Physiopathologie GR (hématie)

• Cellule anucléée en forme de disque biconcave de 7μm de diamètre (=propriétés de déformabilité)
• Durée de vie : 120j
• Dérive des érythroblastes qui au terme de l’érythropoïèse donnent des réticulocytes (érythropoïèse sous la dépendance de l’EPO++ (synthétisée par les cellules tubulaires rénales))

Hb :

• Pigment avec 4 molécules d’hème + 4 chaines de globines identiques 2 à 2 (2 chaines α et 2 chaines β chez l’adulte)
• Principal constituant du globule rouge
• Hémoglobine dans les globules rouge transporte l’O2 vers les tissus : en cas d’anémie = défaut d’oxygénation tissulaire (hypoxie) que l’organisme va pouvoir compenser ou non

DEMARCHE DIAGNOSTIQUE

Interrogatoire

• Contexte de découverte
• Rapidité d’installation
• Antécédents médicaux & chirurgicaux, familiaux (maladie constitutionnelle)
• Dossier obstétrical (si nouveau né) : carence martiale mère, multiparité, prématurité, RCIU
• Traitements en cours ou passés (anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS)
• Hémogramme antérieur
• Voyages
• Signes fonctionnels digestifs, douleurs osseuses, retard de croissance
• Habitudes alimentaires : régime, végétalien, allaitement maternel prolongé, régime pauvre en fer, pica, ingestion de peinture au bloc

• Modifications menstruelles chez la femme en activité génitale, épistaxis répétés, saignement aigu

Signes cliniques « syndrome anémique »

Signes liés à la baisse de l’hémoglobine circulante

Signes peu spécifiques, inconstants : non rare que l’anémie soit découverte lors de la réalisation d’un hémogramme

• Pâleur cutanéo-muqueuse généralisée initiale+++ : surtout au niveau sous-unguéal et conjonctives (décoloration des muqueuses)

• Très variable d’un patient à l’autre pour une valeur d’hémoglobine identique
• D’autant plus de valeur que son caractère acquis est retrouvé++

Manifestations fonctionnelles hypoxiques

• Asthénie (chez l’enfant rechercher difficultés à la prise alimentaire, baisse d’attention scolaire chez l’enfant plus âgé)
• Dyspnée d’effort puis de repos
• Vertiges, céphalées, acouphènes, scotomes, crises convulsives
• Tachycardie, palpitations, angor d’effort, souffles cardiaques anorganiques (systolique apexien fonctionnel)
• Œdèmes discrets
• Hypotrophie avec cassure de la courbe de croissance (en cas d’anémie chronique)

Signes liés à une maladie sous-jacente qui aurait pu provoquer l’anémie :

• Fièvre : inflammation, infection
• Insuffisance rénale, hépatique
• Endocrinopathie
• Cancer

Diagnostic étiologique d’une anémie de l’adulte : apport de l’examen clinique

• Ictère, splénomégalie, urines rouges : anémie hémolytique
• Signes cliniques de sidéropénie (muqueuses, phanères) : carence martiale
• Ascite, circulation collatérale abdominale, hépatosplénomégalie : cirrhose
• Glossite, troubles neurologiques : carence en vitamine B12
• Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux : insuffisance médullaire
• Adénopathie, splénomégalie : hémopathie maligne
• Plaie ouverte : hémorragie extériorisée

• Evoquer cause centrale devant : syndrome hémorragique grave avec purpura (thrombopénie), fièvre-angine-stomatite (neutropénie) et syndrome tumoral (adénopathie/hépato-splénomégalie)

Apprécier la gravité

Terrain à risque

• Age (en particulier jeune nourrisson), antécédents de transfusion
• Maladie cardio-vasculaire, drépanocytose, immunodéprimé
• Pathologie de l’hémostase connue, prise de médicaments (AINS, anticoagulants)

Tolérance+++++ qui dépend

• Intensité anémie (= taux d’hémoglobine)
• Existence pathologies antérieure (cardio-vasculaire+++ souvent liées à âge) – anémie peut provoquer une aggravation ou décompensation d’une pathologie cardiaque ou respiratoire pré-existante
• Rapidité d’installation

• Pour une même valeur d’hémoglobine une anémie d’installation rapide sera moins bien tolérée (en cas d’anémie d’installation progressive l’organisme a le temps de développer des mécanismes d’adaptation à l’hypoxie)

Signes de mauvaise tolérance symptomatique de l’anémie

Retentissement cardio-vasculaire : tachycardie, polypnée, dyspnée au moindre effort, malaise, souffle >2/6, collapsus (hémorragie aigue), signes d’insuffisance cardiaque

Troubles de la conscience ou du comportement : agitation, angoisse, hypotonie, diminution voire arrêt de la tétée chez le nourrisson

• C ‘est la tolérance de l’anémie sur le plan général et cardio-vasculaire et le statut du patient (âge, comorbidités) qui conditionnent avant tout (avant le taux d’hémoglobine) la gravité d’une anémie et le degré d’urgence de prise en charge+++ (idem chez l’enfant)

• Des manifestations d’intolérance sévère peuvent imposer un traitement transfusionnel d’urgence après réalisation d’un bilan étiologique à minima

Mesures d’urgence dans les formes sévères

• Mise en condition box de déchocage : monitoring cardio-respiratoire, O2, VVP gros calibre
• Gestes immédiats
• 1er bilan paraclinique
• Surveillance rapprochée : température, fréquence respiratoire, Sa02, fréquence cardiaque, tension, troubles neurologiques

• Compression d’une plaie si besoin, arrêt d’éventuels anticoagulants
• Remplissage vasculaire : NaCl 0,9% (20mL/Kg en 5-20 min chez l’enfant) avant transfusion
• Transfusion avec urgence vitale immédiate : O- sans hémolysine

• Groupe ABO (2 déterminations), rhésus, RAI
• NFS, frottis sanguin, réticulocytes, haptoglobine, bilirubine, hémostase, test de Coombs

Examens complémentaires

• Hémogramme, numération des réticulocytes, frottis sanguin : INDISPENSABLES

• Hémogramme précise l’importance baisse l’hémoglobine et fournit 2 indices érythrocytaires essentiels (VGM & CCMH)

Hb

Quantité d’hémoglobine (Hb) / volume de sang circulant

Anémie : baisse de l’hémoglobine contenue dans les GR au dessous des valeurs de référence avec un VPT (volume plasmatique total) stable

Le nombre d’hématies et l’hématocrite n’entrent pas dans la définition d’une anémie

• Homme adulte : Hb <130g/L (13g/dL)
• Femme adulte : Hb <120g/L (12g/dL)

Mêmes valeurs chez le sujet âgé

• Femme enceinte à partir du 2nd T : Hb <105g/L (10,5g/dL)
• Jeune enfant : Hb <110g/L (11g/dL)
• Nouveau-né : Hb <140g/L (14g/dL)

Polyglobulie si

• Homme : >18,5g/dL
• Femme : >16,5g/dL

Hématocrite

Volume de sang occupé par les globules rouges (= globules rouges x VGM)

Utile que si polyglobulie

• Homme : >54%
• Femme : >46%

VGM

Volume moyen des globules rouges (GR) (= Ht/nb GR)

• Microcytose : <80 fL
• Normocytose : 80-100 fL
• Macrocytose : >100 fL

Le NN a une macrocytose physiologique, diminue puis atteint la norme adulte vers 10 ans

CCMH

Concentration moyenne en hémoglobine dans chaque globule rouge (=Hb/Hématocrite)

• Normochromie : 32-36g/dL
• Hypochromie : <32g/dL

TCMH

Poids moyen d’Hb contenu dans 1 GR (=Hb/GR)

• Normale : 27-32pg/GR

Autres anomalies de l’hémogramme (plaquettes, leucocytes, cellules anormales à la formule leucocytaire) : aident à l’orientation diagnostique de l’anémie

Réticulocytes

Précurseurs des GR : reflètent érythropoïèse

• Normale : 20-100G/L chez l’adulte
• Régénératif : >150G/L
• Arégénératif : <150G/L
• Réticulocytopénie si <10G/L

Frottis sanguin

On va maintenant parler des résultats du frotti sanguin qui permet l'analyse de la morphologie des globules rouges.

Une hématie normale est une cellule anuclée et biconcave.

En cas de fragments d'hématies on parle de schizocytes, ils sont présents en cas d'hémolyse mécanique tel que lors des microangiopathies thrombotiques ( Les MAT ) ou lors de la présence de valves cardiaques.

En cas de drépanocytose on parle de drépanocytes qui sont des hématies en forme de faucille.

La sphérocytose héréditaire avec la maladie de Minkowski Chauffard se caractérise par des hématies micro sphérocytes qui sont des petites hématies sphériques.

En cas de cirrhose les hématies ont des spicules à leur surface : on les appelles des acanthocytes. Lors de myélofirbose, les hématies sont en forme de larmes : ce sont les dacryocytes. En cas d'asplénisme, les hématies ont une inclusion basophile qui est un reliquat nucléaire intracytoplasmique : ce sont les corps de Jolly.

Devant des hématies ponctuées on pense au saturnisme, à une myélodysplasie ou à une thalassémie hétérozygote. Ces ponctuations sont des ponctuations basophiles, du à un ARN dénaturé.

Enfin lors d'un déficit en G6PD on aura des corps de Heinz qui correspondent à des agrégats d'hémoglobine oxydée.

