Généralités

On entend par biothérapies les substances produites et purifiées à partir de l’utilisation d’organismes vivants ou d’animaux modifiés. On y regroupe

• Les thérapies moléculaires (anticorps anti protéine cible, interleukines, chimiokines…) ; on les classe dans les biomédicaments
• Les thérapies cellulaire et génique (produits cellulaires manipulés ex vivo et réadministrés au sujet) ; on les classe dans les médicaments vivants
• Les vaccins génétiques à action directement in vivo

Dans les affections rhumathologiques par exemple on distingue dans les traitements de fond ou DMARD (drug modifing the activity of the rheumatic disease)

• Les synthétiques (sDMARD) : méthotrexate (chimique : csDMARD), leflunomide, et inhibiteurs de kinases (ciblés tsDMARD)
• Les biologiques (bDMARD) : anti TNFa, anti IL6-R, anti IL1-R

Les biothérapies moléculaires

Les anticorps monoclonaux sont dirigés vers un même épitope. Ils peuvent avoir différentes actions : bloquer ou activer la molécule ciblée, lyser la cellule cible par activation du complément, ou agir par cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC). Ils peuvent également être combinés à des cytotoxiques. En terme de nomenclature on décrit :

• Les anticorps murins au suffixe MOMAB
• Les anticorps chimériques au suffixe XIMAB
• Les anticorps humanisés au suffixe ZUMAB
• Les anticorps humains au suffixe MUMAB

Les protéines de fusion également utilisées sont caractérisées par le suffixe CEPT

On peut citer certains exemples :

• Le rituximab : anti CD20 provoquant une déplétion en lymphocytes B matures. Il est utilisé dans le traitement des lymphomes et leucémie lymphoïde chronique mais également en pathologie auto immune. On observe comme effets secondaires :
• L’alemtuzumab : anti CD52 exprimés au niveau des lymphocytes B, T, des macrophages et monocytes. Il est indiqué dans la leucémie lymphoïde chronique avec délétion 17p. Il peut également être à l’origine d’un syndrome de relargage cytokinique et d’infections opportunistes, il est très immunodéprimant et nécessite une surveillance de réactivation CMV.
• Le trastuzumab : anti HER2 (récepteur Erb-B2) surexprimé parfois au cours du cancer du sein
• Le devacizumab : anti VEGF il lutte contre l’angiogénèse au cours de cancer ou de la DMLA. Il induit également une diminution des lymphocytes T régulateurs.
• Les anti TNFα : anticorps (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) ou protéine de fusion qui inactivent le TNFα (etanercept)
• Les anticorps ciblant les co inhibiteur (CTLA4...) des lymphocytes

• Un relargage cytokinique produisant une réaction de type allergique et nécessitant un protocole de prémédication (corticoïdes et anti histaminiques), de surveillance et de prise en charge
• Une toxicité hématologique généralement modérée lymphopénie et neutropénie tardive parfois à risque d’infection. L’hypogammaglobulinémie n’est pas systématique (10%).
• Un risque de réactivation de l’hépatite B qui peut justifier un traitement spécifique même en cas de portage non actif.

• Les anti CTLA4 sont utilisés dans le mélanome ; à l’inverse dans la polyarthrite rhumatoïde on utilise une protéine de fusion CTLA4/Ig pour inhiber les lymphocytes.
• Les anti PD1 (nivolumumab et pembrolizumab) utilisés au cours du mélanome et cancer du poumon

Les biothérapies cellulaires

Les cellules souches embryonnaires et reprogrammées

On distingue les cellules totipotentes (capable de donner un organisme complet et donc n’importe quelle cellules d’un embryon), pluripotentes (capable de donner tout type de cellule des trois feuillets embryonnaires) ou multipotentes (capable de donner un type de tissu), elles peuvent s’auto-renouveler et se différencier. L’hypothèse de leur utilisation fait l’objet d’essais cliniques actuels.

D’autres recherches sont en cours autour de la reprogrammation de cellules différenciées en cellules pluripotentes, on parle alors de cellules souches pluripotentes induites (iPSC)

Les cellules souches hématopoïétiques et greffe

Ces cellules souches sont situées dans la moelle osseuse, où elle concerne 2% de la population cellulaire et exprime le CD34, dans le sang de cordon, et dans le sang périphérique de manière très infime mais peuvent être dans ce cas mobilisées en plus grande quantité par du G-CSF.

Elles permettent de réaliser des greffes autologues la plupart du temps au cours des lymphomes et myélome, ou allogéniques au cours des leucémies aigues ou certains lymphomes agressifs. Elles nécessitent théoriquement une compatibilité HLA parfois nuancée par la possibilité de conditionnements plus efficaces.

