• Décrire l'histoire naturelle du cancer
• Connaître les implications cliniques des données d'oncogénétique constitutionnelle et somatique
• Décrire les principales étiologies professionnelles des cancers et expliquer les principes de dépistage des cancers professionnels

Histoire naturelle du cancer

Cancérogenèse

Ensemble d'évènements conduisant à la transformation d'un tissu physiologique en un tissu cancéreux

Processus long, multifactoriel

• Basé sur l'accumulation de modifications du patrimoine génétique de la cellule
• Par mutations, délétions, translocations

étapes

D'abord infracliniques et strictement intra-épithéliales pour former un clone tumoral puis une lésion précancéreuse (initiation, promotion, progression) / puis évolution de la lésion selon 2 phases cliniques : invasion, dissémination à distance

étapes de la cancérogenèse

Initiation

• Cellule exposée à agents carcinogènes : physiques (radiations ionisantes, ultraviolets), chimiques, viraux
• Entraînant une altération ponctuelle définitive de l'ADN = mutation initiatrice
• Modification uniquement génomique et non phénotypique : elle est non suffisante à elle seule pour transformer la cellule en cellule cancéreuse
• La mutation donne un avantage en terme de prolifération ou de survie car elle concerne des gènes majeurs (oncogène, gène de réparation de l'ADN…)
• Possible mutation présente d'emblée dans les cancers d'origine génétique (germinale)

• Gènes suppresseurs de tumeurs : s'opposent à l'apparition de cellules tumorales par réparation des lésions de l'ADN ou apoptose le cas échéant / si gènes mutés : entraînent la survie et la division inadaptées de la cellule
• Oncogènes : favorisent la prolifération cellulaire, l'instabilité génomique et le développement tumoral

Promotion

• Etape liée à l'exposition prolongée à des agents promoteurs : n'entraînent pas de lésions de l'ADN mais favorisent la multiplication cellulaire + expression de la mutation initiatrice : facteurs de croissance, cytokines, hormones…
• Lors des multiplications : accumulation des modifications génétiques
• Etape de sélection et de prolifération clonale des cellules initiées (donc forme des cellules cancéreuses)
• Propriétés des cellules cancéreuses

• Croissance exagérée par stimulation non physiologique (facteur de croissance autocrine, surexpression ou activation de récepteurs…)
• Apoptose : inhibée par sécrétion de facteurs de survie (IGF1, IL-3) ou inactivation de mécanismes de contrôle du cycle cellulaire (p53 muté..)
• Néoangiogenèse
• Capacité de prolifération illimitée : absence de sénescence (télomérase mutée)
• Envahissement : migration & invasion de la membrane basale (production de protéases…)
• Réparation : altération des capacités de réparation de l'ADN
• Perte de l'inhibition de contact

Progression

• Prolifération favorisée par la perte du contrôle du cycle cellulaire : aboutit à un clone tumoral (cellules ayant les mêmes anomalies génétiques) / apparition de nouvelles anomalies génétiques par instabilité génomique
• Apparition progressive d'une lésion précancéreuse avec population polyclonale
• Lésion détectable à partir d'un volume > 1 cm3 (soit 109 cellules), le dépistage est possible à ce stade-là

Invasion

• Lésion précancéreuse : strictement intra-épithéliale, sans franchissement de la membrane basale

• Dysplasie : cellules avec anomalies morphologiques
• Carcinome in situ : étape suivante, prolifération de cellules tumorales sur toute la hauteur de l'épithélium sans franchissement de la membrane basale

Seulement pour cancers épithéliaux / les autres sont d'emblée invasifs

• Puis développement local d'une tumeur infiltrante
• Nouveaux mécanismes lors de cette phase : production de protéases (destruction de la matrice extracellulaire), angiogenèse, perte des capacités d'adhésion, migration cellulaire…

• Carcinome infiltrant : après franchissement de la membrane basale / invasion du tissu conjonctif richement vascularisé avec risque de dissémination
• Envahissement local de l'organe concerné puis organes de voisinage