Augmentation du volume plasmatique total : « Fausse anémie » ou « anémie par hémodilution »

• Grossesse (à partir du 2nd trimestre)
• Splénomégalies volumineuses
• Certaines dysglobulinémies monoclonales à taux élevés (myélome IgA, macroglobulinémie de Waldenström) = hyperprotidémie
• Insuffisance cardiaque sévère

Diminution du volume plasmatique total : anémie vraie minimisée

• Hémoconcentration
• Pan-hypopituitarisme
• Insuffisance surrénalienne chronique
• Hypothyroïdie

Selon le contexte

• Bilan inflammatoire
• Bilan hépatique
• Bilan martial
• Groupage sanguin : si transfusion envisagée

Spécificités pédiatriques

• Anémie est la maladie hématologique la plus fréquente chez le nourrisson et l’enfant, la carence martiale constituant l’étiologie dominante+++
• L’hémogramme s’interprète toujours avec l’âge

• Anémie : diminution du taux d’hémoglobine au dessous de – 2DS par rapport à la moyenne pour l’âge

Autres lignées de la NFS

MECANISMES DES ANÉMIES

Anémie d’origine centrale

AREGENERATIVES : réticulocytes <150G/L

Conséquence d’une insuffisance de production médullaire

• Aplasie médullaire : disparition des cellules souches de la moelle osseuse, idiopathique ou secondaire (chimiothérapie)
• Erythroblastopénie pure : disparition isolée des progéniteurs érythroblastiques
• Dysmyélopoïèse secondaire : à carence B12 / folates / fer
• Dysmyélopoïèse primitive : syndromes myélodysplasiques (état pré-leucémiques)
• Envahissement moelle osseuse par cellules hématopoïétiques anormales (leucémies, lymphomes, myélomes) ou extra-hématopoïétiques (métastases de cancers)
• Anomalie structure moelle osseuse (myélofibrose)
• Stimulation hormonale diminuée (déficit EPO, hormones)
• Inhibiteurs de l’érythropoïèse (TNF dans les inflammations)

Anémie d’origine périphérique

REGENERATIVES : réticulocytes >150G/L

Conséquence d’un raccourcissement de la durée de vie dans le compartiment circulatoire

• Pertes sanguines aigues (hémorragies digestive)
• Régénérations après anémie centrale (chimiothérapie)
• Hémolyses pathologiques (destruction trop précoce des hématies dans l’organisme)

• Cause extra-corpusculaire (extérieure à l’hématie) : anticorps anti-érythrocytaires
• Cause corpusculaire (fragilité intrinsèque hématie) : anomalie de la membrane, système enzymatique ou de l’hémoglobine quasi-exclusivement d’origine constitutionnelle

Anémies « mixtes » : multifactorielles, NON REGENERATIVES

• Cirrhose, insuffisance rénale, cancer, endrocrinopathies

ÉTIOLOGIES DES ANÉMIES

CHEZ L’ADULTE

Arégénérative

Microcytaire

Hyposidérémique

• Carence martiale
• Syndrome inflammatoire

Non hyposidérémique (normal ou augmenté)

• Thalassémique
• Anémie sidéroblastique génétique (rare)

Normo- ou macrocytaire

Eliminer

• Hypothyroïdie
• Insuffisance rénale
• Alcoolisme chronique
• Anémie inflammatoire débutant

Moelle pauvre au myélogramme (à confirmer par BOM)

• Aplasie médullaire
• Myélofibrose

Moelle riche au myélogramme

• Myélodisplasie
• Envahissement médullaire
• Anémie mégaloblastique
• Erythroblatopénie

Régénérative

Microcytaire

IMPOSSIBLE++++ (sauf parfois réticulocytose dans les thalassémies mineures où il peut exister une discrète hémloyse)

Normo- ou macrocytaire

• Hémorragie aigue
• Régénération médullaire
• Anémies hémolytiques

Pour conclure l’attitude diagnostic à avoir devant une anémie ;

Tout d'abord on vérifie l'absence de fausse anémie par dilution avec les causes évoquer précédemment : la grossesse au 3eme trimestre, la surcharge volémique lors d'insuffisance cardiaque, la splénomégalie ou l'hyperprotidémie avec le pic monoclonal.

Ensuite si ces situations sont éliminées on regarde le VGM, si il est plus petit que 80fL on est alors devant une anémie microcytaire, on dosera donc tout d'abord la ferritine, si elle est basse on a une anémie ferriprive puis on dosera le VS et la CRP , si ils sont augmentés on a anémie inflammatoire, et enfin on fera une électrophorèse de l'hémoglobine pour pouvoir conclure soit à une thalassémie ( alpha ou beta ) soit à un saturnisme ou une anémie sidéroblastique génétique.

Si le VGM est plus grand que 80fL on a une anémie normo ou macrocytaire, on dosera alors les réticulocytes, si il sont plus petits que 150 giga par litre on a anémie arégénérative, on élimine d'abord une hypothyroidie, un éthylisme chronique, une insuffisance rénale chronique, une inflammation débutante ou une insuffisance surrénale lente. Une fois ces situations éliminées on réalisera un myélogramme qui nous donnera la richesse de la moelle. Devant une moelle riche on s'oriente vers une myélodysplasie, une mégaloblastose avec la carence en vitamine B9 ou B12, l'envahissement avec les leucémies aigue, les lymphomes ou les métastases ou vers une érythroblastopénie qui sera auto immune ou du au virus B19. Au contraire, devant une moelle pauvre on pense soit à une aplasie médullaire soit à une myélofibrose, primitive ou secondaire. Il faudra aussi penser devant une moelle pauvre au myélogramme à la confirmer par une biopsie ostéomédullaire.

Si par contre l'anémie macrocytaire est régénérative, on est soit devant une hémorragie sub aigue, soit on dosera l'haptoglobine, la bilirubine et les LDH et si ils sont augmentés avec l'héptoglobine effondrée on sera devant une anémie hémolytique. On fera alors un test de coombs, un frotti sanguin ( qui retrouvera des schizocytes ) et une électrophorèse. Si l'haptoglobine, la bilirubine et les LDH sont dans les normes on penses à une possible régénération médullaire par crise réticulocytaire ou post carentielle en fer, en B9 ou en B12, ou du à une régénération d'anémie ou par toxique post chimiothérapie.

En cas de test de coombs, de frotti et d'électrophorèse effectué, on s'orientera soit vers une anémie corpusculaire soit extra corpusculaire. Une anémie corpusculaire peut être soit du à une anomalie de membrane comme la sphérocytose héréditaire ou l'hémoglobinurie paroxystique nocture , soit du à une anomalie enzymatique tel qu'un déficit en GPD ou en phosphatase kinase, soit du à une anomalie de l'hémoglobine avec la drépanocytose.

Une anémique extra corpusculaire sera soit immunologique, auto immune, immuno allergique ou allo immune, soit non immunologique et donc infectieuse, toxique ou mécanique.

CHEZ L’ENFANT

Arégénérative

Microcytaire

Hyposidérémique

• Carence martiale
• Syndrome inflammatoire

Non hyposidérémique (normal ou augmenté)

• Thalassémique
• Anémie sidéroblastique génétique (rare)

Normo- ou macrocytaire

Principales causes des aplasies médullaires

• Constitutionnelles : maladie de Fanconi, dyskératose congénitale, Schwachman, Blackfan-Diamond
• Médicamenteuses (chimiothérapie), toxiques
• Virales (parvovirus B19 CMV, EBV)
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Idiopathique : diagnostic d’élimination

Myélodysplasies

• Anémie de Fanconi
• Dysérythropoïèse congénitales, maladies génétiques rares (hémolyse souvent associée)
• Myélodysplasies acquises : chimio-radiothérapie, toxiques

Envahissement médullaire

• Leucémies aigues++ : 1er cancer de l’enfant – Leucémie aigue lymphoïde : 80% - Leucémie aigue myéloïde : 20%
• Lymphomes agressifs
• Neuroblastome+++ : principal diagnostic différentiel des leucémies aigue avant 3 ans devant une pancytopénie et une altération de l’état général (cellules bleues au myélogramme)
• Cancers solides autres (sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcomes)
• Anémies mégaloblastiques
• Erythroblastopénies

• Enfant : Burkitt > lymphome lymphoblastique > lymphome anaplasique
• Ado : Hodgkin > lymphome B diffus à grandes cellules

• Déficit apport maternel si allaitement exclusif (carence ou Biermer chez la mère)
• Anomalie constitutionnelle des cobalamines (défaut d’absorption transport ou métabolisme)

• Auto-immune
• Primo-infection parvovirus B19 en cas d’hémolyse chronique sous-jacente
• Constitutionnelle : anémie de Blackfan-Diamond

Pas de myélofibrose, leucémie lymphoïde chronique et myélome multiple en pédiatrie

Régénérative

Microcytaire

IMPOSSIBLE++++ (sauf parfois réticulocytose dans les thalassémies mineures où il peut exister une discrète hémloyse)

Normo- ou macrocytaire

• Anémies corpusculaires : Hémoglobinurie paroxystique nocturne rare avant 18 ans
• Anémies extra-corpusculaires

• Causes non immunologiques à éliminer rapidement : syndrome hémolytique et urémique, sepsis sévère (purpura fulminans), paludisme, CIVD
• Causses allo-immune : nouveau-né et polytransfusé
• Causes immuno-allergiques : beaucoup plus rare
• Anémie hémolytique auto-immune

Anémie de Fanconi

• Retard statural constant
• Anomalies cutanées à type d’hypopigmentation constantes
• Anomalies de la colonne radiale fréquente
• Syndrome dysmorphique possible

• Dysmorphie faciale, anomalies rénales et urologiques, sensorielles

Examens complémentaires

• Atteinte hématologique constante à partir de 20 ans (Début souvent précoce dès 2 ans)
• Génétique

• Début classique par myélodysplasie
• Puis évolution vers aplasie médullaire
• Avec risque de transformation en leucémie aigue myéloïde à n’importe quel âge

• Anomalie de réparation de l’ADN (transmission autosomique récessive)
• Prédisposition aux LA et cancers solides
• Diagnostic sur caryotype constitutionnel avec recherche de cassures aux agents sensibilisants puis enquête génétique

Traitement hématologique

• Allogreffe de moelle osseuse après conditionnement atténué

Maladie de Blackfan-Diamond

30-40% de malformations associées (yeux, pouces, dysmorphie faciale)

