• Expliquer les particularités épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques des principaux cancer de l’enfant

Particularités épidémiologiques

Données épidémiologiques

Incidence

• Les cancers de l’enfant sont rares = 1% des cancers (2400 cas/an de 0 à 18 ans)
• Prédominance masculine (sex ratio = 1.2) / 50% avant 5 ans (leucémie aiguë ++)

Mortalité

• Pronostic meilleur que chez l’adulte: 75-80% de guérison (chimiosensibilité ++)
• Mais représente la 2ème cause de mortalité de l'enfant (400/an, après les accidents)

Facteurs de risque

• Génétiques: <5% de cancers dans le cadre de syndrome de prédisposition génétique :
• Virales (EBV : Burkitt, carcinome indifférencié du pharynx, lymphome hodgkinien / VIH : lymphome, léiomyosarcome / VHB : carcinome hépatocellulaire)
• Irradiations à fortes doses / traitement par Distilbène chez la femme enceinte : tumeur du vagin

• Forme héréditaire du rétinoblastome
• Syndrome de Li-Fraumeni (p53 muté: tumeurs des tissus mous et des os, lymphomes, tumeurs du système nerveux central, corticosurrénalome)
• Syndrome de Beckwith-Wiedmann (néphroblastome, hépatoblastome)
• Trisomie 21 (leucémie aiguë) / polypose adénomateuse familiale
• Neurofibromatose de type 1 et 2 (tumeurs du système nerveux central) …

Cancers les plus fréquents chez l’enfant +++ (6)

• Hémopathies : leucémies aiguës (30%) et lymphomes (10%)
• Tumeurs cérébrales : astrocytome / médulloblastome / crâniopharyngiome (20%)
• Tumeurs embryonnaires : neuroblastomes (9%) / néphroblastome (8%)
• Tumeurs osseuses : sarcome d’Ewing / ostéosarcome (5%)
• Autres : tumeurs des tissus mous (7%), tumeurs germinales malignes (4%), rétinoblastomes (3%), tumeurs du foie (2%), etc.
• Selon l'âge :

• Avant 5 ans : leucémies aiguës / tumeurs embryonnaires (neuroblastome, néphroblastome, rhabdomyosarcome) / certaines tumeurs cérébrales (médulloblastome, gliome de bas grade)
• Après 10 ans : tumeurs cérébrales (médulloblastome, gliome) / sarcomes osseux (d'Ewing, ostéosarcomes) et des tissus mous (rhabdomyosarcome) / lymphomes (lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien) plus fréquentes que les leucémies / tumeurs germinales malignes (gonadiques surtout)

Particularités diagnostiques

Signes d’appel cliniques +++

Interrogatoire

Terrain

• Antécédents familiaux : de cancer, anomalie génétique
• Antécédents personnels

• Syndromes de prédisposition au cancer (rares : trisomie 21/ maladie de Fanconi/ neurofibromatose de type 1…)
• cancer / chimiothérapie / radiothérapie

Carnet de santé : rechercher cassure staturo-pondérale / vaccins

Anamnèse : date et circonstance d’apparition / profil évolutif

Signes fonctionnels

• Très rarement : altération de l'état général/ baisse de l'appétit/ amaigrissement/ mauvaise prise pondérale
• Fièvre / douleurs osseuses-boiterie
• Dyspnée (lymphome, tumeur médiastinale) / prurit (Hodgkin)
• Vomissement sur hypertension intracrânienne (tumeur cérébrale) ou syndrome occlusif (masse abdominale)/constipation
• Hématurie (néphroblastome) / signes neurologiques, crise d'épilepsie (système neurologique central)
• Difficultés d'émission des urines ou des selles (tumeurs abdomino-pelviennes ou médullaires)
• Persistance d'un signe-symptôme "banal" malgré un traitement bien conduit
• Douleur nocturne (céphalées, abdominales, membres..), insolite ou durable
• Syndrome d'insuffisance médullaire (anémique-hémorragique : leucémie aiguë, envahissement médullaire)

Examen physique

Constantes : pression artérielle / périmètre crânien ++ (rechercher son augmentation) / poids et taille / température / BU

Signe "directs" de tumeur

• Masse abdominale : intra-péritonéale (Burkitt, hépatoblastome), rétro-péritonéale (néphroblastome, neuroblastome), abdomino-pelvienne (tumeur germinale maligne, neuroblastome, sarcome)
• Tuméfaction des membres ou parois : tissus mous (rhabdomyosarcome) ou osseux (ostéosarcome, tumeur d'Ewing)
• Adénopathies froides dures, adhérentes, sans inflammation : évocatrices de leucémies, lymphomes
• Reflet blanc pupillaire (leucocorie), strabisme, amblyopie : rétinoblastome
• Augmentation du volume scrotal : rhabdomyosarcome, tumeur germinale maligne, lymphome
• Masse péri-orificielle ou intra-orificielle ± saignement : rhabdomyosarcome ou tumeur germinale maligne vaginale

Signe "indirects" de tumeur

• Hypertension intracrânienne, signes neurologiques : tumeur cérébrale / tumeur médullaire
• Compression médullaire : tumeur osseuse rachidienne, neuroblastome, hémopathies malignes, tumeurs médullaires
• Obstruction respiratoire haute, troubles de déglutition : tumeur ORL (lymphome, rhabdomyosarcome)
• Protrusion oculaire : tumeur orbitaire primitive (rhabdomyosarcome, gliome du nerf optique) ou métastase orbitaire (neuroblastome, hémopathie maligne)
• Difficultés d'émission des selles-urines : tumeur abdomino-pelvienne (intérêt de l'échographie ++)

Révélation sous forme de situation urgente

• Dyspnée asphyxiante : lymphome médiastinal, tumeur ORL
• Pancytopénie – CIVD : hémopathie
• Hypertension intracrânienne d'évolution rapide, convulsions : tumeur cérébrale
• Fracture osseuse pathologique : tumeur osseuse
• Hémorragie intra-abdominale : néphroblastome
• Hypercalcémie : origine paranéoplasique ou lyse osseuse

Examen général : aires ganglionnaires (adénopathie "froide")/ pâleur/ hémorragies › schéma

Examen neurologique : déficit focal / syndrome cérébelleux / hypertension intracrânienne / réflexe photo-moteur

Examen abdominal : rechercher une masse abdominale / splénomégalie / hépatomégalie / ictère

Examen locomoteur : tuméfaction osseuse / examen de la marche / mobilités

Examen ORL : rechercher angine ulcéro-nécrotique (agranulocytose et leucémie)

Démarche paraclinique

Devant tout signe d’appel : bilan de 1ère intention

• NFS / VS-CRP / ionogramme-urée-créatinine / bilan hépatique
• Calcémie-phosphorémie
• ASP face debout-couché / radiographie thoracique face-profil

Devant toute suspicion de cancer

Contact avec un centre de référence en cancérologie pédiatrique pour éviter tout préjudice concernant la prise en charge thérapeutique et le pronostic

Puis selon orientation clinique

Devant une masse abdominale

• 1e intention : échographie ± TDM abdominale / dosage des catécholamines urinaires +++
• Puis dans un 2e temps en fonction de l’étiologie suspectée on discute :

• Ponction-biopsie de la masse tumorale (sauf néphroblastome)
• Scintigraphie au MIBG (neuroblastome) / TDM thoraco-abdominale
• Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire / Ponction lombaire…

Devant hypertension intra-crânienne / anomalie neurologique : TDM cérébrale / fond d’œil

Devant une boiterie

• Radiographie de bassin de face et profil de Lowenstein / écho de hanche
• Hémoculture +++ / IRM / biopsie osseuse si forte suspicion radiologique
• Remarque : anomalie radio en faveur d’une tumeur osseuse maligne (5)

• Taille > 4cm / Rupture corticale / Envahissement des parties molles
• Limites irrégulières sans liseré de condensation périphérique
• Apposition periostée (triangle ou éperon de Codman, feu d’herbes)

Marqueurs tumoraux chez l’enfant

• Alpha-foeto protéine et β-HCG : tumeurs germinales type tumeur sac vitellin / hépatoblastome
• β-HCG : tumeurs germinales malignes type choriocarcinome
• Catécholamines urinaires : HVA et VMA pour le neuroblastome
• LDH : lymphomes non hodgkiniens / neuroblastome / sarcome d’Ewing
• Calcémie : atteintes ostéomédullaires / tumeurs rhabdoïdes / paranéoplasique
• LDH et calcémies sont des marqueurs moins spécifiques