Dissémination

• Par voie lymphatique : de proche en proche à partir du 1e relais ganglionnaire puis canal thoracique puis via la veine cave supérieure
• Par voie hématogène : veine porte (cancers digestifs) / veine cave (toute tumeur) / voie artérielle (cancer du poumon ++ / ensuite vers cerveau, surrénales, foie)

• Autres voies : péritonéale (digestif, ovaire) / pleurale (poumon, sein) / péri-nerveuse (prostate) / canalaire (carcinome urothélial)

Cancérogénèse

Types d'oncogenèse

Constitutionnelle

• Formes héréditaires des cancers : 5% des cas
• Liées à anomalies génétiques constitutionnelles : présentes dès la naissance / dans toutes les cellules de l'organisme / transmissible à la descendance
• Risque tumoral très élevé mais formes rares / prise en charge oncogénétique spécialisée

Somatique

• Concerne les tests moléculaires nécessaires pour identifier des anomalies génétiques somatiques apparues dans les cellules cancéreuses : ces anomalies génétiques ont un intérêt diagnostique / orientent la décision thérapeutique / intérêt pronostique / & utiles au suivi
• Analyses dans une des 28 plateformes de génétique moléculaire de France

Exemple de gènes mutés

• Inactivation d'un gène suppresseur de tumeur ("gardien du génome") : doit toucher les 2 allèles / ex : mutation BRCA 1-2 (sein), gène APC de la polypose adénomateuse familiale (cancer colorectal)
• Activation d'un proto-oncogène : mutation d'un seul allèle suffisante / ex : mutation de RET (dans NEM de type 2)
• Inactivation d'un gène de réparation de l'ADN : xeroderma pigmentosum et cancer cutané / syndrome de Lynch et CCR

Oncogénétique constitutionnelle

Bases moléculaires

• Prédisposition génétique (présente dès la naissance) favirsant l'apparition de nouvelles mutations et risque d'apparition de cellule cancéreuse
• Transmission souvent autosomique dominante / altérations possibles : mutation, délétion, insertion, translocation

Principaux syndromes

• Cancers d'un même spectre : syndrome sein-ovaire (mutation BRCA) / syndrome de Lynch, ou HNPCC (mutation MMR) / polypose adénomateuse familiale (mutation APC)
• Agrégation familiale de tumeurs variées : néoplasie endocrinienne de type 1 (MEN1) / de type 2 (due à des mutations germinales activatrices du proto-oncogène RET) / syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53 : cancers du sein, tumeur cérébrale, sarcome, leucémie, corticosurrénalome) / maladie de Von-Hippel Lindau (gène VHL : pancréas, rein, hémangioblastomes du cervelet)
• Agrégation de tumeurs rares : rétinoblastome héréditaire (gène rb muté)

Diagnostic & consultation d'oncogénétique

• A suspecter devant : agrégation familiale d'un même type de cancer ou cancers connus pour être associés / dans une même branche parentale sur plusieurs générations/ âge de survenue précoce/ formes bilatérales ou multiples de cancers
• Consultation d'oncogénétique avant tout test génétique : recueil des antécédents familiaux, arbre généalogique

• Si contexte évocateur, proposer un test génétique : toujours après information sur enjeux et après recueil de consentement libre et éclairé
• Test réalisé autant que possible sur cas index (sujet malade) à partir d'échantillon sanguin : analyses longues (plusieurs mois) / si anomalie identifiée : tester les apparentés qui le souhaitent
• Parfois pas de mutation retrouvée mais caractère héréditaire toujours possible : risque tumoral important, jusqu'à proposition d'un suivi familial
• Annonce des résultats seulement en consultation par le médecin ayant fait la demande des examens génétiques / proposer un soutien psychologique

Oncogénétique somatique

Applications cliniques

• Tests d'immunohistochimie / FISH / voire séquençage dans les 28 plateformes de génétique moléculaire de France / réalisent plus de 60 tests moléculaires (dont une dizaine déterminant l'accès à des thérapies ciblées)
• Ce sont des facteurs déterminant dans la stratégie : diagnostique (BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique) / thérapeutique (anomalies prédictives de réponse à un traitement : HER-2 et trastuzumab ou prédictives de résistance : k-RAS muté et cetuximab) / suivi de la maladie résiduelle (détection du transcrit de fusion BCR-ABL pour la leucémie myéloïde chronique) / pronostique (amplification nMyc dans le neuroblastome)