La réalisation d’une greffe comprend un fort risque infectieux (aplasie du conditionnement) mais aussi un risque de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) dans la greffe allogénique. La GVDH est décrite en 4 stades de gravité croissante, au maximum mortelle. Elle est due à une alloréaction des lymphocytes du greffon contre les tissus de l’hôte. Elle se traduit au cours des trois premiers mois par des atteintes cutanées, hépatiques et digestives, puis mime plus tardivement des maladies auto immunes (syndrome sec, sclérodermie, bronchiolite…). Elle est cependant associée à un moindre taux de rechutes leucémiques.

Autres thérapies cellulaires

Les cellules souches mésenchymateuses présentent une perspective intéressante pour les cellules cartilagineuses, osseuses, graisseuses ou musculaires lisses.

L’usage de lymphocytes T repose sur le « transfert adoptif » de lymphocytes T recueillis au niveau de la tumeur et de leur mise en culture in vitro afin de les retransférer au patient. L’hypothèse étant que les lymphocytes T de l’environnement tumoral devraient être plus spécifiques de la défense contre cette tumeur.

D’autres travaux étudient l’utilité d’injection de lymphocytes T allogéniques d’un donneur chez le receveur dans l’optique qu’elles s’activent contre les antigènes tumoraux du receveur, mais aussi de l’utilité des lymphocytes T régulateurs dans les contextes d’autoréactivité.

L’utilisation des cellules NK fait l’objet d’essai clinique en cancérologie. De même des hypothèses de recherche repose sur l’usage des cellules dendritiques comme vaccin cellulaire anti tumoral.

Thérapies géniques ex vivo

Il s’agit de l’introduction d’acides nucléiques ex vivo au sein de cellules du patient afin d’introduire un gène, ou un ARN fonctionnel. Cela permet de remplacer un gène défectueux ou d’intégrer un gène thérapeutique ou encore de réguler ou bloquer l’expression d’un gène. L’introduction d’une séquence se fait via un vecteur (souvent un virus).

Des applications existent ou sont en cours d’études au niveau des cellules souches hématopoïétiques, par exemple au cours du déficit immunitaire par déficit en ADA.

La modification des lymphocytes T est également en développement. Appelé « T-body », le concept repose sur l’idée de modifier un lymphocyte T pour que sa structure anticorps cible un antigène spécifique sans nécessité de présentation par un CMH, on parle alors de récepteur antigénique chimérique (CAR). Des essais cliniques sont en cours dans le traitement des leucémies aiguës.

Généralités

On entend par biothérapies les substances produites et purifiées à partir de l’utilisation d’organismes vivants ou d’animaux modifiés. On y regroupe

• Les thérapies moléculaires (anticorps anti protéine cible, interleukines, chimiokines…) ; on les classe dans les biomédicaments
• Les thérapies cellulaire et génique (produits cellulaires manipulés ex vivo et réadministrés au sujet) ; on les classe dans les médicaments vivants
• Les vaccins génétiques à action directement in vivo

Dans les affections rhumathologiques par exemple on distingue dans les traitements de fond ou DMARD (drug modifing the activity of the rheumatic disease)

• Les synthétiques (sDMARD) : méthotrexate (chimique : csDMARD), leflunomide, et inhibiteurs de kinases (ciblés tsDMARD)
• Les biologiques (bDMARD) : anti TNFa, anti IL6-R, anti IL1-R

Les biothérapies moléculaires

Les anticorps monoclonaux sont dirigés vers un même épitope. Ils peuvent avoir différentes actions : bloquer ou activer la molécule ciblée, lyser la cellule cible par activation du complément, ou agir par cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC). Ils peuvent également être combinés à des cytotoxiques. En terme de nomenclature on décrit :

• Les anticorps murins au suffixe MOMAB
• Les anticorps chimériques au suffixe XIMAB
• Les anticorps humanisés au suffixe ZUMAB
• Les anticorps humains au suffixe MUMAB

Les protéines de fusion également utilisées sont caractérisées par le suffixe CEPT

On peut citer certains exemples :

• Le rituximab : anti CD20 provoquant une déplétion en lymphocytes B matures. Il est utilisé dans le traitement des lymphomes et leucémie lymphoïde chronique mais également en pathologie auto immune. On observe comme effets secondaires :
• L’alemtuzumab : anti CD52 exprimés au niveau des lymphocytes B, T, des macrophages et monocytes. Il est indiqué dans la leucémie lymphoïde chronique avec délétion 17p. Il peut également être à l’origine d’un syndrome de relargage cytokinique et d’infections opportunistes, il est très immunodéprimant et nécessite une surveillance de réactivation CMV.
• Le trastuzumab : anti HER2 (récepteur Erb-B2) surexprimé parfois au cours du cancer du sein
• Le devacizumab : anti VEGF il lutte contre l’angiogénèse au cours de cancer ou de la DMLA. Il induit également une diminution des lymphocytes T régulateurs.
• Les anti TNFα : anticorps (infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab) ou protéine de fusion qui inactivent le TNFα (etanercept)
• Les anticorps ciblant les co inhibiteur (CTLA4...) des lymphocytes

• Un relargage cytokinique produisant une réaction de type allergique et nécessitant un protocole de prémédication (corticoïdes et anti histaminiques), de surveillance et de prise en charge
• Une toxicité hématologique généralement modérée lymphopénie et neutropénie tardive parfois à risque d’infection. L’hypogammaglobulinémie n’est pas systématique (10%).
• Un risque de réactivation de l’hépatite B qui peut justifier un traitement spécifique même en cas de portage non actif.