Examens d'imagerie

• Radiographies standards : radiographie thoracique / radiographie osseuse / abdomen sans préparation › très souvent contributifs
• Echographie ± doppler : abdominale (caractère intra ou rétropéritonéal d'une tumeur / précise l'origine) / permet exploration de lésions cervicales, de membres ou de paroi
• Examens + poussés : TDM / IRM (système nerveux central, os, tissus mous) / scintigraphie au technétium (tumeurs osseuses) / scintigraphie au MIBG (neuroblastome) / TEP-TDM (lymphome hodgkinien et non hodgkinien ++ et également sarcomes…)

Examens anatomo-pathologiques

• Cyologiques : myélogramme (leucémie aiguë) / ponction ganglionnaire ou tumorale (lymphome)
• Histologiques : abords biopsiques percutanés ou chirurgicaux a minima / biopsie ostéomédullaire dans le sarcome d'Ewing et le neuroblastome pour rechercher un éventuel envahissement médullaire
• Examens de + en + indispensables pour diagnostic et pronostic des tumeurs
• Congélation tumorale (avec cryopréservation obligatoire) pour tout cancer chez le moins de 18 ans

Consultation d’annonce d’un cancer

Modalités pratiques

• Certitude diagnostique : pas d’annonce tant que diagnostic pas certain
• Environnement approprié : lieu calme / fermé
• Disponibilité : consultation dédiée et programmée / pas par téléphone…
• Information loyale : sur le diagnostic / pas d’ambigüité sur pronostic
• Empathie et écoute : face à face / écouter le patient
• Langage adapté : simple et compréhensible / respect des croyances…
• Planifier la prise en charge : calendrier thérapeutique/ prochaine consultation rapide
• Notifier : par écrit dans le dossier l’annonce et les informations

Spécificités pédiatriques

• Informer l’enfant +++ : indispensable / langage adapté
• Entretien avec les deux parents en même temps
• Par le médecin spécialiste (référent et compétent)

Dispositif d'annonce

• Dispositif hospitalier construit sur 4 temps / chaque temps peut nécessiter plusieurs entretiens successifs / objectif : favoriser alliance thérapeutique ++
• Temps médical : annonce du diagnostic puis propositions et décisions de la réunion de concertation pluridisciplinaire / présentation des risques des différentes options thérapeutiques, justification de l'option choisie / ± proposition d'inclusion dans un protocole thérapeutique ou étude / finalisation du projet sous forme de programme personnalisé de soins (PPS)

• Toujours proposer un 2e avis médical aux parents (sans retarder le traitement s'il est nécessaire)
• Valider au fur et à mesure la compréhension de l'information / remise de documents écrits sur maladie et traitements / entretiens successifs…
• Recours à association de parents à proposer

• Temps d'accompagnement soignant : précision des modalités thérapeutiques, visite du service / identification des besoins d'accompagnement social et psychologique
• Temps d'accès aux soins de support : psychologue, kiné, assistante sociale…
• Temps d'articulation avec la médecine de ville : information du médecin traitant

Particularités thérapeutiques

Prise en charge

• Réunion de concertation pluridisciplinaire
• Proposition d’un programme personnalisé de soins
• Consentement écrit en cas de participation à un protocole d'essai thérapeutique
• Equipe multidisciplinaire : onco-pédiatre / chirurgien / radiologue / pédo-psychiatre…
• Recours à des hôpitaux de proximité si possible

Traitement curatif

Particularité chez l’enfant : chimiosensibilité élevée donc chimiothérapie fréquente

• Par pose d'un cathéter central le + souvent / posologie adaptée au poids-âge
• Souvent néo-adjuvante pour diminuer le volume tumoral et faciliter le geste chirurgical/ permet de diminuer doses d'irradiation/ action précoce sur métastases
• Traitement chirurgical : parfois d'emblée si exérèse complète possible (enfant de moins de 3 mois, certains neuroblastomes..)
• Puis traitement post-opératoire : chimiothérapie / radiothérapie (souvent indiquée mais à restreindre car risque de séquelles irréversibles, type lésions neuroendocriniennes si irradiation cérébrale..)
• Si chimiothérapie à hautes doses (myéloablatives) : possible recours à autotransfusion des cellules souches hématopoïétiques voire allogreffe (leucémies ++)
• Immunothérapie / thérapie ciblée : à discuter selon les cas, adjuvant ou si récidive…

Traitement de toute urgence symptomatique

Prise en charge de la douleur ++ : à réévaluer régulièrement

Prendre en compte les effets toxiques à long terme +++

Mesures associées

Prise en charge à 100% / maintien de l’insertion scolaire (projet d'accueil individualisé)

Soutien psychologique pour l’enfant et les parents

Consentement parental écrit aux soins

Soins palliatifs en cancérologie pédiatrique

Phase palliative : absence de traitement efficace ayant pour objectif la guérison / mais phase active de traitement

20% de décès pour les cancers de l'enfant / après la mise en place d'un traitement palliatif le + souvent

Durée et évolution longtemps imprévisible en traitement palliatif / décisions adaptées à l'évolution et à la volonté de l'enfant et de la famille

Recherche et évaluation de symptômes fréquents

• Douleurs / anxiété, dépression / troubles de conscience
• Dyspnée : par atteinte ORL, médiastinale, pleurale, pulmonaire voire centrale
• Localisation neurologique ou comitialité par atteinte parenchyme ou méninges
• Syndromes compressifs divers (insuffisance rénale aiguë, voies biliaires, occlusion intestinale, médullaire..)
• Syndrome hémorragique (hémorragie intra-lésionnelle et/ou envahissement médullaire massif, CIVD)

Soins & traitements palliatifs

• Thérapeutique active sans obstination déraisonnable
• Ecoute attentive des besoins de l'enfant et famille / alliance thérapeutique++

• Indications discutées avec partenaires de soins : équipe de cancérologie, équipe de pédiatrie de proximité, médecin traitant, intervenants à domicile..
• Favoriser le dialogue sur la mort et la préparation au deuil
• Traitement symptomatique
• Traitements oncologiques : parfois justifiés pour minimiser les effets indésirables / ralentir l'évolution de la maladie et contrôle des symptômes douloureux et d'inconfort
• Parfois utilisation de protocoles prospectifs de phase I ou II de nouveaux médicaments si accord des parents et de l'enfant / permet maintien de l'espoir mais l'information doit être adaptée/réaliste sur le pronostic

• Antalgiques paliers I à III + prise en charge de douleur nociceptive + traitements non médicamenteux
• O2 en cas d'hypoxie / évacuation d'épanchement compressif
• Suivi psychologique pour enfant et famille (± utilisation de traitements psychotropes si besoin)
• Parfois traitements + lourds : dérivation urinaire ou digestive, chirurgie de décompression, radiothérapie si compression médullaire
• Traitements sédatifs en fin de vie, pour apaiser douleur et inconfort

Surveillance

Suivi à vie pour la récidive (rémission, guérison, rechute) et surtout la tolérance du traitement

Toxicité précoce de la chimiothérapie

• Hématologique: neutropénie fébrile/ anémie, thrombopénie (› transfusions)
• Digestifs : nausées-vomissements/ anorexie/ mucite / diarrhée-constipation
• Alopécie / + selon le type de chimiothérapie : allergie / atteinte rénale ou hépatique / cystite hématurique (alkylants) / effets secondaires neurologies périphériques (rarement centraux)

Séquelles à long terme (liées au traitement ou à la maladie)

• Toxicité cardiaque (anthracycline) / rénale (platine, ifosfamide) / pulmonaire (irradiation, busulfan, bléomycine) / atteintes fonctionnelles et/ou esthétiques
• Retentissement : neuropsychiatriques (hypertension intracrânienne, irradiation, chimiothérapie) / auditives (platine, irradiation, tumeurs ORL ou du système nerveux central) / visuelles (tumeurs du système nerveux central, rétinoblastome) / endocrines (irradiation ou tumeur de la région hypothalamique)
• Toxicité sur l'ADN de cellules non tumorales (par chimiothérapie, irradiation) : atteinte de la fertilité (cryopréservation de sperme chez adolescent pubère ou cryopréservation du tissu gonadique) / risque de cancers secondaires, dysmyélopoïèse

Recherche de 2e cancer (pour les lymphomes, rétinoblastomes ++) / récidives de chronologie précoce : les + fréquentes et les + graves