Examens complémentaires

• Anémie normo ou macrocytaire arégénérative apparaissant avant l’âge de 2 ans
• Progression rare mais possible vers aplasie médullaire ; transformation possible en leucémie aigue (2%)
• Myélogramme : absence ou diminution importante des précurseurs de la lignée érythrocytaire (<5%)
• Caryotype constitutionnel : absence de fragilité chromosomique (diagnostic différentiel de l’anémie de Fanconi)
• Génétique : grande hétérogénéité

• Sporadique dans 55% des cas
• Familial autosomique dominant 45%

• Mutation sur un gène codant pour une protéine ribosomique retrouvée dans 50% des cas (gène RPS19 dans 25% des cas)

Traitement

• Corticothérapie initiale
• Support transfusionnel + chélation si surcharge martiale
• Allogreffe de moelle osseuse dans les formes sévères

ANÉMIES MICROCYTAIRES

Hémoglobine basse + baisse du VGM

• <80 fL chez l’homme et la femme
• <72 fL chez l’enfant

Anémie d’origine centrale = arégénérative

• Bilan martial : ferritine (1ère intention), fer, transferrine
• Bilan inflammatoire : VS / CRP
• Electrophorèse hémoglobine, dosage du plomb (2nd intention après avoir éliminé une carence martiale)

ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE : FERRIPRIVE

C’est la plus fréquente des anémies : réalisation d’un bilan biologique de carence martiale indispensable lors de la découverte d’une anémie microcytaire++

• ¼ de la population mondiale

Physiopathologie

• Fer présent dans l’organisme sous 3 formes
• Secondaire à la diminution de la synthèse de l’hème dans les érythroblastes de la moelle osseuse par défaut de fer
• La majorité du fer utilisé provient du recyclage du fer contenu dans les globules rouges sénescents

• Fer héminique : 80% (hémoglobine, myoglobine, enzymes)
• Réserves en fer : 20% (ferritine et hémosidérine)
• Fer sérique : 0,1% (transferrine)

• Normalement chez le sujet sain

• Apports alimentaires : 2mg/j absorbés au niveau duodénum et jéjunum proximal (suffit à couvrir les besoins sauf nourrissons, grossesse, allaitement)
• Peu de pertes (1mg/j homme – 2mg/j femme)

Signes cliniques

• Anémie bien tolérée car d’installation progressive
• Révélée par le « syndrome anémique » : signes de sidéropénie (perte de cheveux, rhagades, anomalies des ongles)
• Atteinte de la muqueuse oro-digestive : perlèche, glossite, oesophagite, gastrite, dysgueusie

• Pas d’autre symptomatologie hématologique : pas de fièvre, pas de purpura, pas d’ADP ni splénomégalie

Parfois de découverte fortuite à l’hémogramme

Examens complémentaires

Hémogramme

• Anémie microcytaire hypochrome
• Formule leucocytaire normale
• Thrombocytose modérée réactionnelle fréquente

• Marquée, parfois hémoglobine <6g/dL
• VGM diminué parfois <60fL chez l’adulte / <55 fL chez l’enfant
• CCMH pouvant diminuer jusqu’à 26%

Bilan biologique martial : avant tout traitement+++

Très anormal : anémie est un processus tardif dans la carence martiale

• Soit ferritinémie : abaissée (mais une ferritinémie normale n’exclue pas une carence martiale s’il existe un syndrome inflammatoire associé = provoque une augmentation non spécifique de la ferritine sérique)
• Soit fer sérique abaissé (<11μmol/L) ET

• <20μg/L : la femme
• <30μg/L : homme ou femme ménopausée

• Transferrine : augmentée (>4g/L) OU
• Coefficient de saturation transferrine : diminué (CS<20%)
• Capacité totale de fixation de la transferrine : augmenté (CFT>70μmol/L)

Consensus international reconnaît la nature ferriprive d’une anémie microcytaire sur le dosage de la ferritine effondrée (inutile alors de doser le fer sérique si ferritinémie basse)

Cinétique d’apparition des anomalies du bilan martial (anomalies se corrigent en sens inverse après ttt martial)

1. Diminution de la ferritine

2. Augmentation transferrine, RSTr, capacité totale de fixation de la transferrine / diminution du coefficient de saturation

3. Diminution du fer sérique

4. Diminution du VGM (microcytose)

5. Diminution hémoglobine (anémie)

6. Diminution CCMH (hypochromie)

NUMERATION RETICULOCYTAIRE INUTILE (anémie arégénérative)

PAS DE MYELOGRAMME ++++++

Diagnostic différentiel

• Nécessite : clinique, hémogramme, bilan martial, bilan inflammatoire et électrophorèse des protéines selon les cas

• Anémie des états inflammatoires chroniques
• Thalassémies

Diagnostic étiologique

Pertes excessives par saignement chronique

Quasi toujours liée à une hémorragie chronique, distillante, parfois occulte d’origine digestive ou gynécologique

• Saignements digestifs (1ere cause chez l’homme et la femme hors période d’activité génitale)

Explorations endoscopiques : fibroscopie oeso-gastro-duodénale (+biopsies si absence de lésions : gastriques & duodénales) + coloscopie (si >50 ans) (vidéocapsule en 2nd intention)

• Œsophage : cancer, oesophagite, varices (hypertension portale)
• Estomac : cancer, ulcère, gastrite (favorisées par prise AINS / aspirine à rechercher)
• Grêle : cancer, maladie de Crohn, diverticule de Meckel
• Colon et rectum : cancer, maladie de Crohn, rectocolite ulcéro-hémorragique

• Saignements gynécologiques (méno ou métrorragies) (1ère cause chez la femme en période d’activité génitale)

En fonction de la clinique

• Frottis cervico-vaginal
• Echo pelvienne +/- endovaginale

• Causes néoplasiques : cancer endomètre, col utérin
• Causes organiques non néoplasiques : fibrome utérin, endométriose
• Causes fonctionnelles : ménorragies ou métrorragies
• Cause iatrogène : dispositif intra-utérin

Autres

• Hématurie macroscopique chronique
• Dons de sang multiples chez adulte ou prélèvements sanguins répétés chez l’enfant
• Epistaxis à répétition (angiodysplasie ou maladie de Rendu-Osler)

Défaut d’absorption du fer

• Post chirurgical : gastrectomie, résection étendue du grêle
• Cause médicale : maladie de Crohn, maladie coeliaque, maladie de Whipple
• Autre : consommation excessive de thé

Augmentation des besoins (carence relative d’apport)

• Nourrisson : surtout si prématurité, géméllarité, pas de supplémentation en fer
• Femme enceinte en cas de grossesses répétées ou rapprochées

Autres

• Carence d’apport : rare
• Syndrome de Lasthénie de Ferjol : pertes par saignées volontaires cachées (pathologie psychiatrique)
• Hémosidérinurie : hémolyse chronique
• Ankylostomiase : cause fréquente en zone tropicale, carence martiale due à un parasite

• Examen parasitologique des selles à la recherche d’ankylostomes surtout si association à éosinophilie

Les troubles de l’hémostase ou la prise de médicaments anticoagulants peuvent favoriser un saignement occulte mais ne doivent pas dispenser d’une recherche étiologique

Traitement

Traitement étiologique : systématique et fondamental

Traitement curatif : substitution martiale

• SEL DE FER FERREUX per os 100-200mg/j pendant 4 mois (arrêt après normalisation ferrtinémie (=reconstitution des stocks))
• Bilan martial et hémogramme à 4 mois, puis renouvelé en fonction des résultats : absence de normalisation doit faire rechercher une non-observance ou une recherche étiologique incomplète
• FER PARENTERAL (VENOFER) : indications extrêmement limitées (maladies rénales terminales dialysées avec ttt par EPO inefficace, maladie coeliaque)
• TRANSFUSION SANGUINE : exceptionnellement nécessaires, l’indication reposant sur la tolérance clinique+++

• Effets secondaires digestifs (prévenir le patient) : selles noires, nausées (moindre si prise pendant les repas, mais diminution de l’absorption), douleurs abdominales, diarrhées/constipation
• Céphalées, vertiges rares
• Thé en grande quantité et gels d’albumine gênent l’absorption du fer
• Normalisation du fer sérique et de l’hémogramme en 1 mois

Traitement préventif : indication limitée chez les sujets à risque

• Femmes enceintes >24 SA
• Nourrisson ayant un régime lacto-farineux exclusif
• Gastrectomisés et patients atteint d’un syndrome de malabsorption

Spécificités pédiatriques

Principale pourvoyeuse chez l’enfant

Diagnostic

Diagnostic positif repose sur :

• Hémogramme : microcytose
• Bilan martial : ferritine sérique effondrée

Diagnostic étiologique, on recherche

• Carence nutritionnelle : carence maternelle, régime lacté prolongé et/ou pauvre en fer
• Infections anormalement fréquentes+++ (notamment des voies respiratoires)
• Troubles du comportement alimentaire (pica)
• Signes d’atrophie muqueuse et de fragilité des phanères (rares)

Étiologies

• Insuffisance d’apport : régime lacté exclusif prolongé
• Majoration des besoins
• Saignements répétés

• Prématurité, gémellité, hypotrophie
• Cardiopathie cyanogène, mucoviscidose, insuffisance rénale chronique hémodialysée
• Défaut d’absorption : maladie cœliaque, autres diarrhées chroniques

• Oesophagite sur RGO, infection à Helicobacter pylori
• Diverticule de Meckel
• Troubles de l’hémostase, prise aspirine, AINS
• Parasitoses infantiles
• Hémosidérose pulmonaire

Traitement

Traitement étiologique : essentiel, propre à la cause retrouvée

Traitement curatif : supplémentation en fer indispensable dès le diagnostic

• FER FERREUX 5-10mg/kg/j (en 3 prises à distance des repas farineux) – Fumarate de fer (Fumafer) ou Férédétate de sodium (Ferrostrane) pendant 3-6 mois (selon taux hémoglobine et la cause, c’est la normalisation de la ferritine qui permet de mettre un terme au traitement)

+/- acide folique (Spaciafoldine) pendant 1 mois pour répondre aux besoins de la régénération érythrocytaire