• Les anti CTLA4 sont utilisés dans le mélanome ; à l’inverse dans la polyarthrite rhumatoïde on utilise une protéine de fusion CTLA4/Ig pour inhiber les lymphocytes.
• Les anti PD1 (nivolumumab et pembrolizumab) utilisés au cours du mélanome et cancer du poumon

Les biothérapies cellulaires

Les cellules souches embryonnaires et reprogrammées

On distingue les cellules totipotentes (capable de donner un organisme complet et donc n’importe quelle cellules d’un embryon), pluripotentes (capable de donner tout type de cellule des trois feuillets embryonnaires) ou multipotentes (capable de donner un type de tissu), elles peuvent s’auto-renouveler et se différencier. L’hypothèse de leur utilisation fait l’objet d’essais cliniques actuels.

D’autres recherches sont en cours autour de la reprogrammation de cellules différenciées en cellules pluripotentes, on parle alors de cellules souches pluripotentes induites (iPSC)

Les cellules souches hématopoïétiques et greffe

Ces cellules souches sont situées dans la moelle osseuse, où elle concerne 2% de la population cellulaire et exprime le CD34, dans le sang de cordon, et dans le sang périphérique de manière très infime mais peuvent être dans ce cas mobilisées en plus grande quantité par du G-CSF.

Elles permettent de réaliser des greffes autologues la plupart du temps au cours des lymphomes et myélome, ou allogéniques au cours des leucémies aigues ou certains lymphomes agressifs. Elles nécessitent théoriquement une compatibilité HLA parfois nuancée par la possibilité de conditionnements plus efficaces.

La réalisation d’une greffe comprend un fort risque infectieux (aplasie du conditionnement) mais aussi un risque de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) dans la greffe allogénique. La GVDH est décrite en 4 stades de gravité croissante, au maximum mortelle. Elle est due à une alloréaction des lymphocytes du greffon contre les tissus de l’hôte. Elle se traduit au cours des trois premiers mois par des atteintes cutanées, hépatiques et digestives, puis mime plus tardivement des maladies auto immunes (syndrome sec, sclérodermie, bronchiolite…). Elle est cependant associée à un moindre taux de rechutes leucémiques.

Autres thérapies cellulaires

Les cellules souches mésenchymateuses présentent une perspective intéressante pour les cellules cartilagineuses, osseuses, graisseuses ou musculaires lisses.

L’usage de lymphocytes T repose sur le « transfert adoptif » de lymphocytes T recueillis au niveau de la tumeur et de leur mise en culture in vitro afin de les retransférer au patient. L’hypothèse étant que les lymphocytes T de l’environnement tumoral devraient être plus spécifiques de la défense contre cette tumeur.

D’autres travaux étudient l’utilité d’injection de lymphocytes T allogéniques d’un donneur chez le receveur dans l’optique qu’elles s’activent contre les antigènes tumoraux du receveur, mais aussi de l’utilité des lymphocytes T régulateurs dans les contextes d’autoréactivité.

L’utilisation des cellules NK fait l’objet d’essai clinique en cancérologie. De même des hypothèses de recherche repose sur l’usage des cellules dendritiques comme vaccin cellulaire anti tumoral.

Thérapies géniques ex vivo

Il s’agit de l’introduction d’acides nucléiques ex vivo au sein de cellules du patient afin d’introduire un gène, ou un ARN fonctionnel. Cela permet de remplacer un gène défectueux ou d’intégrer un gène thérapeutique ou encore de réguler ou bloquer l’expression d’un gène. L’introduction d’une séquence se fait via un vecteur (souvent un virus).

Des applications existent ou sont en cours d’études au niveau des cellules souches hématopoïétiques, par exemple au cours du déficit immunitaire par déficit en ADA.

La modification des lymphocytes T est également en développement. Appelé « T-body », le concept repose sur l’idée de modifier un lymphocyte T pour que sa structure anticorps cible un antigène spécifique sans nécessité de présentation par un CMH, on parle alors de récepteur antigénique chimérique (CAR). Des essais cliniques sont en cours dans le traitement des leucémies aiguës.