Retentissement staturo-pondéral / endocrinien / psychologique

Principaux cancers de l’enfant

Neuroblastome

Définition

• Tumeur embryonnaire du système sympathique (issue des crêtes neurales)
• Peut se développer de l’occiput au coccyx tout le long de l’axe rachidien

Tumeurs sécrétantes : catécholamines dans 95% des cas +++

épidémiologie

• 9% de cancers de l'enfant / incidence : 1/10 000 / 100-150 cas/an en France
• Tumeur maligne solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de 5 ans

Localisation

• Rétro-péritonéal (70%) : médullo-surrénale / chaîne para-vertébrale
• Autres : thoracique / cervicale / pelvienne
• Découvert à un stade métastatique dans 50% des cas (moelle osseuse, os, foie…)

Diagnostic

Clinique

• Terrain : 1 à 6 ans / pic à 2 ans / association avec neurofibromatose de type 1, syndrome d'Ondine (rares) et maladie de Hirschsprung
• Parfois découverte fortuite sur radiographie thoracique ou IRM
• Signes fonctionnels : altération de l'état général / douleurs / signes respiratoires / médiastinaux / fièvre / hypertension artérielle
• Masse abdominale : rétro-pelvienne / dure / polylobée / évolutive (lent) associée à douleurs et hypertension artérielle (localisation surrénalienne ou ganglions sympathiques abdominaux)
• Neurologique : masse cervicale / signes de compression médullaire (tumeur en sablier) : troubles de la miction, défécation.. / possible boiterie / exceptionnellement compression respiratoire en cas de localisation tumorale le long de la colonne vertébrale
• Syndrome paranéoplasique
• Métastases (présentes à > 50% au diagnostic) +++

• Syndrome opsomyoclonique: mouvements saccadés yeux, ataxie, troubles cognitifs
• Diarrhée (hypersécrétion de VIP)

• Osseuses ++ (douleurs = mode de révélation ++) / hépatique
• Syndrome de Hutchinson : hématome périorbitaire bilatéral avec exophtalmie = pathognomonique d’un neuroblastome métastatique
• Chez le nourrisson : syndrome de Pepper ou stade MS = métastases hépatiques (hépatomégalie ± compression respiratoire par infiltration d'une tumeur surrénalienne) et sous-cutanées (nodules bleutés enchâssés dans le derme, palpables)

Paraclinique

• Pour diagnostic positif
• Pour diagnostic étiologique = biopsie

• Marqueurs tumoraux = dérivés des catécholamines urinaires +++
• Echographie : masse hétérogène / kystique / rétro-péritonéale
• Scintigraphie au MIBG : forte fixation = masse chaude +++ (ou scintigraphie au technétium pour les neuroblastomes ne fixant pas le MIBG (10%))
• Radiographie thoracique, abdomen sans préparation / TDM cervico-TAP avec injection de produit de contraste : masse solide calcifiée, dense et homogène

• Dosage sur 3 jours, rapportés à la créatinine
• Augmentés dans 90% des cas
• Acide homo-vanylique (HVA) et acide vanyl-mandilique (VMA) et dopamine

• Ponction biopsie percutanée ou biopsie chirurgicale si inopérable
• Analyse anatomo-pathologique = diagnostic de certitude

• Cellules : indifférenciees / parfois contingents cellulaires + matures / fixents la NSE (NeuroSpecificEnolase) en immunohistochimie
• Recherche amplification N-Myc : facteur pronostique ++
• Prélèvement tumoral congelé pour analyse génétique

Pas de biopsie si doute avec néphroblastome

• Pour bilan d’extension

• NFS : cytopénie en cas d’envahissement médullaire
• IRM : extension locale de la tumeur / métastases loco-régionales
• Scintigraphie au MIBG : pour extension à distance (osseuses ++)
• Myélogramme-biopsie ostéomédullaire : systématique pour recherche d'envahissement

évolution

• Excellent pour les formes localisées du nourrisson (> 90%)
• En cas de neuroblastome stade IV chez enfant > 18 mois : 40% de survie
• Facteurs de mauvais pronostic

• âge > 18 mois / amplification de l’oncogène MYC-N
• Stade d'extension tumorale selon classification INRG : évolution agressive des stades M (formes métastatiques) (pas le syndrome de Pepper qui est une forme dite "MS", avec une possible régression spontanée car âge très jeune de ces patients)

Traitement

• Tumeurs localisées opérables (stade L1) : chirurgie d'exérèse seule
• Tumeurs localisées inopérables (stade L2) : chimiothérapie (VP16/carboplatine ou cyclophosphamide/anthracycline/vincristine) ± chirurgie ensuite
• Tumeurs métastatiques de l'enfant > 1 an : chimiothérapie d'induction + chimiothérapie haute dose puis réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues + chirurgie d'exérèse de tumeur primitive + irradiation locale puis traitement d'entretien (acide rétinoïque, immunothérapie)

Néphroblastome (tumeur de Wilms)

Définition : tumeur embryonnaire polymorphe du rein

épidémiologie

8% des cancers de l'enfant / incidence : 1/10 000 naissances (100-120 cas/an)

Pathogénie

• Prolifération de cellules semblables au rein embryonnaire (blastème, stroma, épithélium)
• Mutation du gène WT1 sur le chromosome 11 fréquente mais inconstante
• Parfois (10%) dans le cadre de syndrome polymalformatif (type syndrome de Beckwith- Wiedemann / syndrome de Denys-Drash : gène WT1 muté (+ sclérose mésangiale diffuse, troubles de différenciation sexuelle avec caryotype 46 XY) / syndrome de WAGR : délétion du bras du gène WT1 (+ aniridie, atteinte génito-urinaire + retard mental))

Diagnostic

Clinique

• Terrain : enfant de 6 mois à 5 ans / parfois syndromique
• Constante : tension artérielle (HTA++) / fréquence cardiaque..
• Signes fonctionnels : asymptomatique ++ / douleurs / hématurie / douleur abdominale / hypertension artérielle / rarement : signes respiratoires en cas de métastases pulmonaires…
• Masse abdominale : rétro-péritonéale / évolution rapide ++ (différent du neuroblastome)
• Complications
• Diagnostics différentiels à envisager : neuroblastome rétro-péritonéal / autres tumeurs rénales / kyste, malformation

• Rupture tumorale : tableau d’abdomen chirurgical aigu
• Hémorragie intra tumorale : douleur abdominale aigue associée à une anémie brutale sans hémorragie extériorisée

Paraclinique

• Diagnostic positif & d'extension
• Pas de biopsie : risque de dissémination métastatique élevé
• Catécholamines urinaires sur 24h : normales (le différencie du neuroblastome)
• Radiographie thoracique + échographie abdominale ou TDM TAP : extension pulmonaire, autre rein
• Evaluation du retentissement

• Echographie : masse intra-rénale volumineuse et hétérogène
• TDM thoraco-abdomino-pelvien avec injection ou IRM
• Visualise la masse entourée par parenchyme sain : signe de l’éperon
• Dimensions / recherche adénopathies / extension locale
• Vérification du fonctionnement du rein controlatéral
• Recherche de métastases pulmonaires ++ ou hépatiques

• Sauf en cas présentation atypique pour diagnostic différentiel

• NFS-plaquette : anémie
• Ionogramme-urée-creatinine : évaluation de la fonction rénale

évolution : survie à 5ans tout stades = 90% (50% si métastases)

Traitement : en milieu pédiatrique spécialisé

• Protocole classique (dit "SIOP") : chimiothérapie 1e de 4-6 semaines (vincristine + actinomycine (+ si métastases : ajout d'adriamycine) : permet de diminuer le volume tumoral et le risque de rupture / puis néphrectomie totale la plupart du temps (avec examen anatomopathologique ++) avec résection R0 (protocole différent aux Etats-Unis : chirurgie 1e puis traitement adjuvant › donc prise en charge en débat)
• Puis traitement postopératoire dépend du type histologique et du stade : surveillance simple si favorable / radio-chimiothérapie intense si forme défavorable
• Formes bilatérales : chirurgie pour épargne néphronique (le + souvent partielle au moins d'un côté) / patients < 6 mois : opérés d'emblée et traitement post-opératoire selon la lésion

Classification postopératoire

• Stade I : tumeur intra rénale, encapsulée, d’exérèse complète
• Stade II : tumeur dépassant la capsule rénale, d’exérèse complète
• Stade III : exérèse incomplète ou rupture tumorale pré ou postopératoire
• Stade IV : métastases à distance
• + type histologique : autre facteur pronostique