Exemples de thérapies ciblées

• Cancer du sein : trastuzumab si HER-2 amplifié
• Poumon : erlotinib, gefitinib, afatinib si EGFR muté / crizotinib si ALK transloqué
• CCR : si K-RAS muté, contre-indication de l'utilisation de cetuximab, panitumumab
• Gastrique : trastuzumab si HER-2 amplifié
• Mélanome : vemurafenib, dabrafenib si mutation BRAF V600E
• Tumeur gastrique GIST : imatinib si mutation de KIT

Cancers d'origine professionnelle

Généralités

Epidémiologie

• 10 000-20 000 cas/an en France (5-10% des cancers)
• ≈ 15% des salariés ont été exposés à un ou plusieurs facteurs cancérigènes
• Sous-diagnostic : > 60% des cancers broncho-pulmonaires professionnels ne sont pas déclarés en maladie professionnelle
• Travailleurs concernés : ouvriers (70%) >> professions intermédiaires de l'industrie et de la santé (20%) (› concerne essentiellement les secteurs de la construction, de la réparation, de l'automobile, de la métallurgie++)
• Hommes bien + concernés que les femmes / cancers bronchiques = cancer professionnel le + fréquent

Déclaration de maladie professionnelle

• Pathologie désignée dans un des tableaux de maladie professionnelle et contractée dans les conditions prévues par ce tableau : délai de prise en charge, durée d'exposition, profession exposée
• Maladie non définie par tableau peut être reconnue comme professionnelle par le CRRMP (Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles) si la maladie est reconnue comme directement causée par le travail habituel et si elle entraîne le décès ou une incapacité permanente > 25%

Principales localisation et étiologies professionnelles

• Cancer bronchique : amiante, radiations ionisantes, radon, silice, métaux, hydrocarbures aromatiques, polycycliques
• Mésothéliome : amiante
• Ethmoïde : bois, nickel, chrome
• Vessie : amines aromatiques, goudron de houille
• Leucémies : benzène, radiations ionisantes
• Carcinomes cutanés : ultraviolets, radiations ionisantes, arsenic, goudrons
• Foie : chlorure de vinyle, arsenic, hépatite virale

Prévention et prise en charge

Surveillance

• Par le médecin du travail ++
• Prévention : éducation de l'employeur sur les risques d'exposition cancérigène / remplacement des produits, utilisation de ventilation, protection individuelle des salariés, gestion des déchets
• Information des salariés : limiter exposition aux autres cancérigènes (alcool, tabac) / éducation aux mesures de protection
• Suivi médical : pendant l'exposition : au moins 1 fois par an (visite, fiche d'aptitude au poste mentionnant l'absence de contre-indication à l'exposition)
• Difficultés de surveillance car : temps de latence très long / association fréquente à d'autres cancérogènes / diversité des produits toxiques / traçabilité d'exposition difficile

• Suivi après la fin de l'activité : suivi post-exposition et post-professionnel (possible même en retraite : délai de latence souvent long > 20 ans) pour le diagnostic précoce
• Suivi pris en charge par la sécurité sociale sur présentation de l'attestation d'exposition cosignée par l'employeur et le médecin du travail (remise au salarié lorsqu'il quitte l'entreprise)

Mésothéliome : constitue maladie à déclaration obligatoire

• Consultations de pathologie professionnelle possibles pour la prise en charge diagnostique, thérapeutique et médico-sociale

Exemples de dépistage professionnel

• Cancers de vessie liés aux cancérogènes chimiques
• Cancers de l'ethmoïde liés aux poussières de bois
• Cancers liés à l'amiante (cancer bronchique, mésothéliome)

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 20 ans
• Dépistage par cytologique urinaire tous les 6 mois

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 30 ans
• Dépistage par examen clinique + nasofibroscopie tous les 2 ans

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 20-30 ans
• Dépistage par TDM thoracique tous les 5-10 ans