• Informer parents & enfant effets secondaires potentiels : coloration des selles noires, troubles digestifs, céphalées, vertiges

Tardyferon à partir de 6 ans (que dans le livre vert)

• Réponse rapide au traitement, crise réticulocytaire vers J10
• Anémie se corrige en 1 mois

Traitement préventif

• Chez tout NN ou nourrisson
• Si terrain à risque identifié : éducation alimentaire et supplémentation en fer

• Au moins 500mL d’équivalent de lait (lait maternel ou préparation de suite)
• Diversification de l’alimentation

• Supplémentation en fer chez les prématurés <34 SA et les nouveaux nés de petit poids pour l’âge gestationnel à partir de 3-4 mois

NPO de rechercher d’autres carence (VIT D notamment)

ANÉMIE INFLAMMATOIRE

Cause fréquente d’anémie (rare chez l’enfant)

Physiopathologie

• Secondaire à un excès de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNFa, INFy) qui entraine :

• Inhibition de l’érythropoïèse
• Séquestration macrophagique du fer : diminution du fer disponible pour la synthèse de l’hème = microcytose
• Diminution de la synthèse et de l’action de l’EPO

Clinique

• Signes de la pathologie responsable au 1er plan
• Anémie bien tolérée et syndrome anémique tardif
• Syndrome inflammatoire souvent présent : sueurs, hyperthermie, anorexie, amaigrissement

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Signes biologiques d’inflammation (la prescription d’un de ces 3 paramètre biochimique suffit en pratique)
• Bilan martial

• Anémie modérée normocytaire normochrome initialement
• Thrombocytose ou augmentation des PNN possible

• Si l’état inflammatoire persiste au delà de 6-8 semaines : microcytose et hypochromie s’installent progressivement

• CRP / Fibrinogène / αglobulines (EPP) : augmentés

• Fer sérique : diminué
• Ferritinémie : normale ou augmentée
• Transferrine : diminuée (hypercatabolisme de cette protéine)
• CTF : basse (peut être normale au début)
• CS et récepteur soluble à la transferrine : normaux le plus souvent

Étiologies

• Maladies de système : LED, PR, Horton…
• Néoplasies : tumeurs solides, hémopathies…
• Infections

Traitement

Purement étiologique (transfusion et traitement martial à proscrire)

SYNDROMES THALASSEMIQUES ET HEMOGLOBINOSES MICROCYTAIRES

Généralités sur l’hémoglobine : Hémoglobine : 4 molécules de globines identiques 2 à 2

Sous unité α présente quelque soit le type d’hémoglobine

• Chez le fœtus :
• Chez l’adulte et l’enfant : rôle ++++ des sous unités β et α
• 400 millions de sujets concernés dans le monde
• Diagnostic évoqué en France dans 2 situations
• En dehors d’un contexte familial spécifique (et NON l’origine ethnique), l’électrophorèse de l’hémoglobine ne doit jamais être un examen de 1ère intention devant une anémie microcytaire en France

• Hémoglobine Fγ2α2 est prédominante

• Hémoglobine A β2α2 est prédominante
• Hémoglobine A2 δ2α2 apparaît dès la naissance et reste minoritaire

• Anémie sévère découverte à la naissance (α-thalassémie majeure) ou qui se constitue pendant la première année de vie (β-thalassémie majeure) avec contexte familial évocateur
• Découverte fortuite à l’hémogramme d’une microcytose nette (VGM = 55-70 fL) associée à une hémoglobine normale voir à peine diminuée, sans SF d’anémie

• Hémolyse excessive
• Electrophorèse de l’hémoglobine permet de porter rapidement le diagnostic

Physiopathologie

• Transmission autosomique récessive
• Anomalie de la synthèse de la globine = microcytose = ANOMALIE QUANTITATIVE DE L’hémoglobine
• Tétramère α-4 ou β-4 formés en excès (plus de ratio 2/2 entre les globines) = hémolyse intra-médullaire et périphérique

- Hémogramme

- Bilirubine / LDH / Haptoglobine

- Electrophorèse de l’hémoglobine

- Frottis sanguin

α-thalassémie

Asie, pourtour méditerranéen, Afrique noire

Sous unités α produites dès période fœtale : signes peuvent apparaître dès la période in-utéro

4 gènes codant pour la sous-unité α = 4 formes cliniques selon le nombre de globines α DELETEES (mécanisme principal) ou mutées

4 gènes délétés ou mutés = anasarque de Bart

• Sous unités α remplacées par des sous unités γ chez le fœtus (hémoglobine Bart = γ4)

• Thalassémie non viable avec mort fœtale in utéro ou mort périnatale avec anasarque foetoplacentaire

3 gènes délétés ou mutés = α-thalassémie majeure ou hémoglobinose H

Sous unités α remplacées en partie par des sous unités β chez l’adulte

• Splénomégalie associée

Biologiquement :

• Hémogramme :
• Bilirubine / LDH / Haptoglobine : stigmates d’hémolyse
• Electrophorèse de l’hémoglobine : hémoglobine H = β4
• Frottis sanguin : corps de Heinz

• Anémie microcytaire hypochrome profonde arégénérative
• Pseudo-polyglobulie

Traitement :

• Transfusions (en l’absence de transfusion = évolution vers le décès)
• Chélasteur du fer : Déféroxamine sous cutané (réduit complications liées à l’hémochromatose secondaire)
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (à discuter avec donneur familial compatible, en cas de thalassémie très sévère)

2 gènes délétés ou mutés = α-thalassémie mineure ou trait thalassémique α

• Hémogramme : microcytose isolée
• Electrophorèse de l’hémoglobine : quasi normale (faible diminution de l’hémoglobine A2)

Pas d’hémolyse - Pas de traitement

1 gène délété ou muté = α-thalassémie silencieuse

Pas de répercussion clinique

• Hémogramme : microcytose modérée
• Electrophorèse de l’hémoglobine : normale

Pas d’hémolyse - Pas de traitement

β-thalassémie

Pourtour méditerranéen, Moyen –Orient, Extrême-Orient

Sous unités β produites à partir de la naissance : signes apparaissent au bout de quelques mois

2 gènes codant pour la sous unité β = 2 formes cliniques selon le nombre de globines β MUTEES (mécanisme le plus fréquent) ou délétées

2 gènes mutés ou délétés = β-thalassémie homozygote ou majeure ou anémie de Cooley

• Syndrome anémique franc à partir de 3 mois
• Splénomégalie par hémolyse
• Hépatomégalie par erythropoïèse ectopique

Biologiquement

• Hémogramme :
• Bilirubine / LDH / Haptoglobine : stigmates d’hémolyse
• Electrophorèse de l’hémoglobine : absence d’hémoglobine A (β2α2), remplacée par l’hémoglobine F (Fγ2α2)

• Anémie profonde microcytaire hypochrome arégénérative (ou peu régénérative)
• Erythroblastose circulante
• Pseudo-polyglobulie

Traitement :

• Transfusions (en l’absence de transfusion = évolution vers le décès)
• Chélasteur du fer : Déféroxamine sous cutané (réduit complications liées à l’hémochromatose secondaire)
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (à discuter avec donneur familial compatible, en cas de thalassémie très sévère)

1 gène muté ou délété = β-thalassémie hétérozygote ou mineure ou trait thalassémique β

Biologiquement

• Hémogramme : anémie modérée microcytaire hypochrome
• Electrophorèse de l’hémoglobine: augmentation de l’hémoglobine A2 (>3,5%)
• Frottis sanguin : hématies ponctuées, déformées en forme de lame ou de poire

Pas d’hémolyse

Pas de traitement

Complications des thalassémies majeures

• Déglobulisation aigue : ++ d’origine centrale après infection par le parvovirus B19
• Déformations osseusses et troubles de la croissance staturo-pondérale par hyperplasie de la moelle osseuse
• Hépato-splénomégalie due à hématopoïèse extra-médullaire et à l’hémolyse
• Hémochromatose secondaire post-transfusionnelle systématique : atteinte cardiaque et endocrinienne (fonctions gonadotropes et pancréatique), cutanée

Mesures associées

• Acide folique : 1 comprimé/j – 10j/mois
• Vaccination hépatite B
• Prise en charge à 100%
• Enquête familiale, diagnostic pré-natal pour les grossesses suivantes (conseil génétique)
• Education du patient et sa famille
• Prise en charge dans un centre de référence idéalement

AUTRES CAUSES

• Déficit vitamine B6 (alcoolisme++)
• Anémies sidéroblastiques constitutionnelles (exceptionnelles)
• Saturnisme (parfois)

ANÉMIES NORMOCYTAIRES

Nous allons tout d'abord résumer la conduite à tenir devant la découverte d'une anémie normocytaire.

La première chose à faire et de doser les réticulocytes.

En cas de réticulocytes à moins de 10 giga par litres on suspectera une érythroblastopénie, on fera alors un myélogramme.

En cas de réticulocytes normaux, on fera un dosage de la créatinine, de la CRP et de la TSH.

Si les résultats sont normaux, qu'on ne retrouve pas de causes évidente et que l'anémie persiste on devra effectuer un myélogramme voir plus ou moins un caryotype.

Ensuite, devant des réticulocytes à plus de 120 giga par litres, on recherchera la notion d'un saignement récent. Si oui la cause est donc ce saignement, si non on recherche une possible anémie hémolytique avec le dosage des LDH, de la bilirubine, de l'haptoglobine et par la réalisation d'un frotti sanguin.

Précisons juste quelques définitions : premièrement, l'érythroblastopénie est définit par un taux d'érythroblastes à moins de 5 % sur le myélogramme. En cas de suspicion d'érythroblastopéie le myélogramme est indiqué, sauf contexte évident tel qu'une infection avérée par le parvovirus B19 par exemple.

Il faut de plus savoir que certaines maladies auto immunes tel que le lupus systémique ou la polyarthrite rhumatoide peuvent donner lieu à une anémie normocytaire chronique, même en l'absence d'inflammation biologique nette ou d'insuffisance rénale.