Surveillance : au long cours / recherche d'effets secondaires cardiaques après adriamycine

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Généralités

• Cancer le + fréquent de l'enfant (30%)
• Leucémie aiguë lymphoblastique : 80% des leucémies de l'enfant
• 350-400 cas/an en France / pic de fréquence : 2-5 ans puis adolescence
• Histologie : 75% de prolifération immature B / 20% de prolifération T / très rares proliférations lymphoblastiques B matures : leucémies de Burkitt…

Clinique

• Syndrome d'insuffisance médullaire
• Syndrome tumoral : par prolifération dans la moelle osseuse et organes hématopoïétiques

• Anémie : asthénie, pâleur ± dyspnée
• Thrombopénie : hémorragies / purpura pétéchial / ecchymoses diffuses
• Neutropénie: fièvre prolongée/ angine récidivante ou résistante au traitement / aphtose buccale

• Douleurs osseuses (pour monter les escaliers), boiterie…
• Hépato-splénomégalie / adénopathies / amygdalomégalie / gros testicule
• Gêne respiratoire voire syndrome cave supérieur en cas de syndrome tumoral médiastinal
• Signes neurologiques périphériques (compression médullaire sur tassement vertébral voire envahissement tumoral) ou centraux (signes neuro-méningés)

Paraclinique

NFS

• Il existe des formes hyperleucocytaire avec blastose / des formes pancytopénique sans blaste…
• Parfois la NFS est normale (normalité n'élimine pas le diagnostic)

Myélogramme : examen diagnostique

• Cytologie médullaire au microscope : > 20% de blastes
• Immuno-histochimie : coloration négative par la myéloperoxydase
• Identification de la leucémie aiguë lymphoblastique (classification FAB) : taille et régularité des cellules
• Immunophénotypage sur cellules médullaires
• Caryotype médullaire
• Biologie moléculaire

• Confirmation du caractère hématopoïétique : CD34
• Identification du caractère B : CD10, CD19,CD20, CD22, CD79a..
• Identification du caractère T : CD2, CD3, CD4, CD7, CD8..
• Un ou plusieurs marqueurs myéloïdes d'expression "aberrante"

• Ploïdie des cellules blastiques (hypo, hyperploïdie…)
• Anomalies structurales : délétions, inversions, translocations..
• ± complété par FISH (fluorescence par hybridation in situ)

• Transcrits de fusion (ETV6-RUNX1, BCR-ABL, PBX-E2A, MLL-AF4…)
• Marqueurs moléculaires de suivi après rémission complète cytologique

Bilan d'extension

• Examen du liquide céphalo-rachidien : recherche d'un envahissement neuro-méningé initial
• Imagerie selon tableau initial (radiographie thoracique, échographie abdominale ou testiculaire, IRM cérébrale..)

Examens pré-thérapeutiques

• Bilan pré-thérapeutique : groupage, recherche d'agglutinines irrégulières
• Recherche d'un syndrome de lyse : hyperuricémie / hyperkaliémie / hypocalcémie / hyperphosphorémie

Pronostic

• Meilleur que celui de l'adulte / > 80% de guérison
• Pour les formes les + favorables : 90-95% de guérison
• Facteurs pronostiques négatifs

• Caractéristiques initiales de la maladie : hyperleucocytose > 50 G/L / envahissement neuro-méningé / immunophéntypage T (moins favorable que B)/ aspects cytogénétiques
• Terrain : < 1 an ou adolescence
• Réponse au traitement : absence de corticosensibilité à J8 / absence de rémission cytologique à la fin d'induction / absence de décroissance rapide de la maladie résiduelle (mesure par PCR)

Traitement

• Traitement symptomatique
• Poly-chimiothérapie séquentielle intensive (corticoïdes + asparaginase + alcaloïde la pervenche + methotrexate + aracytine ± alkylants & anthracycline)
• Prévention ou traitement des localisations neuro-méningées : chimiothérapie intra-thécale voire radiothérapie cérébrale

• Correction de l'insuffisance médullaire : transfusion…
• Prévention ou traitement d'un syndrome de lyse tumorale : hyperhydratation, hyperdiurèse, uricolytiques

• Intensité modulée selon : caractéristiques initiales de la leucémie aiguë lymphoblastique + cortico-sensibilité évaluée à J8 + chimiosensibilité évaluée à différents temps précoces
• Durée totale de traitement : 24-30 mois / dont 6-8 mois de traitement intensif IV puis 18-24 mois de traitement d'entretien (PO essentiellement)

Autres tumeurs fréquentes

Lymphome

• Terrain : lymphome non hodgkinien + fréquent que le Hodgkin dans cette population / de type Burkitt (abdominal), lymphoblastique (médiastin)
• Hodgkin : chez enfant de 10 ans / forme classique sclérosante nodulaire le + souvent
• Diagnostic : biopsie ganglionnaire (immunophénotypage, biologie moléculaire, cytogénétique)
• Traitement: chimiothérapie quasi-exclusive/ irradiation si atteinte du système nerveux ou non réponse à la chimiothérapie

Tumeurs germinales

• Terrain : pic avant 3 ans et vers 12 ans
• Gonadiques (30%) ou extra-gonadiques (axe vertical entre le crâne et la région sacro-coccygienne : surtout en médiastinal et rétro-péritonéal par arrêt de migration des cellules germinales)
• Diagnostic : marqueurs tumoraux / biopsie contre-indiquée (risque de dissémination)
• Tumeurs germinales malignes extracérébrales : traitement par chirurgie ± chimiothérapie / radiothérapie si atteinte neurologique / 90% de guérison

Tumeurs malignes conjonctives

• Tumeurs malignes mésenchymateuses
• Rhabdomyosarcome : différenciation musculaire striée / pic à 1-5 ans puis 15-19 ans / constituent 60% des tumeurs malignes des tissus mous
• Ostéosarcome : tumeur osseuse maligne la + fréquente / âge moyen : 14 ans/ atteinte préférentielle du genou / chimiothérapie ++ (amputation dans < 10% des cas) : néo-adjuvante avec exérèse complète en monobloc de la tumeur / radiothérapie non indiquée / si non métastatique : guérison de 75% à 5 ans

• Traitement : chimiothérapie en 1e pour diminuer le volume puis chirurgie ou radiothérapie
• Guérison : 90% si risque faible-standard / 60% haut risque / 20% si métastases

Sarcome d'Ewing

• Tumeur maligne très peu différenciée / inclus dans le groupe des tumeurs neuro-ectodermiques périphériques (car pas un sarcome histologiquement)
• 2e tumeur osseuse maligne de l'enfant
• Tumeurs à très fort potentiel métastatique

• Translocation spécifique t(11;22)(q24; q12) responsable d'un transcrit de fusion (Ews/Fli-1) en biologie moléculaire
• Diagnostic : biopsie / biologique moléculaire ++ / translocations diagnostiques
• Traitement par chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie généralement / survie sans récidive de 55-65% à 5 ans si forme non métastatique (si métastatique : survie < 25%)

Rétinoblastome

• Tumeur maligne de la rétine / diagnostic clinique via le fond d'œil
• Symptômes évocateurs : leucocorie / strabisme › faire un fond d'œil ++
• Unilatéral (60%) ou bilatéral (40%) / sporadique le + souvent, mais parfois formes héréditaires notamment en cas de tumeur bilatérale et multifocale (mutation du gène RB1)
• Si doute : échographie ou IRM
• Traitement : selon facteurs de risque, bilatéralité

• Enucléation souvent nécessaire ± traitement adjuvant
• Traitement conservateur si cancer bilatéral pour un des 2 yeux, via laser seul ou combiné à chimiothérapie, cryothérapie ou curiethérapie
• Radiothérapie : indiquée si tumeur oculaire large et infiltrant le corps vitré (risque d'effets secondaires tardifs ++ type sarcome secondaire)

Hépatoblastome

• Tumeur d'origine embryonnaire / correspond à plus de 80% des tumeurs du foie de l'enfant
• Diagnostic : tumeur du foie / augmentation de l'alpha-foeto protéine / confirmation par biopsie (rarement retrouve un carcinome hépatocellulaire ou un sarcome)
• Traitement : chimiothérapie + exérèse tumorale / 75% de guérison si hépatoblastome (30% s'il s'agit d'un hépatocarcinome)

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• Expliquer les particularités épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques des principaux cancer de l’enfant