• Décrire l'histoire naturelle du cancer
• Connaître les implications cliniques des données d'oncogénétique constitutionnelle et somatique
• Décrire les principales étiologies professionnelles des cancers et expliquer les principes de dépistage des cancers professionnels

Histoire naturelle du cancer

Cancérogenèse

Ensemble d'évènements conduisant à la transformation d'un tissu physiologique en un tissu cancéreux

Processus long, multifactoriel

• Basé sur l'accumulation de modifications du patrimoine génétique de la cellule
• Par mutations, délétions, translocations

étapes

D'abord infracliniques et strictement intra-épithéliales pour former un clone tumoral puis une lésion précancéreuse (initiation, promotion, progression) / puis évolution de la lésion selon 2 phases cliniques : invasion, dissémination à distance

étapes de la cancérogenèse

Initiation

• Cellule exposée à agents carcinogènes : physiques (radiations ionisantes, ultraviolets), chimiques, viraux
• Entraînant une altération ponctuelle définitive de l'ADN = mutation initiatrice
• Modification uniquement génomique et non phénotypique : elle est non suffisante à elle seule pour transformer la cellule en cellule cancéreuse
• La mutation donne un avantage en terme de prolifération ou de survie car elle concerne des gènes majeurs (oncogène, gène de réparation de l'ADN…)
• Possible mutation présente d'emblée dans les cancers d'origine génétique (germinale)

• Gènes suppresseurs de tumeurs : s'opposent à l'apparition de cellules tumorales par réparation des lésions de l'ADN ou apoptose le cas échéant / si gènes mutés : entraînent la survie et la division inadaptées de la cellule
• Oncogènes : favorisent la prolifération cellulaire, l'instabilité génomique et le développement tumoral

Promotion

• Etape liée à l'exposition prolongée à des agents promoteurs : n'entraînent pas de lésions de l'ADN mais favorisent la multiplication cellulaire + expression de la mutation initiatrice : facteurs de croissance, cytokines, hormones…
• Lors des multiplications : accumulation des modifications génétiques
• Etape de sélection et de prolifération clonale des cellules initiées (donc forme des cellules cancéreuses)
• Propriétés des cellules cancéreuses

• Croissance exagérée par stimulation non physiologique (facteur de croissance autocrine, surexpression ou activation de récepteurs…)
• Apoptose : inhibée par sécrétion de facteurs de survie (IGF1, IL-3) ou inactivation de mécanismes de contrôle du cycle cellulaire (p53 muté..)
• Néoangiogenèse
• Capacité de prolifération illimitée : absence de sénescence (télomérase mutée)
• Envahissement : migration & invasion de la membrane basale (production de protéases…)
• Réparation : altération des capacités de réparation de l'ADN
• Perte de l'inhibition de contact

Progression

• Prolifération favorisée par la perte du contrôle du cycle cellulaire : aboutit à un clone tumoral (cellules ayant les mêmes anomalies génétiques) / apparition de nouvelles anomalies génétiques par instabilité génomique
• Apparition progressive d'une lésion précancéreuse avec population polyclonale
• Lésion détectable à partir d'un volume > 1 cm3 (soit 109 cellules), le dépistage est possible à ce stade-là

Invasion

• Lésion précancéreuse : strictement intra-épithéliale, sans franchissement de la membrane basale

• Dysplasie : cellules avec anomalies morphologiques
• Carcinome in situ : étape suivante, prolifération de cellules tumorales sur toute la hauteur de l'épithélium sans franchissement de la membrane basale

Seulement pour cancers épithéliaux / les autres sont d'emblée invasifs

• Puis développement local d'une tumeur infiltrante
• Nouveaux mécanismes lors de cette phase : production de protéases (destruction de la matrice extracellulaire), angiogenèse, perte des capacités d'adhésion, migration cellulaire…

• Carcinome infiltrant : après franchissement de la membrane basale / invasion du tissu conjonctif richement vascularisé avec risque de dissémination
• Envahissement local de l'organe concerné puis organes de voisinage

