantation :

Le premier mois est marqué par une profonde neutropénie susceptible de se compliquer d’infections bactériennes gram positif ou négatif, ou virales à HSV.  
Le deuxième et troisième mois se complique d’une immunodépression cellulaire à risque d’infections similaires à celles retrouvées au cours du VIH. Des infections parasitaires et fungiques (candida, aspergillus) peuvent être observées.  
A partir du quatrième mois le traitement immunosuppresseur est souvent modifié pour un traitement d’entretien et le risque infectieux concerne surtout les infections bactériennes comme le pneumocoque et virales du groupe Herpès avec des infections à CMV et un risque de complications lymphoprolifératives dues à EBV.  Chez un patient sous immunosuppresseurs les signes infectieux peuvent être confondus avec des signes de rejets de greffe ou de réactions de greffon contre l’hôte qui en font des diagnostics différentiels. On n’interrompt pas les immunosuppresseurs en première intention devant une infection chez ces sujets, en revanche on dose les immunosuppresseurs sous antibiotiques devant le risque d’interaction.  La stratégie diagnostique associe clinique et paraclinique avec un bilan infectieux complet (hémoculture, ECBU...) et rapidement si la fièvre persiste, une imagerie thoracoabdominale.  La corticothérapie, utilisée chez les transplanté mais également dans le cadre des maladies systémiques, provoque un déficit mixte cellulaire et humoral avec une hypogammaglobulinémie secondaire. De ce fait elle peut se compliquer d’infections virales du groupe Herpès et en particulier de zona, mais aussi de tuberculose, de pneumocystose, et d’anguillulose maligne justifiant un déparasitage préalable chez les sujets à risque. On observe aussi, plus fréquemment, des infections bactériennes communautaires respiratoires en particulier. Dans ce contexte, l’infection est souvent cliniquement peu parlante, la fièvre est parfois absente. Au cours d’une infection sous corticothérapie il ne faut pas arrêter le traitement, il est même parfois justifié d’augmenter les doses ou d’y associer de l’hydrocortisone devant la possibilité d’une insuffisance surrénalienne aigue lors d’un sepsis sévère sous corticothérapie inférieure à 10mg/j  Les anti TNFα sont responsables d’infections bactériennes comme la tuberculose et la légionellose, d’infections virales du groupe Herpès, et fungiques. Dans ce contexte on interrompt le traitement et réalise les explorations adaptées.  Le Rituximab, anticorps anti CD20 déplétant en lymphocytes B ne provoque pas d’hypogammaglobulinémie systématique contrairement à ce que l’on pourrait imaginer. Il convient tout de même de vacciner contre le pneumocoque et d’être très prudent vis à vis de l’hépatite B qui même non active peut se réactiver sous Rituximab et qui reste donc une indication de traitement assez large.

Les déficits de l’immunité innée

Les déficits de l’immunité innée sont majoritairement secondaires à une neutropénie acquise dont on peut citer de nombreuses causes :

Les traitements cytotoxiques (chimiothérapies) et les agranulocytoses médicamenteuses, les corticoïdes et immunosuppresseurs  
Les neutropénies centrales (aplasie, envahissement, myélodysplasie)  
Certaines maladies chroniques : diabète, cirrhose, insuffisance rénale chronique  On définit une neutropénie par un chiffre de <1500 PNN/mm3 mais le risque infectieux et l’urgence thérapeutique concerne surtout les sujets avec <500 PNN/mm3. La cause de la fièvre est en revanche la plupart du temps non documentée, mais on retient 2/3 de cocci gram positif et 1/3 de bacilles gram négatif avec un risque vital engagé de manière importante lors d’infections à Pseudomonas aeruginosa, Staphylocoque doré et entérobactéries. Après 4 semaines de neutropénie il faut prendre en compte le risque d’infection à champignon dont l’Aspergillus.

En fonction du contexte on distingue 3 portes d’entrée dominantes :

La muqueuse digestive souvent altérée par les traitements cytotoxiques et responsable d’infection à BGN dont le Pseudomonas aeruginosa.  
La muqueuse buccale altérée par une mucite dans ce même cas de figure, et plus à risque d’infections à streptocoques  
La peau dont l’effet barrière est altéré par les voies d’abord et à risque d’infection par staphylocoques dont les staphylocoques résistant à la méthicilline  Chez ces patients les signes cliniques se réduisent souvent à une fièvre isolée du fait de l’absence de pus produit par les PNN. L’examen clinique ne doit pas négliger l’examen du périnée, des muqueuses et de la peau et l’instauration de l’antibiothérapie ne doit pas être retardée dès réalisation des hémocultures. Le bilan paraclinique doit comporter de manière systématique :  
Des hémocultures périphériques et sur voies centrale simultanément avant instauration de l’antibiothérapie  
Un ECBU, sur lequel l’absence de leucocytes ne doit pas rassurer à tort.  
Une radio de thorax et en fonction du contexte ou si la fièvre persiste un TDM thoraco-abdominal, à noter  que la mise en évidence d’un foyer pulmonaire à pyogènes est rare et qu’une image de condensation alvéolaire doit faire évoquer une hémorragie alvéolaire.  On distingue des risques infectieux différents en fonction de la durée et de la profondeur de la neutropénie qui vont orienter la prise en charge initiale.  
Les patients à faible risque sont ceux dont la neutropénie, jamais inférieure à 100 PNN/mm3, ne persistera pas plus de 7 jours. Elle concerne souvent les patients sous chimiothérapie au cours de laquelle la neutropénie est prévisible. En fonction de plusieurs critères devant une fièvre bien tolérée (score MASCC >21) une prise en charge ambulatoire peut être envisagée sous étroite surveillance. Un traitement par Augmentin et Ciprofloxacine est une première option envisageable et peut être débuté par le patient au domicile et l’évolution est généralement favorable en 24h. En cas de persistance de la fièvre ou de complications l’hospitalisation s’impose. On peut citer comme critères autorisant un traitement ambulatoire : des PNN et monocytes >100/mm3, l’absence de gravité clinique, l’âge de <65ans, la neutropénie brève de <8 jours, l’absence de foyer documenté infectieux, l’absence de comorbidité sévère, un entourage disponible à domicile.  
Les patients à haut risque sont ceux ne rentrant pas dans le cadre des situations à faible risque. Ces patients sont systématiquement hospitalisés et traités de manière probabiliste en ciblant le Pseudomonas aeruginosa (sauf si le risque est très faible lors d’un premier épisode d’aplasie sans gravité et sans antécédent d’infection à Pseudomonas). La prise en charge jusqu’à sortie d’aplasie repose sur :