Particularités épidémiologiques

Données épidémiologiques

Incidence

• Les cancers de l’enfant sont rares = 1% des cancers (2400 cas/an de 0 à 18 ans)
• Prédominance masculine (sex ratio = 1.2) / 50% avant 5 ans (leucémie aiguë ++)

Mortalité

• Pronostic meilleur que chez l’adulte: 75-80% de guérison (chimiosensibilité ++)
• Mais représente la 2ème cause de mortalité de l'enfant (400/an, après les accidents)

Facteurs de risque

• Génétiques: <5% de cancers dans le cadre de syndrome de prédisposition génétique :
• Virales (EBV : Burkitt, carcinome indifférencié du pharynx, lymphome hodgkinien / VIH : lymphome, léiomyosarcome / VHB : carcinome hépatocellulaire)
• Irradiations à fortes doses / traitement par Distilbène chez la femme enceinte : tumeur du vagin

• Forme héréditaire du rétinoblastome
• Syndrome de Li-Fraumeni (p53 muté: tumeurs des tissus mous et des os, lymphomes, tumeurs du système nerveux central, corticosurrénalome)
• Syndrome de Beckwith-Wiedmann (néphroblastome, hépatoblastome)
• Trisomie 21 (leucémie aiguë) / polypose adénomateuse familiale
• Neurofibromatose de type 1 et 2 (tumeurs du système nerveux central) …

Cancers les plus fréquents chez l’enfant +++ (6)

• Hémopathies : leucémies aiguës (30%) et lymphomes (10%)
• Tumeurs cérébrales : astrocytome / médulloblastome / crâniopharyngiome (20%)
• Tumeurs embryonnaires : neuroblastomes (9%) / néphroblastome (8%)
• Tumeurs osseuses : sarcome d’Ewing / ostéosarcome (5%)
• Autres : tumeurs des tissus mous (7%), tumeurs germinales malignes (4%), rétinoblastomes (3%), tumeurs du foie (2%), etc.
• Selon l'âge :

• Avant 5 ans : leucémies aiguës / tumeurs embryonnaires (neuroblastome, néphroblastome, rhabdomyosarcome) / certaines tumeurs cérébrales (médulloblastome, gliome de bas grade)
• Après 10 ans : tumeurs cérébrales (médulloblastome, gliome) / sarcomes osseux (d'Ewing, ostéosarcomes) et des tissus mous (rhabdomyosarcome) / lymphomes (lymphome hodgkinien, lymphome non hodgkinien) plus fréquentes que les leucémies / tumeurs germinales malignes (gonadiques surtout)

Particularités diagnostiques

Signes d’appel cliniques +++

Interrogatoire

Terrain

• Antécédents familiaux : de cancer, anomalie génétique
• Antécédents personnels

• Syndromes de prédisposition au cancer (rares : trisomie 21/ maladie de Fanconi/ neurofibromatose de type 1…)
• cancer / chimiothérapie / radiothérapie

Carnet de santé : rechercher cassure staturo-pondérale / vaccins

Anamnèse : date et circonstance d’apparition / profil évolutif

Signes fonctionnels

• Très rarement : altération de l'état général/ baisse de l'appétit/ amaigrissement/ mauvaise prise pondérale
• Fièvre / douleurs osseuses-boiterie
• Dyspnée (lymphome, tumeur médiastinale) / prurit (Hodgkin)
• Vomissement sur hypertension intracrânienne (tumeur cérébrale) ou syndrome occlusif (masse abdominale)/constipation
• Hématurie (néphroblastome) / signes neurologiques, crise d'épilepsie (système neurologique central)
• Difficultés d'émission des urines ou des selles (tumeurs abdomino-pelviennes ou médullaires)
• Persistance d'un signe-symptôme "banal" malgré un traitement bien conduit
• Douleur nocturne (céphalées, abdominales, membres..), insolite ou durable
• Syndrome d'insuffisance médullaire (anémique-hémorragique : leucémie aiguë, envahissement médullaire)

Examen physique

Constantes : pression artérielle / périmètre crânien ++ (rechercher son augmentation) / poids et taille / température / BU

Signe "directs" de tumeur

• Masse abdominale : intra-péritonéale (Burkitt, hépatoblastome), rétro-péritonéale (néphroblastome, neuroblastome), abdomino-pelvienne (tumeur germinale maligne, neuroblastome, sarcome)
• Tuméfaction des membres ou parois : tissus mous (rhabdomyosarcome) ou osseux (ostéosarcome, tumeur d'Ewing)
• Adénopathies froides dures, adhérentes, sans inflammation : évocatrices de leucémies, lymphomes
• Reflet blanc pupillaire (leucocorie), strabisme, amblyopie : rétinoblastome
• Augmentation du volume scrotal : rhabdomyosarcome, tumeur germinale maligne, lymphome
• Masse péri-orificielle ou intra-orificielle ± saignement : rhabdomyosarcome ou tumeur germinale maligne vaginale

Signe "indirects" de tumeur

• Hypertension intracrânienne, signes neurologiques : tumeur cérébrale / tumeur médullaire
• Compression médullaire : tumeur osseuse rachidienne, neuroblastome, hémopathies malignes, tumeurs médullaires
• Obstruction respiratoire haute, troubles de déglutition : tumeur ORL (lymphome, rhabdomyosarcome)
• Protrusion oculaire : tumeur orbitaire primitive (rhabdomyosarcome, gliome du nerf optique) ou métastase orbitaire (neuroblastome, hémopathie maligne)
• Difficultés d'émission des selles-urines : tumeur abdomino-pelvienne (intérêt de l'échographie ++)

Révélation sous forme de situation urgente

• Dyspnée asphyxiante : lymphome médiastinal, tumeur ORL
• Pancytopénie – CIVD : hémopathie
• Hypertension intracrânienne d'évolution rapide, convulsions : tumeur cérébrale
• Fracture osseuse pathologique : tumeur osseuse
• Hémorragie intra-abdominale : néphroblastome
• Hypercalcémie : origine paranéoplasique ou lyse osseuse

Examen général : aires ganglionnaires (adénopathie "froide")/ pâleur/ hémorragies › schéma

Examen neurologique : déficit focal / syndrome cérébelleux / hypertension intracrânienne / réflexe photo-moteur

Examen abdominal : rechercher une masse abdominale / splénomégalie / hépatomégalie / ictère

Examen locomoteur : tuméfaction osseuse / examen de la marche / mobilités

Examen ORL : rechercher angine ulcéro-nécrotique (agranulocytose et leucémie)

Démarche paraclinique

Devant tout signe d’appel : bilan de 1ère intention

• NFS / VS-CRP / ionogramme-urée-créatinine / bilan hépatique
• Calcémie-phosphorémie
• ASP face debout-couché / radiographie thoracique face-profil

Devant toute suspicion de cancer

Contact avec un centre de référence en cancérologie pédiatrique pour éviter tout préjudice concernant la prise en charge thérapeutique et le pronostic

Puis selon orientation clinique

Devant une masse abdominale

• 1e intention : échographie ± TDM abdominale / dosage des catécholamines urinaires +++
• Puis dans un 2e temps en fonction de l’étiologie suspectée on discute:

• Ponction-biopsie de la masse tumorale (sauf néphroblastome)
• Scintigraphie au MIBG (neuroblastome) / TDM thoraco-abdominale
• Myélogramme et biopsie ostéo-médullaire / Ponction lombaire…

Devant hypertension intra-crânienne / anomalie neurologique : TDM cérébrale / fond d’œil

Devant une boiterie

• Radiographie de bassin de face et profil de Lowenstein / écho de hanche
• Hémoculture +++ / IRM / biopsie osseuse si forte suspicion radiologique
• Remarque : anomalie radio en faveur d’une tumeur osseuse maligne (5)

• Taille > 4cm / Rupture corticale / Envahissement des parties molles
• Limites irrégulières sans liseré de condensation périphérique
• Apposition periostée (triangle ou éperon de Codman, feu d’herbes)

Marqueurs tumoraux chez l’enfant

• Alpha-foeto protéine et β-HCG : tumeurs germinales type tumeur sac vitellin / hépatoblastome
• β-HCG : tumeurs germinales malignes type choriocarcinome
• Catécholamines urinaires : HVA et VMA pour le neuroblastome
• LDH : lymphomes non hodgkiniens / neuroblastome / sarcome d’Ewing
• Calcémie : atteintes ostéomédullaires / tumeurs rhabdoïdes / paranéoplasique
• LDH et calcémies sont des marqueurs moins spécifiques