Dissémination

• Par voie lymphatique : de proche en proche à partir du 1e relais ganglionnaire puis canal thoracique puis via la veine cave supérieure
• Par voie hématogène : veine porte (cancers digestifs) / veine cave (toute tumeur) / voie artérielle (cancer du poumon ++ / ensuite vers cerveau, surrénales, foie)
• Autres voies : péritonéale (digestif, ovaire) / pleurale (poumon, sein) / péri-nerveuse (prostate) / canalaire (carcinome urothélial)

Cancérogénèse

Types d'oncogenèse

Constitutionnelle

• Formes héréditaires des cancers : 5% des cas
• Liées à anomalies génétiques constitutionnelles : présentes dès la naissance / dans toutes les cellules de l'organisme / transmissible à la descendance
• Risque tumoral très élevé mais formes rares / prise en charge oncogénétique spécialisée

Somatique

• Concerne les tests moléculaires nécessaires pour identifier des anomalies génétiques somatiques apparues dans les cellules cancéreuses : ces anomalies génétiques ont un intérêt diagnostique / orientent la décision thérapeutique / intérêt pronostique / & utiles au suivi
• Analyses dans une des 28 plateformes de génétique moléculaire de France

Exemple de gènes mutés

• Inactivation d'un gène suppresseur de tumeur ("gardien du génome") : doit toucher les 2 allèles / ex : mutation BRCA 1-2 (sein), gène APC de la polypose adénomateuse familiale (cancer colorectal)
• Activation d'un proto-oncogène : mutation d'un seul allèle suffisante / ex : mutation de RET (dans NEM de type 2)
• Inactivation d'un gène de réparation de l'ADN : xeroderma pigmentosum et cancer cutané / syndrome de Lynch et CCR

Oncogénétique constitutionnelle

Bases moléculaires

• Prédisposition génétique (présente dès la naissance) favirsant l'apparition de nouvelles mutations et risque d'apparition de cellule cancéreuse
• Transmission souvent autosomique dominante / altérations possibles : mutation, délétion, insertion, translocation

Principaux syndromes

• Cancers d'un même spectre : syndrome sein-ovaire (mutation BRCA) / syndrome de Lynch, ou HNPCC (mutation MMR) / polypose adénomateuse familiale (mutation APC)
• Agrégation familiale de tumeurs variées : néoplasie endocrinienne de type 1 (MEN1) / de type 2 (due à des mutations germinales activatrices du proto-oncogène RET) / syndrome de Li-Fraumeni (mutation de p53 : cancers du sein, tumeur cérébrale, sarcome, leucémie, corticosurrénalome) / maladie de Von-Hippel Lindau (gène VHL : pancréas, rein, hémangioblastomes du cervelet)
• Agrégation de tumeurs rares : rétinoblastome héréditaire (gène rb muté)

Diagnostic & consultation d'oncogénétique

• A suspecter devant : agrégation familiale d'un même type de cancer ou cancers connus pour être associés / dans une même branche parentale sur plusieurs générations/ âge de survenue précoce/ formes bilatérales ou multiples de cancers
• Consultation d'oncogénétique avant tout test génétique : recueil des antécédents familiaux, arbre généalogique

• Si contexte évocateur, proposer un test génétique : toujours après information sur enjeux et après recueil de consentement libre et éclairé
• Test réalisé autant que possible sur cas index (sujet malade) à partir d'échantillon sanguin : analyses longues (plusieurs mois) / si anomalie identifiée : tester les apparentés qui le souhaitent
• Parfois pas de mutation retrouvée mais caractère héréditaire toujours possible : risque tumoral important, jusqu'à proposition d'un suivi familial
• Annonce des résultats seulement en consultation par le médecin ayant fait la demande des examens génétiques / proposer un soutien psychologique

Oncogénétique somatique

Applications cliniques

• Tests d'immunohistochimie / FISH / voire séquençage dans les 28 plateformes de génétique moléculaire de France / réalisent plus de 60 tests moléculaires (dont une dizaine déterminant l'accès à des thérapies ciblées)
• Ce sont des facteurs déterminant dans la stratégie : diagnostique (BCR-ABL dans la leucémie myéloïde chronique) / thérapeutique (anomalies prédictives de réponse à un traitement : HER-2 et trastuzumab ou prédictives de résistance : k-RAS muté et cetuximab) / suivi de la maladie résiduelle (détection du transcrit de fusion BCR-ABL pour la leucémie myéloïde chronique) / pronostique (amplification nMyc dans le neuroblastome)