Un isolement protecteur  
Un antibiotique efficace sur le Pseudomonas aeruginosa
Un aminoside ou de la ciprofloxacine, en cas de sepsis sévère  
Un antistaphylocoque en cas de porte d’entrée cutanée ou d’infection sur cathéter, de sepsis  sévère ou d’antécédent de colonisation par SARM

Pipéracilline +/- Tazobactam (si non sauvage)  
Ticarcilline +/- acide clavulanique  
Ceftazidime, Céfépime très utilisée en probabiliste en 1e intention  
Aztréonam, utile en association à un aminoside et à la vancomycine cas d’allergie à la  pénicilline  
Imipénème, méropénème  
Colimycine, en dernier recours

Vancomycine, Teicoplanine  
Linézolide. En cas de fièvre persistante à 72h il convient de rechercher une infection fungique par la recherche d’antigénémie aspergillaire et de réaliser un TDM thoracoabdominal, voire une échographie transthoracique et écho doppler des cathéters. L’antibiothérapie peut être modifée avec ajout d’un glycopeptide, voire d’un antifungique probabiliste par Capsofungine après 5 jours de fièvre.  En terme de prévention, on ne prescrit pas d’antibiothérapie prophylactique chez un patient neutropénique. En revanche on peut discuter la prescription de facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF) lors de certaines chimiothérapies ou d’antécédent d’aplasie fébrile. De même un traitement antifungique préventif peut être instauré dans des cas d’hématologie.

Les infections chez le sujet asplénique

L’asplénie fonctionnelle ou organique est responsable d’un déficit mixte avec altération des lymphocytes B, du complément et un déficit humoral. Elle peut se compliquer d’infection à germes encapsulés et en particulier à pneumocoque faisant la gravité de cette situation. Ainsi le pneumocoque doit toujours être pris en compte et ciblé par l’antibiothérapie et un traitement par amoxicilline ou C3G doit rapidement être instauré.

Le syndrome overhelming post splenectomy infection (OPSI) doit être cité pour sa gravité, il s’agit d’une septicémie se compliquant d’une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) et d’une insuffisance surrénalienne aigue par hémorragie (syndrome de Watherhouse Friedericksen) potentiellement mortelle.

Chez ces patients la prévention repose sur la vaccination anti pneumococcique (Prevenar 13 et Pneumo 23 à 8 semaines), anti Haemophilus influenzae de type b, méningococcique et anti grippal. Elle est complétée par une antibioprophylaxie transitoire par péni V contre le pneumocoque qui doit être remplacée par de l’amoxicilline ou C3G en cas d’infection avérée.

Autres immunodépression

Le diabète peut se compliquer d’infection osseuse (pied diabétique) ou des tissus mous. Les infections urinaires y sont aussi fréquentes.

La cirrhose peut se compliquer d’infections parfois mortelle comme des pneumopathie ou des infections du liquide d’ascite.

L’insuffisance rénale chronique expose au risque de péritonite surtout en cas de dialyse péritonéale mais aussi de septicémie à staphylocoque doré.

Prophylaxie chez les sujets immunodéprimés

Les sujets atteints de de déficits de l’immunité humorale et aspléniques doivent être vaccinés contre le pneumocoque,

voire une prophylaxie par péni V (Oracilline) transitoire.

Les patients sous anti TNFα, dont l’histoire laisse suspecter une infection tuberculeuse passée non ou mal traitée doivent bénéficier d’un traitement antituberculeux (3 mois de rifampicine + isoniazide ou 9 mois d’isoniazide)

Les patients bénéficiant d’une greffe de moelle doivent suivre un prophylaxie anti virale par aciclovir, et une prophylaxie antifungique par posaconazole qui se discute également dans certaines chimiothérapie d’induction ou de neutropénie très prolongée.

Les déficits de l’immunité cellulaire peuvent bénéficier d’une prophylaxie au long cours contre la pneumocystose par triméthoprime-sulfaméthoxazole. Elle prévient également le risque de toxoplasmose chez le sujet infecté par le VIH.

Les vaccins vivants atténués sont contre indiqués chez le sujet immunodéprimé.