NON REGENERATIVES

• VGM normal : 80-100 fL chez l’adulte
• Réticulocytes <150G/L : origine centrale de l’anémie

ANÉMIES MULTIFACTORIELLES

Dans de nombreux cas : anémie n’est qu’un symptôme d’une maladie générale, son exploration sera limitée

Examens complémentaires

Selon le contexte

• Etat inflammatoire chronique :

• Marqueurs de l’inflammation : VS / CRP / fibrinogène : augmentés
• Electrophorèse des protéines plasmatiques : augmentation α2
• Bilan martial

• Hépatopathie : Gamma-GT
• Insuffisance rénale chronique : créatininémie (tenir compte de l’âge)
• Endocrinopathie : TSH (dans tous les cas), cortisol (si la clinique le justifie)
• Splénomégalie : hémodilution, hypersplénisme

En dehors de ces situations (majoritaires) : ponction médullaire avec myélogramme

Moelle osseuse pauvre à l’aspiration

Erythroblastopénie isolée

• Résultat myélogramme :
• Etiologies (situation peu fréquente)

• Peu d’érythroblastes <5%
• Autres lignées non atteintes

• Enfant : maladie constitutionnelle (Blackfan-Diamond), infection virale (parvovirus B19)
• Adulte : médicaments, maladies auto-immunes, cancer digestif, lymphome, thymome

Frottis médullaire globalement pauvre en cellules

• Étiologies

Eliminer toujours échec du prélèvement médullaire++

• Aplasie médullaire
• Myélofibrose

Ce sont les 2 principales indications de la biopsie ostéo-médullaire : fournit la richesse exacte de la moelle et portera le diagnostic définitif

Moelle richement cellulaire

Selon nature des cellules du myélogramme, 3 situations

Moelle envahie par cellules hématopoïétiques

• Blastes : leucémie aigue
• Plasmocytes : myélome multiple (douleurs des os, anomalie EPP)
• Lymphocytes matures : lymphome lymphocytique ou leucémie lymphoïde chronique (s’il y a ou non une lymphocytose sanguine) (souvent adénopathies, splénomégalie)
• Cellules lymphomateuses : lymphome malin (souvent syndrome tumoral)

Moelle envahie par cellules non hématopoïétiques

• Cellules métastatiques : rein, sein, thyroïde, prostate

Moelle riche en cellules de l’hématopoïèse avec anomalies morphologiques

• Syndrome myélodysplasique

En début de traitement des anémies non régénératives ou en phase de sortie d’aplasie médullaire (souvent après chimiothérapie) : augmentation du nombre de réticulocytes, prémisse de la correction ultérieure de l’anémie

REGENERATIVES

Réticulocytes : >150G/L = anémie d’origine périphérique

ANÉMIE POST-HEMORRAGIE AIGUE & REGENERATION MEDULLAIRE

Perte de sang total « saigne à hématocrite constant »

• Signes cliniques : parfois discrets (penser aux hémorragies non extériorisées), pouvant aller jusqu’à l’état de choc

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Réticulocytes : augmentation au bout de 3-5j (délai nécessaire à la moelle osseuse pour réagir)

• Anémie normocytaire proportionnelle à la perte sanguine : après l’arrêt du saignement, le volume sanguin total se reconstitue par afflux liquidien ce qui provoque une anémie au bout de 1-2j

Bilan de contrôlé à 4-6 semaines : hémogramme et bilan martial (vérifier absence de carence martiale secondaire)

ANÉMES HEMOLYTIQUES

Anémie provoquant d’une destruction anormale des globules rouges

Intra-vasculaire = hémolyse AIGUE

Lyse par le complément dans la circulation sanguine

• Début brutal
• Fièvre +/- frissons
• Malaise intense, hypotension, nausées, diarrhées, choc
• Douleurs lombaires et/ou abdominales, céphalées
• Urines « rouge porto » (hémoglobinurie)
• Ictère retardé (<48h)
• Risque d’insuffisance rénale aigue+++

Intra-tissulaire = hémolyse CHRONIQUE

Phagocytose dans les tissus (rate, foie)

• Pâleur, asthénie
• Ictère à bilirubine libre (pas de prurit, selles foncées, urines claires)
• Splénomégalie (élimination des globules rouges par le système réticulo-endothélial)

Examens complémentaires :

• Hémogramme : anémie d’importance variable selon les situations, normocytaire (ou parfois macrocytaire du fait de la forte réticulocytose), parfois érythromyélémie (accompagne la régénération médullaire)
• Stigmates d’hémolyse :
• Réticulocytes : >150G/L

• Haptoglobine : basse ou effondrée (=traduisant la fixation le catabolisme de l’hémoglobine)
• Bilirubine libre : augmentée (=traduit le catabolisme de l’hémoglobine & élimination du complexe hémoglobine-haptoglobine)
• LDH : augmentée

Visée étiologique

• Frottis sanguin avec recherche d’anomalies morphologiques de GR et recherche de Plasmodium
• Test de Coombs direct : met en évidence un anticorps anti-érythrocytaire fixé à la membrane du globule rouge
• Electrophorèse de l’hémoglobine

En cas de fièvre : hémocultures, goutte épaisse à la recherche de Plasmodium directement

ANÉMIES HEMOLYTIQUES EXTRA-CORPUSCULAIRE

Secondaire à la destruction des globules rouges par un élément externe = anomalies acquises

Anémies hémolytiques immunologiques test de Coombs direct POSITIF

Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)

Fixation de l’anticorps, sur des globules rouges, reconnaissant des antigènes notamment Rhésus, I, i ou P

Lyse le plus souvent via l’activation du complément

Complément ne fixe pas les IgA ni les anticorps (même IgG) si ceux ci sont trop éloignés les uns des autres sur membrane du globule rouge (anti-rhésus)

Clinique :

• AHAI aigue

Déclenchées froid (« Anticorps froids ») ou à température ambiante (anticorps « chauds »)

• Syndrome anémique
• Ictère
• Urines foncées ou porto, fonçant à la lumière (hémoglobinurie)
• Douleurs abdominales ou lombaires

• AHAI chronique

• Syndrome anémique
• Ictère
• Splénomégalie

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie normo ou macrocytaire régénérative
• Stigmates classiques d’hémolyse
• Complément : abaissé en cas de Coombs de type complément (seul ou associé à une IgG)
• Etude imunnohématologique = TEST DE COOMBS DIRECT

• Précise nature de l’anticorps fixé (IgG, IgA) ou du complément (IgM) sur les globules rouges, le titre et l’optimum thermique
• Résultats possibles : IgG / complément seul (correspond à IgM) / IgG + complément (IgG + IgM) / IgA rare
• Test d’élution des anticorps : identifie les anticorps et selon la température de fixation permet de distinguer les « anticorps chaud » et les « anticorps froids »

IgM non retrouvées au Coombs direct : éluées spontanément à température ambiante

• Test de Coombs indirect : détecte les anticorps (Ac) circulants par dilutions successives

*Maladie des agglutinines froides : évolution chronique avec poussées d’hémolyse, acrosyndrome voire nécrose des extrémités

• IgM monoclonale anti-I
• Idiopathique le plus souvent mais parfois associé à une hémopathie lymphoïde (Waldenström) pouvant se démasquer plus tard

AHAI à auto-Ac « chauds » (80%)

• Type IgG

Coombs : IgG ou IgG+Ct

• Anti-Rhésus
• Optimum d’activité : 37°C

Étiologies :

• Idiopathique
• Hémopathies lymphoïdes (leucémie lymphoïde chronique)
• Lupus, sclérodermie
• Kyste de l’ovaire
• Infections virales
• Traitement a-méthyl-dopa

Inefficaces sur Ac « froid »

• Corticoïdes : 1ère ligne
• Splénectomie / Rituximab 2ème ligne

AHAI à auto-Ac « froids » (20%)

• Type IgM

Résultats Coombs : Ct

• Anti-I ou anti-i
• Actifs dès 4°C

Etiologies :

• Idiopathique
• Maladie des agglutinines froides*
• Lymphomes
• Infections bactériennes (mycoplasme)
• Infections virales (CMV, mononucléose, VIH)

Causes infectieuses : évolution rapidement favorable 1-2 semaines après repos au chaud

• Réchauffement/éviction froid
• Rituximab possible (maladie des agglutinines froides)
• Traitement étiologique : permet de guérir les hémolyses dues à la méthyl-dopa ou aux kystes ovariens (pour les hémopathies, le traitement étiologique à peu d’influence)
• Supplémentation en folates

Eviter transfusion sauf intolérance clinique majeure (aggravent l’hémolyse)

AHAI de l’enfant

• Rare, âge médian 3 ans

• Syndrome d’Evans (association avec thrombopénie) est retrouvé dans 37% des cas : plus grande sévérité (résistance aux immunosuppresseurs et dysimmunité sous jacente)
• Origine post-infectieuse à ne pas surestimer (<25% des cas) : souvent auto-anticorps de type agglutinines froides. Infections concernées : mycoplasme, EBV, CMV, grippe, maladies éruptives

Recherche systématique d’un déficit immunitaire primitif

• Dosage IgG, IgA et IgM (+ sous classes IgG si >2 ans)
• Immunophénotypage lymphocytaire
• Radiographie thoracique

Transfusion si menace vitale avec débit lent

Corticothérapie, splénectomie après 5 ans

Anémies immuno-allergiques

Liées à une sensibilisation par un médicament et à la formation d’un complexe antigène-anticorps – Rare, et encore plus rare chez enfant

Auto-anticorps actif uniquement en présence du médicament responsable

Mécanismes

• Type haptène/adsorption : mdc se fixe sur le globules rouges et l’anticorps dirigé contre le médicament est responsable d’une hémolyse
• Type néo-antigène/immun-complexe : le complexe anticorps-médicament vient s’adsorber sur le globule rouge qui est ensuite détruit par l’action du complément