Exemples de thérapies ciblées

• Cancer du sein : trastuzumab si HER-2 amplifié
• Poumon : erlotinib, gefitinib, afatinib si EGFR muté / crizotinib si ALK transloqué
• CCR : si K-RAS muté, contre-indication de l'utilisation de cetuximab, panitumumab
• Gastrique : trastuzumab si HER-2 amplifié
• Mélanome : vemurafenib, dabrafenib si mutation BRAF V600E
• Tumeur gastrique GIST : imatinib si mutation de KIT

Cancers d'origine professionnelle

Généralités

épidémiologie

• 10 000-20 000 cas/an en France (5-10% des cancers)
• ≈ 15% des salariés ont été exposés à un ou plusieurs facteurs cancérigènes
• Sous-diagnostic : > 60% des cancers broncho-pulmonaires professionnels ne sont pas déclarés en maladie professionnelle
• Travailleurs concernés : ouvriers (70%) >> professions intermédiaires de l'industrie et de la santé (20%) (› concerne essentiellement les secteurs de la construction, de la réparation, de l'automobile, de la métallurgie++)
• Hommes bien + concernés que les femmes / cancers bronchiques = cancer professionnel le + fréquent

Déclaration de maladie professionnelle

• Pathologie désignée dans un des tableaux de maladie professionnelle et contractée dans les conditions prévues par ce tableau : délai de prise en charge, durée d'exposition, profession exposée
• Maladie non définie par tableau peut être reconnue comme professionnelle par le CRRMP (Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles) si la maladie est reconnue comme directement causée par le travail habituel et si elle entraîne le décès ou une incapacité permanente > 25%

Principales localisation et étiologies professionnelles

• Cancer bronchique : amiante, radiations ionisantes, radon, silice, métaux, hydrocarbures aromatiques, polycycliques
• Mésothéliome : amiante
• Ethmoïde : bois, nickel, chrome
• Vessie : amines aromatiques, goudron de houille
• Leucémies : benzène, radiations ionisantes
• Carcinomes cutanés : ultraviolets, radiations ionisantes, arsenic, goudrons
• Foie : chlorure de vinyle, arsenic, hépatite virale

Prévention et prise en charge

Surveillance

• Par le médecin du travail ++
• Prévention : éducation de l'employeur sur les risques d'exposition cancérigène / remplacement des produits, utilisation de ventilation, protection individuelle des salariés, gestion des déchets
• Information des salariés : limiter exposition aux autres cancérigènes (alcool, tabac) / éducation aux mesures de protection
• Suivi médical : pendant l'exposition : au moins 1 fois par an (visite, fiche d'aptitude au poste mentionnant l'absence de contre-indication à l'exposition)
• Difficultés de surveillance car : temps de latence très long / association fréquente à d'autres cancérogènes / diversité des produits toxiques / traçabilité d'exposition difficile

• Suivi après la fin de l'activité : suivi post-exposition et post-professionnel (possible même en retraite : délai de latence souvent long > 20 ans) pour le diagnostic précoce
• Suivi pris en charge par la sécurité sociale sur présentation de l'attestation d'exposition cosignée par l'employeur et le médecin du travail (remise au salarié lorsqu'il quitte l'entreprise)

Mésothéliome : constitue maladie à déclaration obligatoire

• Consultations de pathologie professionnelle possibles pour la prise en charge diagnostique, thérapeutique et médico-sociale

Exemples de dépistage professionnel

• Cancers de vessie liés aux cancérogènes chimiques
• Cancers de l'ethmoïde liés aux poussières de bois
• Cancers liés à l'amiante (cancer bronchique, mésothéliome)

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 20 ans
• Dépistage par cytologique urinaire tous les 6 mois

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 30 ans
• Dépistage par examen clinique + nasofibroscopie tous les 2 ans

• Si exposition > 1 an / après délai de latence de 20-30 ans
• Dépistage par TDM thoracique tous les 5-10 ans