Examens d'imagerie

• Radiographies standards : radiographie thoracique / radiographie osseuse / abdomen sans préparation › très souvent contributifs
• Echographie ± doppler : abdominale (caractère intra ou rétropéritonéal d'une tumeur / précise l'origine) / permet exploration de lésions cervicales, de membres ou de paroi
• Examens + poussés : TDM / IRM (système nerveux central, os, tissus mous) / scintigraphie au technétium (tumeurs osseuses) / scintigraphie au MIBG (neuroblastome) / TEP-TDM (lymphome hodgkinien et non hodgkinien ++ et également sarcomes…)

Examens anatomo-pathologiques

• Cyologiques : myélogramme (leucémie aiguë) / ponction ganglionnaire ou tumorale (lymphome)
• Histologiques : abords biopsiques percutanés ou chirurgicaux a minima / biopsie ostéomédullaire dans le sarcome d'Ewing et le neuroblastome pour rechercher un éventuel envahissement médullaire
• Examens de + en + indispensables pour diagnostic et pronostic des tumeurs
• Congélation tumorale (avec cryopréservation obligatoire) pour tout cancer chez le moins de 18 ans

Consultation d’annonce d’un cancer

Modalités pratiques

• Certitude diagnostique : pas d’annonce tant que diagnostic pas certain
• Environnement approprié : lieu calme / fermé
• Disponibilité : consultation dédiée et programmée / pas par téléphone…
• Information loyale : sur le diagnostic / pas d’ambigüité sur pronostic
• Empathie et écoute : face à face / écouter le patient
• Langage adapté : simple et compréhensible / respect des croyances…
• Planifier la prise en charge : calendrier thérapeutique/ prochaine consultation rapide
• Notifier : par écrit dans le dossier l’annonce et les informations

Spécificités pédiatriques

• Informer l’enfant +++ : indispensable / langage adapté
• Entretien avec les deux parents en même temps
• Par le médecin spécialiste (référent et compétent)

Dispositif d'annonce

• Dispositif hospitalier construit sur 4 temps / chaque temps peut nécessiter plusieurs entretiens successifs / objectif : favoriser alliance thérapeutique ++
• Temps médical : annonce du diagnostic puis propositions et décisions de la réunion de concertation pluridisciplinaire / présentation des risques des différentes options thérapeutiques, justification de l'option choisie / ± proposition d'inclusion dans un protocole thérapeutique ou étude / finalisation du projet sous forme de programme personnalisé de soins (PPS)
• Temps d'accompagnement soignant : précision des modalités thérapeutiques, visite du service / identification des besoins d'accompagnement social et psychologique
• Temps d'accès aux soins de support : psychologue, kiné, assistante sociale…
• Temps d'articulation avec la médecine de ville : information du médecin traitant

• Toujours proposer un 2e avis médical aux parents (sans retarder le traitement s'il est nécessaire)
• Valider au fur et à mesure la compréhension de l'information / remise de documents écrits sur maladie et traitements / entretiens successifs…
• Recours à association de parents à proposer

Particularités thérapeutiques

Prise en charge

• Réunion de concertation pluridisciplinaire
• Proposition d’un programme personnalisé de soins
• Consentement écrit en cas de participation à un protocole d'essai thérapeutique
• Equipe multidisciplinaire : onco-pédiatre / chirurgien / radiologue / pédo-psychiatre…
• Recours à des hôpitaux de proximité si possible

Traitement curatif

Particularité chez l’enfant : chimiosensibilité élevée donc chimiothérapie fréquente

• Par pose d'un cathéter central le + souvent / posologie adaptée au poids-âge
• Souvent néo-adjuvante pour diminuer le volume tumoral et faciliter le geste chirurgical/ permet de diminuer doses d'irradiation/ action précoce sur métastases
• Traitement chirurgical : parfois d'emblée si exérèse complète possible (enfant de moins de 3 mois, certains neuroblastomes..)
• Puis traitement post-opératoire : chimiothérapie / radiothérapie (souvent indiquée mais à restreindre car risque de séquelles irréversibles, type lésions neuroendocriniennes si irradiation cérébrale..)
• Si chimiothérapie à hautes doses (myéloablatives) : possible recours à autotransfusion des cellules souches hématopoïétiques voire allogreffe (leucémies ++)
• Immunothérapie / thérapie ciblée : à discuter selon les cas, adjuvant ou si récidive…

Traitement de toute urgence symptomatique

Prise en charge de la douleur ++ : à réévaluer régulièrement

Prendre en compte les effets toxiques à long terme +++

Mesures associées

Prise en charge à 100% / maintien de l’insertion scolaire (projet d'accueil individualisé)

Soutien psychologique pour l’enfant et les parents

Consentement parental écrit aux soins

Soins palliatifs en cancérologie pédiatrique

Phase palliative : absence de traitement efficace ayant pour objectif la guérison / mais phase active de traitement

20% de décès pour les cancers de l'enfant / après la mise en place d'un traitement palliatif le + souvent

Durée et évolution longtemps imprévisible en traitement palliatif / décisions adaptées à l'évolution et à la volonté de l'enfant et de la famille

Recherche et évaluation de symptômes fréquents

• Douleurs / anxiété, dépression / troubles de conscience
• Dyspnée : par atteinte ORL, médiastinale, pleurale, pulmonaire voire centrale
• Localisation neurologique ou comitialité par atteinte parenchyme ou méninges
• Syndromes compressifs divers (insuffisance rénale aiguë, voies biliaires, occlusion intestinale, médullaire..)
• Syndrome hémorragique (hémorragie intra-lésionnelle et/ou envahissement médullaire massif, CIVD)

Soins & traitements palliatifs

• Thérapeutique active sans obstination déraisonnable
• Ecoute attentive des besoins de l'enfant et famille / alliance thérapeutique++

• Indications discutées avec partenaires de soins : équipe de cancérologie, équipe de pédiatrie de proximité, médecin traitant, intervenants à domicile..
• Favoriser le dialogue sur la mort et la préparation au deuil
• Traitement symptomatique
• Traitements oncologiques : parfois justifiés pour minimiser les effets indésirables / ralentir l'évolution de la maladie et contrôle des symptômes douloureux et d'inconfort
• Parfois utilisation de protocoles prospectifs de phase I ou II de nouveaux médicaments si accord des parents et de l'enfant / permet maintien de l'espoir mais l'information doit être adaptée/réaliste sur le pronostic

• Antalgiques paliers I à III + prise en charge de douleur nociceptive + traitements non médicamenteux
• O2 en cas d'hypoxie / évacuation d'épanchement compressif
• Suivi psychologique pour enfant et famille (± utilisation de traitements psychotropes si besoin)
• Parfois traitements + lourds : dérivation urinaire ou digestive, chirurgie de décompression, radiothérapie si compression médullaire
• Traitements sédatifs en fin de vie, pour apaiser douleur et inconfort

Surveillance

Suivi à vie pour la récidive (rémission, guérison, rechute) et surtout la tolérance du traitement

Toxicité précoce de la chimiothérapie

• Hématologique: neutropénie fébrile/ anémie, thrombopénie (› transfusions)
• Digestifs : nausées-vomissements/ anorexie/ mucite / diarrhée-constipation
• Alopécie / + selon le type de chimiothérapie : allergie / atteinte rénale ou hépatique / cystite hématurique (alkylants) / effets secondaires neurologies périphériques (rarement centraux)

Séquelles à long terme (liées au traitement ou à la maladie)

• Toxicité cardiaque (anthracycline) / rénale (platine, ifosfamide) / pulmonaire (irradiation, busulfan, bléomycine) / atteintes fonctionnelles et/ou esthétiques
• Retentissement : neuropsychiatriques (hypertension intracrânienne, irradiation, chimiothérapie) / auditives (platine, irradiation, tumeurs ORL ou du système nerveux central) / visuelles (tumeurs du système nerveux central, rétinoblastome) / endocrines (irradiation ou tumeur de la région hypothalamique)
• Toxicité sur l'ADN de cellules non tumorales (par chimiothérapie, irradiation) : atteinte de la fertilité (cryopréservation de sperme chez adolescent pubère ou cryopréservation du tissu gonadique) / risque de cancers secondaires, dysmyélopoïèse

Recherche de 2e cancer (pour les lymphomes, rétinoblastomes ++) / récidives de chronologie précoce : les + fréquentes et les + graves