• Pénicillines, céphalosporines

• Ceftriaxone, pipéracilline, quinine, AINS

Examens complémentaires

• Coombs direct : positif
• Coombs indirect : négatif

Anémies hémolytiques allo-immunes

Anticorps synthétisés par l’organisme en réponse à la présence d’allo-antigènes portés à la surface des globules rouges

Étiologies

• Post-transfusionnelle
• Materno-fœtale : hémolyse du nouveau né+++
• Coombs en urgence et confronter groupe maternel / groupe nouveau né
• Bilan d’hémolyse à prélever avant transfusion
• Coombs direct : positif

• Ictère précoce et prolongé, avec ou sans antécédents familiaux

Hémolyses mécaniques

Destruction des globules rouges par fragmentation sur obstacle mécanique au flux sanguin

Examens complémentaires :

• Hémogramme – réticulocytes
• Frottis sanguin : schizocytes+++++ (globules rouges fragmentés) – c’est ce qui la caractérise, surtout lorsque le VGM est normal (mais on peut en retrouver aussi dans les anémies par carence martiale, mégaloblastiques, myélodysplasie)
• Coombs direct : négatif

Étiologies

• Hémolyse cardiaque : sur valve calcifié, valve mécanique (++si désinsertion), au cours circulation extracorporelle
• Micro-angiopathie thrombotique : syndrome hémolytique et urémique (SHU), purpura thrombotique thrombocytémique (PTT)

PTT / SHU

• Agression endothéliale initiale (infection, maladie auto-immune, médicament, chimiothérapie, cancer, greffe, grossesse, idiopathique)

• Libération de substances pro-agrégantes
• Formation de microthrombi plaquettaires
• Thrombopénie de consommation, anémie hémolytique mécanique, ischémie

Signes cardinaux « pentade »

• Anémie hémolytique mécanique (schizocytes présents, Coombs négatif)
• Thrombopénie périphérique
• Fièvre
• Troubles neurologiques
• Insuffisance rénale

Étiologies :

• Déficit sévère en protéase ADAMTS13 (enzyme impliquée dans le clivage des multimères de facteur Willebrand)
• Adulte surtout
• Troubles neurologiques prédominants
• Insuffisance rénale modérée et inconstante (50%)
• Thrombopénie profonde

• Congénital (rare) : mutation du gène d’ADAMTS13
• Acquis (auto-immun)+++ : anticorps anti-ADAMTS13

• Défaut clivage facteur Willebrand
• Agrégation plaquettaire et occlusion capillaire
• Microangiopathie thrombotique

Étiologies

• Post-diarrhéique (= SHU épidémique plus fréquent chez l’enfant que chez adulte)
• Sans diarrhée (=SHU sporadique ou atypique, plus fréquent chez adulte)
• Enfant surtout (>90%), par épidémies
• Insuffisance rénale aigue prédominante
• Hypertension artérielle
• Thrombopénie modérée

• Après diarrhée sanglante
• Due à des entérobactéries sécrétrices de shiga-toxines (E. coli de souche 0157 :H7+++++) ayant un effet cytotoxique sur les C endothéliales = MAT

• Parfois associé à un déficit (quantitatif ou fonctionnel) en protéines régulatrices du complément (facteur H notamment)

Traitement en urgence++++

• Plasma frais congelé
• Echanges plasmatiques / Corticothérapie
• Traitement étiologique
• Traitement symptomatique (dialyse si besoin / inhibiteurs enzyme de conversion si HTA)
• Supplémentation en folates

Hémolyses infectieuses

• Hémolyse être être directement causée par le pathogène : paludisme
• Hémolyse causée toxines (plus fréquent) : septicémies bactériennes (Clostridium perfringens)

Coombs direct : négatif

Hémolyses toxiques

Action périphérique sur les hématies (sauf pour le plomb qui a aussi une toxicité centrale)

• Coombs direct : négatif

• Etiologies : venin de serpent, champignons vénéneux, saturnisme, hydrogène arsénié, métaux lourds (plomb, cuivre), médicaments (sulfamides, ribavirine, dilusone)

ANÉMIES HEMOLYTIQUES CORPUSCULAIRES

• Anémies héréditaires, constitutionnelles : l’un des composants du globule rouge est défectueux
• Coombs direct : toujours négatif

Anomalies de la membrane du GR

Sphérocytose héréditaire = maladie de Minkowski-Chauffard

• Anémie hémolytique corpusculaire la plus fréquente
• Touche les 2 sexes indifféremment
• Transmission autosomique dominante dans 75% des cas – quelques transmissions récessives (25%) expliquant les cas sporadiques
• Anomalies de protéines membranaires du globule rouge : perte de surface membranaire avec déformation sphérique : sphérocytes

Ils sont peu déformables et sont séquestrés puis détruits dans la rate

Diagnostic clinique (penser aux antécédents familiaux++)

Evolution par poussées : crises d’hyperhémolyse

• Syndrome anémique franc
• Ictère cutanéo-muqueux franc

Dans un contexte d’hémolyse chronique

• Syndrome anémique modéré
• Sub-ictère conjonctival
• Splénomégalie (sphérocytes détruits dans les capillaires spléniques)

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie modérée, parfois compensée, normocytaire
• Réticulocytes : toujours grande hyperréticulocytose
• Stigmates classiques d’hémolyse / auto-hémolyse in-vitro : augmentée
• Diminution de la résistance des hématies aux solutions hypotoniques
• Ektacytométrie et test à l’éosine 5-mameimide (EMA) (test cytométrique mettant en évidence la perte de protéines membranaires) : AFFIRMENT le diagnostic
• Frottis sanguin : sphérocytes : sphères, très dense, diamètre réduit

Complications

• Hyperhémolyse (suite à stress : infection, grossesse, effort physique)
• Lithiase vésiculaire pigmentaire avec risque de colique hépatique ou cholécystite aigue
• Erythroblastopénie aigue dans les suites d’une infection par le parvovirus B19 (y penser quand les réticulocytes sont bas++)

Traitement :

• Splénectomie après 5 ans : améliore les formes symptomatiques
• Transfusion de concentrés de globules rouges : si déglobulisation sévère
• Supplémentation en acide folique (comme toute anémie chronique hémolytique)
• Enquête familiale et conseil génétique

D’autres anomalies membranaires : elliptocytose peuvent être aussi responsable d’hémolyse corpusculaire

Déficit en G6PD (glucose-6-phosphase-déshydrogénase)

• Cause la plus fréquente d’anémie par déficit enzymatique dans le monde
• Prédominance masculine liée au mode de transmission récessif lié à l’X
• Prédomine : pourtour méditerranéen, Afrique noire, Asie

G6PD : lutte contre le stress oxydatif via la NADPH

En l’absence de ce G6PD : stress oxydatif provoque une fragilisation des membranes avec hyperhémolyse

Facteurs déclenchants

• Médicaments (Sulfamides, Antipaludéens, Quinolones, Dérivés nitrés, Bleu de méthylène)
• Fèves
• Infections (hépatites virales++)

Diagnostic clinique

Hémolyse aigue+++ : poussées d’hyperhémolyse

• Syndrome anémique
• Ictère cutanéo-muqueux

Parfois s’ajoute une hémolyse chronique : splénomégalie dès l’enfance (pourtour méditerranéen)

Diagnostic biologique

• Au cours des crises

• Hémogramme : anémie variable, parfois très sévère, normocytaire normochrome, régénérative
• Stigmates d’hémolyse
• Frottis sanguin : corps d’Heinz au sein des globules rouges (hémoglobine dénaturée)
• Tests spécialisés d’hémolyse montrant une hyperhémolyse

Taux G6PD peut être normal à la phase aigue car réticulocytes riches en G6PD

• A distance des crises

• Hémogramme : se normalise
• Frottis sanguin : corps de Heinz en cas d’adjonction d’agent oxydant
• Dosage G6PD : diminué

Stigmates d’hémolyse en cas de forme chronique

Traitement

• Crise : arrêt du facteur déclencheur, transfusion si déglobulisation massive
• Préventif : éducation, liste de médicaments déclencheurs, enquête familiale

Déficit en PK

Plus rare, Maladie génétique autosomique récessive

• PK (pyruvate kinase) : sert à la synthèse d’ATP

En cas de déficit : déstabilisation membranaire avec hémolyse. Diagnostic pédiatrique

• Clinique : hémolyse chronique variable

Biologie

• Hémogramme : anémie normocytaire normochrome, régénérative
• Stigmates d’hémolyse
• Dosage PK : abaissé

Traitement

• Transfusion si anémie sévère
• Splénectomie à discuter si destruction splénique des globules rouges

Anomalies de l’hémoglobine

Thalassémies

Formes homozygotes ont une composante hémolytique (voir + haut)

Drépanocytose

Aussi appelée : Hémoglobinose S, anémie falciforme

La plus fréquente des hémoglobinopathies

Touche les hommes et les femmes, principalement les populations noires africaines et antillaises++, pourtour méditerranéen, Moyen-Orient

Dépistage sur le test de Guthrie à J3 de vie si les parents sont originaires de ces pays

• Transmission sur mode autosomique récessif (les hétérozygotes sont asymptomatiques) d’une mutation ponctuelle au niveau du gène de la globine β = production d’HbS = ANOMALIE QUALITATIVE DE L’HEMOGLOBINE (Hémoglobine anormale)

• Entraine une polymérisation de l’hémoglobine avec déformation du globule rouge en forme de faux (surtout en cas de Pa02 basse au niveau des capillaires), ce qui entraine :

• Thrombose : globules rouges anormaux sont peu déformables et s’agrègent au niveau des petits capillaires
• Hémolyse : hématies bloquées sont détruites par le système macrophagique

Signes cliniques

Apparaissent quelques mois après la naissance (temps d’apparition de la globine β)

Uniquement les homozygotes (S/S), double hétérozygotes (SC) ou les thalasso-drépanocytaires sont symptomatiques