Retentissement staturo-pondéral / endocrinien / psychologique

Principaux cancers de l’enfant

Neuroblastome

Définition

• Tumeur embryonnaire du système sympathique (issue des crêtes neurales)
• Peut se développer de l’occiput au coccyx tout le long de l’axe rachidien

Tumeurs sécrétantes : catécholamines dans 95% des cas +++

épidémiologie

• 9% de cancers de l'enfant / incidence : 1/10 000 / 100-150 cas/an en France
• Tumeur maligne solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de 5 ans

Localisation

• Rétro-péritonéal (70%) : médullo-surrénale / chaîne para-vertébrale
• Autres : thoracique / cervicale / pelvienne
• Découvert à un stade métastatique dans 50% des cas (moelle osseuse, os, foie…)

Diagnostic

Clinique

• Terrain : 1 à 6 ans / pic à 2 ans / association avec neurofibromatose de type 1, syndrome d'Ondine (rares) et maladie de Hirschsprung
• Parfois découverte fortuite sur radiographie thoracique ou IRM
• Signes fonctionnels : altération de l'état général / douleurs / signes respiratoires / médiastinaux / fièvre / hypertension artérielle
• Masse abdominale : rétro-pelvienne / dure / polylobée / évolutive (lent) associée à douleurs et hypertension artérielle (localisation surrénalienne ou ganglions sympathiques abdominaux)
• Neurologique : masse cervicale / signes de compression médullaire (tumeur en sablier) : troubles de la miction, défécation.. / possible boiterie / exceptionnellement compression respiratoire en cas de localisation tumorale le long de la colonne vertébrale
• Syndrome paranéoplasique
• Métastases (présentes à > 50% au diagnostic) +++

• Syndrome opsomyoclonique: mouvements saccadés yeux, ataxie, troubles cognitifs
• Diarrhée (hypersécrétion de VIP)

• Osseuses ++ (douleurs = mode de révélation ++) / hépatique
• Syndrome de Hutchinson : hématome périorbitaire bilatéral avec exophtalmie = pathognomonique d’un neuroblastome métastatique
• Chez le nourrisson : syndrome de Pepper ou stade MS = métastases hépatiques (hépatomégalie ± compression respiratoire par infiltration d'une tumeur surrénalienne) et sous-cutanées (nodules bleutés enchâssés dans le derme, palpables)

Paraclinique

• Pour diagnostic positif
• Pour diagnostic étiologique = biopsie

• Marqueurs tumoraux = dérivés des catécholamines urinaires +++
• Echographie : masse hétérogène / kystique / rétro-péritonéale
• Scintigraphie au MIBG : forte fixation = masse chaude +++ (ou scintigraphie au technétium pour les neuroblastomes ne fixant pas le MIBG (10%))
• Radiographie thoracique, abdomen sans préparation / TDM cervico-TAP avec injection de produit de contraste : masse solide calcifiée, dense et homogène

• Dosage sur 3 jours, rapportés à la créatinine
• Augmentés dans 90% des cas
• Acide homo-vanylique (HVA) et acide vanyl-mandilique (VMA) et dopamine

• Ponction biopsie percutanée ou biopsie chirurgicale si inopérable
• Analyse anatomo-pathologique = diagnostic de certitude

• Cellules : indifférenciees / parfois contingents cellulaires + matures / fixents la NSE (NeuroSpecificEnolase) en immunohistochimie
• Recherche amplification N-Myc : facteur pronostique ++
• Prélèvement tumoral congelé pour analyse génétique

Pas de biopsie si doute avec néphroblastome

• Pour bilan d’extension

• NFS : cytopénie en cas d’envahissement médullaire
• IRM : extension locale de la tumeur / métastases loco-régionales
• Scintigraphie au MIBG : pour extension à distance (osseuses ++)
• Myélogramme-biopsie ostéomédullaire : systématique pour recherche d'envahissement

évolution

• Excellent pour les formes localisées du nourrisson (> 90%)
• En cas de neuroblastome stade IV chez enfant > 18 mois : 40% de survie
• Facteurs de mauvais pronostic

• âge > 18 mois / amplification de l’oncogène MYC-N
• Stade d'extension tumorale selon classification INRG : évolution agressive des stades M (formes métastatiques) (pas le syndrome de Pepper qui est une forme dite "MS", avec une possible régression spontanée car âge très jeune de ces patients)

Traitement

• Tumeurs localisées opérables (stade L1) : chirurgie d'exérèse seule
• Tumeurs localisées inopérables (stade L2) : chimiothérapie (VP16/carboplatine ou cyclophosphamide/anthracycline/vincristine) ± chirurgie ensuite
• Tumeurs métastatiques de l'enfant > 1 an : chimiothérapie d'induction + chimiothérapie haute dose puis réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues + chirurgie d'exérèse de tumeur primitive + irradiation locale puis traitement d'entretien (acide rétinoïque, immunothérapie)

Néphroblastome (tumeur de Wilms)

Définition : tumeur embryonnaire polymorphe du rein

épidémiologie

8% des cancers de l'enfant / incidence : 1/10 000 naissances (100-120 cas/an)

Pathogénie

• Prolifération de cellules semblables au rein embryonnaire (blastème, stroma, épithélium)
• Mutation du gène WT1 sur le chromosome 11 fréquente mais inconstante
• Parfois (10%) dans le cadre de syndrome polymalformatif (type syndrome de Beckwith- Wiedemann / syndrome de Denys-Drash : gène WT1 muté (+ sclérose mésangiale diffuse, troubles de différenciation sexuelle avec caryotype 46 XY) / syndrome de WAGR : délétion du bras du gène WT1 (+ aniridie, atteinte génito-urinaire + retard mental))

Diagnostic

Clinique

• Terrain : enfant de 6 mois à 5 ans / parfois syndromique
• Constante : tension artérielle (HTA++) / fréquence cardiaque..
• Signes fonctionnels : asymptomatique ++ / douleurs / hématurie / douleur abdominale / hypertension artérielle / rarement : signes respiratoires en cas de métastases pulmonaires…
• Masse abdominale : rétro-péritonéale / évolution rapide ++ (différent du neuroblastome)
• Complications
• Diagnostics différentiels à envisager : neuroblastome rétro-péritonéal / autres tumeurs rénales / kyste, malformation

• Rupture tumorale : tableau d’abdomen chirurgical aigu
• Hémorragie intra tumorale : douleur abdominale aigue associée à une anémie brutale sans hémorragie extériorisée

Paraclinique

• Diagnostic positif & d'extension
• Pas de biopsie : risque de dissémination métastatique élevé
• Catécholamines urinaires sur 24h : normales (le différencie du neuroblastome)
• Radiographie thoracique + échographie abdominale ou TDM TAP : extension pulmonaire, autre rein
• Evaluation du retentissement

• Echographie : masse intra-rénale volumineuse et hétérogène
• TDM thoraco-abdomino-pelvien avec injection ou IRM
• Visualise la masse entourée par parenchyme sain : signe de l’éperon
• Dimensions / recherche adénopathies / extension locale
• Vérification du fonctionnement du rein controlatéral
• Recherche de métastases pulmonaires ++ ou hépatiques

• Sauf en cas présentation atypique pour diagnostic différentiel

• NFS-plaquette : anémie
• Ionogramme-urée-creatinine : évaluation de la fonction rénale

évolution : survie à 5ans tout stades = 90% (50% si métastases)

Traitement : en milieu pédiatrique spécialisé

• Protocole classique (dit "SIOP") : chimiothérapie 1e de 4-6 semaines (vincristine + actinomycine (+ si métastases : ajout d'adriamycine) : permet de diminuer le volume tumoral et le risque de rupture / puis néphrectomie totale la plupart du temps (avec examen anatomopathologique ++) avec résection R0 (protocole différent aux Etats-Unis : chirurgie 1e puis traitement adjuvant › donc prise en charge en débat)
• Puis traitement postopératoire dépend du type histologique et du stade : surveillance simple si favorable / radio-chimiothérapie intense si forme défavorable
• Formes bilatérales : chirurgie pour épargne néphronique (le + souvent partielle au moins d'un côté) / patients < 6 mois : opérés d'emblée et traitement post-opératoire selon la lésion

Classification postopératoire

• Stade I : tumeur intra rénale, encapsulée, d’exérèse complète
• Stade II : tumeur dépassant la capsule rénale, d’exérèse complète
• Stade III : exérèse incomplète ou rupture tumorale pré ou postopératoire
• Stade IV : métastases à distance
• + type histologique : autre facteur pronostique