Examen clinique pauvre en dehors des crises vaso-occlusives

• Splénomégalie chez l’enfant (disparaît chez l’adulte en raison des multiples infarctus spléniques : asplénie fonctionnelle)
• Subictère cutanéo-muqueux : lié à l’hémolyse chronique
• Syndrome anémique : le plus souvent discret

Penser à rechercher des antécédents familiaux+++

Toute crise douloureuse chez un sujet noire est suspecte de crise drépanocytaire++++

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie à 7-9g/dL, normocytaire, normochrome, régénérative
• Frottis sanguin :
• Hémolyse chronique :
• Electrophorèse de l’hémoglobine (à distance de toute transfusion si possible)

• Anisocytose, poïkilocytose, polychromatophilie, ponctuations basophiles
• Drépanocytes++++ (hématies falciformes) = hématies en faucille

• LDH / bilirubine libre : augmentée
• Haptoglobine : effondrée

• HbS (>50%) normalement absente chez l’individu sain (chez les hétérozygotes HbS <50%)
• Absence d’hémoglobine A (0%)
• Hémoglobine F anormalement élevée (>5%)

Bilan initial recommande

• NFS (chiffre d’Hb de base), réticulocytes
• Groupe sanguin avec phénotypage étendu (carte groupe définitive après 1 an)
• Dosage G6PD, fer sérique et capacité totale de fixation transferrine

Complications

Aigues

• Crises vaso-occlusives+++ : douleurs intenses brutales, pouvant toucher tous les territoires

• Ostéo-articulaire (enfant : « syndrome pied-main » / ado : lombalgies, torticolis, os longs des membres)
• Thoracique (fièvre, hypoxie, anomalies radiologique des bases = urgence thérapeutique+++)
• Abdominal, douleurs pseudo-chirurgicales (éliminer infarctus splénique, cholécystite, lithiase biliaire)

Certains peuvent être graves

• AVC ischémique (surveillance par doppler transcrânien pendant l’enfance)
• Infarctus pulmonaire + insuffisance respi
• Ostéonécrose aseptique fémorale
• Occlusion de l’artère centrale de la rétine
• Ischémie rénale
• Priapisme

Recherche facteur déclenchant+++ :

• Modifications thermiques, infections
• Déshydratation, stress
• Hypoxie (avion, effort excessif, altitude)
• Prise de toxiques (excitants, alcools, tabac, drogues), Médicaments (corticothérapie)

Attention à ne pas méconnaitre une pathologie surajoutée ou un DD

• Déglobulisation aigue :
• Susceptibilité aux infections : fréquents et parfois sévères (due à l’asplénie fonctionnelle)

• Périphérique par hémolyse ou séquestration splénique
• Centrale par érythroblastopénie liée au parvovirus B19

• Germes encapsulés (h. influenzae pneumocoque, méningocoque, (pneumopathie, méningite)
• Staphylocoque, salmonelle, E Coli (ostéomyélite)

Chroniques

• Chez l’enfant
• Chez l’adulte

• Retard staturo-pondéral
• Retard pubertaire
• Séquelles psychologiques

• Séquelles neurologiques (post-AVC)
• Séquelles oculaires (rétinopathie proliférante)
• Séquelles cardio-pulmonaires (HTAP, cardiomyopathie dilatée)
• Séquelles pulmonaires (syndrome restrictif et obstructif)
• Séquelles néphrologiques (insuffisance rénale)
• Séquelles hépato-biliaires (sur lithiases)
• Asplénie fonctionnelle
• Ulcères de jambes
• Impuissance
• Fausses couches

Traitement

Des crises vaso-occlusives

• Critères d’hospitalisation

• Fièvre >38,5°C chez l’enfant de moins de 3 ans
• Fièvre >39,5°C +/- AEG +/- troubles de conscience à tout âge
• Crise hyperalgique ou ne cédant pas après 24h de traitement ambulatoire
• Complications graves (troubles neurologiques, ophtalmologiques, priapisme, syndrome thoracique aigu)
• Syndrome anémique majeur

Traitement hospitalier

• Eviction des facteurs déclenchants (réchauffement, hyperhydratation alcaline, 02)
• Traitement antalgique avec palier 3 si nécessaire : inhalation de MEOPA + nalbuphine (Nubain) – morphine si échec
• Transfusion de concentrés de globules rouges déleucocytés, phénotypés +/- comptabilisés voire saignée-transfusion si absence d’amélioration
• Erythraphérèse parfois (échange transfusionnel, permet de diminuer taux HbS)
• Antibiothérapie active sur le pneumocoque si T° >38,5°C : céfotaxime IV +/- vancomycine IV

• Anémie aigue (baisse 20% Hb de base)
• Syndrome thoracique aigu avec hémoglobine <9g/dL, en absence défaillance viscérale

• En urgence si AVC, thrombose rétinienne, priapisme syndrome thoracique aigu avec hémoglobine ≥9g/dL ou présence d’une défaillance viscérale
• En différé si accident vaso-occlusif persistant (crise hyperalgique R à morphine)

A domicile

• Traitement antalgique : paracétamol, ibuprofène
• Antibiothérapie probabiliste si suspicion infection : amoxicilline

Traitement préventif

• Crises vaso-occlusives
• Infections par asplénie
• Des risques de majoration de l’anémie

• Eviction des facteurs déclenchants
• Traitement par hydroyurée
• Saignée transfusion voire érythraphérèse parfois

• Vaccin anti-pneumococcique (Pneumo23), méningococcique, haemophilus, grippe (à partir de l’âge de 6 mois), hépatite B
• Vaccin anti hépatite A et typhoïde si voyage en zone endémique
• Pénicilline V (Oracilline) en prise quotidienne chez l’enfant : à partir de l’âge de 2 mois jusqu’à au moins 5-10 ans

• Acide folique 5mg/j
• Supplémentation en fer si carence martiale avérée

Séquelles : surveillance annuelle

• Réseau de soins organisé autour de l’enfant drépanocytaire
• Carnet de santé doit mentionner : hémoglobine de base / dernier bilan hématologique (NFS – réticulocytes) / carte de groupe sanguin / dosage G6PD / taille de la rate / traitements quotidiens / coordonnés du médecin référent

• Consultation trimestrielle avec médecin spécialisé : prise en charge dans un centre de référence idéalement
• Bilan paraclinique annuel recommandé :

• SYSTEMATIQUE
• Selon l’âge de l’enfant

• NFS, réticulocytes, bilan martial, sérologie parvovirus
• Ionogramme sanguin, bilan phosphocalcique, bilan hépatique, microalbuminurie (protéinurie)

• A partir 12-18 mois : écho doppler transcrânien
• A partir 3 ans : radiographie thoracique, écho abdominale
• A partir 6 ans : ECG, écho cœur, radiographie bassin
• A partir 10 ans : bilan ophtalmo (fond d’œil)

Mesures associées

• Prise en charge à 100%
• Education du patient et sa famille (compréhension de la maladie et des facteurs déclenchants, connaissance des moyens thérapeutiques des crises vaso-occlusives, repérage des symptômes déclenchant nécessitant consultation immédiate, bonne observance du traitement au long cours)
• Nécessité d’enquête familiale et de diagnostic pré-natal pour les grossesses suivantes (conseil génétique)

HEMOGLOBINURIE NOCTURNE PAROXYSIQUE

• Seule anémie hémolytique d’origine corpusculaire ACQUISE : liée au déficit en une protéine de la membrane du globule rouge
• Maladie rare de l’adulte+++, touche les 2 sexes de la même façon

• Mutation au niveau d’un gène (PIG-A) conduisant à un défaut d’ancrage de protéines protégeant notamment les hématies de la lyse par le complément (CD55, CD59)

Diagnostic clinique

• Maladie évoluant par crises d’hyper-hémolyse caractérisées par

• Syndrome anémique
• Hémoglobinurie nocturne avec coloration rougeâtre des urines qui noircissent à la lumière (due à la diminution du pH sanguin)
• Ictère cutanéo-muqueux
• Parfois douleurs lombaires ou abdominales
• Splénomégalie dans 50% des cas liée à l’hémolyse chronique

Facteurs déclenchants possibles : infection virale, vaccination, chirurgie, effort physique important

Examens complémentaires

• Hémogramme :
• Stigmates d’hémolyse :
• Immunophénotypage des globules rouges ou des leucocytes sanguins : montre le défaut en certaines protéines membranaires (favorisant hémolyse) : CD55 / CD59

• Anémie normocytaire
• Neutropénie – thrombopénie (30% des cas) = réaliser myélogramme voire biopsie médullaire

• Haptoglobine : basse ou effondrée (=traduisant la fixation le catabolisme de l’hémoglobine)
• Bilirubine libre : augmentée (=traduit le catabolisme de l’Hb & élimination du complexe hémoglobine-haptoglobine)
• LDH : augmentée

Complications

• Aplasie médullaire
• Leucémie aigue myéloïde (aigue)
• Crises d’hyperhémolyse
• Thromboses veineuses : syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines sus-hépatiques), thrombophlébite cérébrale, mésentérique, portale ou rénale, embolie pulmonaire
• Susceptibilité aux infections augmentée

Traitement

Symptomatique :

• Transfusion de concentrés de globules rouges en cas de déglobulisation sévère (déplasmatisés)
• Anticorps monoclonal dirigé contre la protéine C5 du complément (a l’AMM)

Pas de consensus pour anti agrégation plaquettaire en prévention primaire

Étiologique :

• Allogreffe de moelle osseuse en cas de complications sévères récidivantes ou d’aplasie médullaire, chez le sujet jeune

Prévention des complications

• Contre indication aux oestro-progestatifs (risque majoré de thromboses)
• Traitement anticoagulant au long cours en prévention secondaire après accident thrombotique

ANÉMIES MACROCYTAIRES

• VGM >100fL chez l’adulte
• Anémies non régénératives : réticulocytes <150G/L (si >150G/L : orienter le diagnostic vers des anémies régénératives = les grandes réticulocytoses provoquent souvent une petite macrocytose)