Surveillance : au long cours / recherche d'effets secondaires cardiaques après adriamycine

Leucémies aiguës lymphoblastiques

Généralités

• Cancer le + fréquent de l'enfant (30%)
• Leucémie aiguë lymphoblastique : 80% des leucémies de l'enfant
• 350-400 cas/an en France / pic de fréquence : 2-5 ans puis adolescence
• Histologie : 75% de prolifération immature B / 20% de prolifération T / très rares proliférations lymphoblastiques B matures : leucémies de Burkitt…

Clinique

• Syndrome d'insuffisance médullaire
• Syndrome tumoral : par prolifération dans la moelle osseuse et organes hématopoïétiques

• Anémie : asthénie, pâleur ± dyspnée
• Thrombopénie : hémorragies / purpura pétéchial / ecchymoses diffuses
• Neutropénie: fièvre prolongée/ angine récidivante ou résistante au traitement / aphtose buccale

• Douleurs osseuses (pour monter les escaliers), boiterie…
• Hépato-splénomégalie / adénopathies / amygdalomégalie / gros testicule
• Gêne respiratoire voire syndrome cave supérieur en cas de syndrome tumoral médiastinal
• Signes neurologiques périphériques (compression médullaire sur tassement vertébral voire envahissement tumoral) ou centraux (signes neuro-méningés)

Paraclinique

NFS

• Il existe des formes hyperleucocytaire avec blastose / des formes pancytopénique sans blaste…
• Parfois la NFS est normale (normalité n'élimine pas le diagnostic)

Myélogramme : examen diagnostique

• Cytologie médullaire au microscope : > 20% de blastes
• Immuno-histochimie : coloration négative par la myéloperoxydase
• Identification de la leucémie aiguë lymphoblastique (classification FAB) : taille et régularité des cellules
• Immunophénotypage sur cellules médullaires
• Caryotype médullaire
• Biologie moléculaire

• Confirmation du caractère hématopoïétique : CD34
• Identification du caractère B : CD10, CD19,CD20, CD22, CD79a..
• Identification du caractère T : CD2, CD3, CD4, CD7, CD8..
• Un ou plusieurs marqueurs myéloïdes d'expression "aberrante"

• Ploïdie des cellules blastiques (hypo, hyperploïdie…)
• Anomalies structurales : délétions, inversions, translocations..
• ± complété par FISH (fluorescence par hybridation in situ)

• Transcrits de fusion (ETV6-RUNX1, BCR-ABL, PBX-E2A, MLL-AF4…)
• Marqueurs moléculaires de suivi après rémission complète cytologique

Bilan d'extension

• Examen du liquide céphalo-rachidien : recherche d'un envahissement neuro-méningé initial
• Imagerie selon tableau initial (radiographie thoracique, échographie abdominale ou testiculaire, IRM cérébrale..)

Examens pré-thérapeutiques

• Bilan pré-thérapeutique : groupage, recherche d'agglutinines irrégulières
• Recherche d'un syndrome de lyse : hyperuricémie / hyperkaliémie / hypocalcémie / hyperphosphorémie

Pronostic

• Meilleur que celui de l'adulte / > 80% de guérison
• Pour les formes les + favorables : 90-95% de guérison
• Facteurs pronostiques négatifs

• Caractéristiques initiales de la maladie : hyperleucocytose > 50 G/L / envahissement neuro-méningé / immunophéntypage T (moins favorable que B)/ aspects cytogénétiques
• Terrain : < 1 an ou adolescence
• Réponse au traitement : absence de corticosensibilité à J8 / absence de rémission cytologique à la fin d'induction / absence de décroissance rapide de la maladie résiduelle (mesure par PCR)

Traitement

• Traitement symptomatique
• Poly-chimiothérapie séquentielle intensive (corticoïdes + asparaginase + alcaloïde la pervenche + methotrexate + aracytine ± alkylants & anthracycline)
• Prévention ou traitement des localisations neuro-méningées : chimiothérapie intra-thécale voire radiothérapie cérébrale

• Correction de l'insuffisance médullaire : transfusion…
• Prévention ou traitement d'un syndrome de lyse tumorale : hyperhydratation, hyperdiurèse, uricolytiques

• Intensité modulée selon : caractéristiques initiales de la leucémie aiguë lymphoblastique + cortico-sensibilité évaluée à J8 + chimiosensibilité évaluée à différents temps précoces
• Durée totale de traitement : 24-30 mois / dont 6-8 mois de traitement intensif IV puis 18-24 mois de traitement d'entretien (PO essentiellement)

Autres tumeurs fréquentes

Lymphome

• Terrain : lymphome non hodgkinien + fréquent que le Hodgkin dans cette population / de type Burkitt (abdominal), lymphoblastique (médiastin)
• Hodgkin : chez enfant de 10 ans / forme classique sclérosante nodulaire le + souvent
• Diagnostic : biopsie ganglionnaire (immunophénotypage, biologie moléculaire, cytogénétique)
• Traitement: chimiothérapie quasi-exclusive/ irradiation si atteinte du système nerveux ou non réponse à la chimiothérapie

Tumeurs germinales

• Terrain : pic avant 3 ans et vers 12 ans
• Gonadiques (30%) ou extra-gonadiques (axe vertical entre le crâne et la région sacro-coccygienne : surtout en médiastinal et rétro-péritonéal par arrêt de migration des cellules germinales)
• Diagnostic : marqueurs tumoraux / biopsie contre-indiquée (risque de dissémination)
• Tumeurs germinales malignes extracérébrales : traitement par chirurgie ± chimiothérapie / radiothérapie si atteinte neurologique / 90% de guérison

Tumeurs malignes conjonctives

• Tumeurs malignes mésenchymateuses
• Rhabdomyosarcome : différenciation musculaire striée / pic à 1-5 ans puis 15-19 ans / constituent 60% des tumeurs malignes des tissus mous
• Ostéosarcome : tumeur osseuse maligne la + fréquente / âge moyen : 14 ans/ atteinte préférentielle du genou / chimiothérapie ++ (amputation dans < 10% des cas) : néo-adjuvante avec exérèse complète en monobloc de la tumeur / radiothérapie non indiquée / si non métastatique : guérison de 75% à 5 ans

• Traitement : chimiothérapie en 1e pour diminuer le volume puis chirurgie ou radiothérapie
• Guérison : 90% si risque faible-standard / 60% haut risque / 20% si métastases

Sarcome d'Ewing

• Tumeur maligne très peu différenciée / inclus dans le groupe des tumeurs neuro-ectodermiques périphériques (car pas un sarcome histologiquement)
• 2e tumeur osseuse maligne de l'enfant
• Tumeurs à très fort potentiel métastatique

• Translocation spécifique t(11;22)(q24; q12) responsable d'un transcrit de fusion (Ews/Fli-1) en biologie moléculaire
• Diagnostic : biopsie / biologique moléculaire ++ / translocations diagnostiques
• Traitement par chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie généralement / survie sans récidive de 55-65% à 5 ans si forme non métastatique (si métastatique : survie < 25%)

Rétinoblastome

• Tumeur maligne de la rétine / diagnostic clinique via le fond d'œil
• Symptômes évocateurs : leucocorie / strabisme › faire un fond d'œil ++
• Unilatéral (60%) ou bilatéral (40%) / sporadique le + souvent, mais parfois formes héréditaires notamment en cas de tumeur bilatérale et multifocale (mutation du gène RB1)
• Si doute : échographie ou IRM
• Traitement : selon facteurs de risque, bilatéralité

• Enucléation souvent nécessaire ± traitement adjuvant
• Traitement conservateur si cancer bilatéral pour un des 2 yeux, via laser seul ou combiné à chimiothérapie, cryothérapie ou curiethérapie
• Radiothérapie : indiquée si tumeur oculaire large et infiltrant le corps vitré (risque d'effets secondaires tardifs ++ type sarcome secondaire)

Hépatoblastome

• Tumeur d'origine embryonnaire / correspond à plus de 80% des tumeurs du foie de l'enfant
• Diagnostic : tumeur du foie / augmentation de l'alpha-foeto protéine / confirmation par biopsie (rarement retrouve un carcinome hépatocellulaire ou un sarcome)
• Traitement : chimiothérapie + exérèse tumorale / 75% de guérison si hépatoblastome (30% s'il s'agit d'un hépatocarcinome)