Diagnostics à envisager en 1ère intention

• Insuffisance thyroïdienne
• Insuffisance rénale
• Cirrhose

Aucune des 3 causes n’explique à elle seule un VGM >105 fL

• Prise médicaments : surtout ceux intervenant dans le métabolisme de l’AD : chimiothérapies (alkylants, hydroxyurée, méthotrexate), sulfamides, anticomitaux, certains antirétroviraux…

En dehors de ces circonstances : prescrire dosage vitamine B12 / folates sériques

• Si dosages non effondrés : ponction médullaire (parfois réalisée d’emblée en même temps que les dosages, pas de consensus)

• Carence vitamine B12 / folates
• Syndromes myélodysplasiques

ANÉMIE PAR CARENCE EN VITAMINE B12 (ou cobalamines)

• Vitamine B12 présente dans : poisson, abats, œufs, laitage Absorbée au niveau de L’ILEON TERMINAL A CONDITION QU’ELLE SOIT ASSOCIEE AU FACTEUR INTRINSEQUE (FI) sécrété par les cellules fundiques gastriques (association se fait dans l’estomac)
• Stockée au niveau hépatique : réserves pour 4 ans
• Indispensable à la synthèse de la thymidine et donc de l’ADN+++ (tout comme acide folique) : son absence provoque un défaut de duplication de l’ADN provoquant une accumulation héminique et donc une macrocytose (absence de mitoses aboutissant à un globule rouge volumineux)

• Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide seront également touchés (muqueuses, tube digestif)

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Réticulocytes
• Stigmates d’hémolyse
• Ponction médullaire avec myélogramme
• Dosage vitaminique : AVANT TOUT TRAITEMENT

• Dosage sérique de la vitamine B12
• Dosage des folates sanguins

Maladie de Biermer

• Rare, surtout rencontrée après 50-60 ans, femmes++, cause la plus fréquente de carence en B12
• Gastrite auto-immune responsable d’une atrophie fundique entrainant

• Une achlorydrie : augmentation de la gastrine par absence de rétrocontrôle
• Un déficit en facteur intrinsèque : défaut d’absorption de la B12 au niveau de L’ILEON TERMINAL

Clinique

• Syndrome anémique d’intensité variable, d’installation progressive (généralement bien tolérée malgré la profondeur, parfois jusqu’à <5g/dL)

Accompagné de différents symptômes témoignant de l’atteinte d’autres organes

• Signes digestifs
• Signes cutanés
• Ictère
• Manifestations neurologiques
• NPO rechercher MAI associées+++++ : myxœdème, thyroïdite, diabète

• Glossite atrophique vernisée, troubles sensitifs à l’absorption des mets chauds ou épicés
• Langue lisse, dépapillée, avec plaques érythémateuses saillantes et sèches (glossite Hunter)
• Douleurs, diarrhées, constipation

• Peau sèche, squameuse, ongles cassants, perte de cheveux +/- hyperpigmentation au niveau des paumes et des plantes
• Vitiligo fréquent

• Inconstantes, prenant l’aspect d’un déficit sensitivo-moteur périphérique : paresthésies, disparition des réflexes ostéo-tendineux, multinévrites, atteinte centrale (ataxie, Babinski+, incontinence anale ou urinaire)
• Forme évoluée : SCLEROSE COMBINEE DE LA MOELLE (tableau généralement irréversible)
• Manifestations neuro-psychiques parfois au 1er plan : troubles du comportement

• Syndrome pyramidal (quadriparésie + incontinence, Babinski bilatéral),
• Syndrome cordonal postérieur (sensation de marcher sur du coton, hypopalliestésie)

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Stigmates hémolyse (secondaire à la destruction intra-médullaire excessive d’érythroblastes dans moelle osseuse)
• Réticulocytes : <150G/L = hémolyse intra-médullaire
• Ponction médullaire avec myélogramme

• Anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Leucocytes : normaux ou diminués (neutropénie)
• PNN : hypersegmentation nucléaire (nettement visible sur le frottis sanguin)
• Plaquettes : normales ou thrombopénie (rarement <30G/L associé à des signes hémorragiques)

• Bilirubine libre, LDH : augmentés
• Haptoglobine : diminué

(systématique en cas d’anémie normocytaire ou macrocytaire arégénérative en l’absence de cause évidente : Insuffisance rénale connue, éthylisme chronique, on ne peut pas se permettre de passer à côté d’une cause cause associée à la carence vitaminique)

• Moelle riche en précurseurs érythroblastiques (=érythropoïèse inefficace) de taille très importante (mégaloblastes) avec noyaux d’aspect immature contrastant avec le cytoplasme plus différencié = asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique

« Moelle bleue » (=abondance des cytoplasmes qui apparaissent bleus à la coloration)

• Dosage vitaminique : AVANT TOUT TRAITEMENT
• Bilan auto-immun
• Bilan digestif
• Pathologies auto-immunes associées : bilan thyroïdien +/- facteur anti-nucléaire

• Dosage sérique de la vitamine B12
• Dosage des folates sanguins : valeurs normales (N= 5-15μg/L) (parfois augmentées ou diminuées par malabsorption)

• Valeur <200pg/mL (N=200-800pg/mL) – baisse variable non proportionnelle à l’anémie ou aux troubles neurologiques

• Ac anti-facteur intrinsèque: très spécifiques mais peu sensibles
• Ac anti-cellules pariétales gastriques : très sensibles mais peu spécifiques

• Fibroscopie gastrique avec biopsies : gastrite atrophique fundique non spécifique – peu utile
• Tubage gastrique : dosage de l’acide chlorhydrique retrouve une achlorhydrie pentagastrino- et histmino-résistante avec gastrine augmentée
• Dosage du facteur intrinsèque dans le liquide gastrique : absence

Carence d’apport

Exceptionnel, uniquement chez les végétaliens stricts

On en rapproche les déficit liés au traitement prolongé par anti-acides

Malabsorptions

• Etiologies

• Chirugicales : gastrectomies, résections étendues de l’iléon terminal ou les shunts (supplémentation à vie nécessaire en B12)
• Anomalies de la paroi digestive : maladie de Crohn, maladie cœliaque (plus rare que dans les cas de carence en folates)
• Pullulations microbiennes (parfois provoquées par acte chirurgical : anse borgne, diverticulose, sténose) : consommation de la B12 intra-luminale (recherche pullulation microbienne au tubage jéjunal ou traitement ATB d’épreuve aide au diagnostic)

Plus rarement

• Non dissociation de la B12
• Anomalie d’utilisation : néomycine, metformine
• Infection par bothriocéphale (parasite des poissons des lacs du nord du l’Europe) – exceptionnelle
• Maladie d’Imerslund : lié à un défaut du récepteur de la vitamine B12 de la cellule intestinale (anémie mégaloblastique congénitale) – exceptionnelle

Traitement

• Vitamine B12 hydroxocobalamine (cyanocobalamine) par voie parentérale en 2 temps

• Reconstituer les réserves : dix injections de 1000μg chacune (1 tous les 2 jours)
• Traitement d’entretien : injection IM de 1000μg une fois tous les 3 mois, à vie

Effets secondaires : douleurs ou allergie au point de ponction, coloration des urines en ROUGE

Administration per os que si carence d’apport (très rare), dans les exceptionnels cas d’allergie à la B12 ou chez des patients recevant un traitement anticoagulant (administration PO de fortes doses de B12 permet une absorption faible mais suffisante

Eviter les transfusions irréfléchies : même si l’hémoglobine est très basse, le système cardio-vasculaire s’est adapté à cette anémie d’installation très progressive

Administration de folate à un patient porteur d’une carence en vitamine B12 peut aggraver les troubles neurologiques et entraîner des dommages irréversibles : en l’absence de résultat des dosages vitaminiques, on prescrit simultanément les 2 vitamines

Surveillance

• En cas de maladie de Biermer : fibroscopie gastrique tous les 3 ans à la recherche d’un cancer gastrique
• 6 à 8 semaines après le début du traitement

• Hémogramme (confirme la normalisation du bilan)
• Bilan martial (pour prévenir ou corriger une éventuelle carence en fer secondaire à la reprise de l’érythropoïèse ou à une carence martiale latente)

ANÉMIE PAR CARENCE EN FOLATES (vitamine B9)

• Présente dans : légumes (épinards, brocolis), fruits, foie
• Absorbée au niveau du JEJUNM PROXIMAL
• Stockée au niveau hépatique : réserves pour 4 mois
• Indispensable à la synthèse de la thymidine et donc de l’ADN+++ (tout comme la B12) : son absence provoque un défaut de duplication de l’ADN provoquant une accumulation héminique et donc une macrocytose (absence de mitoses aboutissant à un globule rouge volumineux)

• Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide seront également touchés (muqueuses, TD)

Signes cliniques

• Syndrome anémique d’intensité variable, d’installation progressive (généralement bien tolérée malgré la profondeur, parfois jusqu’à <5g/dL)
• Signes digestifs
• Signes cutanés
• Manifestations neurologiques : très discutées

• Glossite atrophique vernisée, troubles sensitifs à l’absorption des mets chauds ou épicés (pas de glossite Hunter)
• Douleurs, diarrhées, constipation

• Peau sèche, squameuse, ongles cassants, perte de cheveux +/- hyperpigmentation au niveau des paumes et des plantes

• Une carence en folates pendant les premières semaines de grossesse peut favoriser une anomalie du tube neural chez le fœtus (traitement de supplémentation débuté avant la grossesse permet de réduire de 50% le risque de spina bifida)

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Stigmates d’hémolyse (secondaire à la destruction intra-médullaire excessive d’érythroblastes dans la moelle osseuse)
• Réticulocytes : <150G/L = hémolyse intra-médullaire
• Ponction médullaire avec myélogramme
• Dosages vitaminiques : AFFIRMENT LE DIAGNOSTIC / AVANT TOUT TRAITEMENT

• Anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Leucocytes : normaux ou diminués (neutropénie)
• PNN : hypersegmentation nucléaire (nettement visible sur le frottis sanguin)
• Plaquettes : normal ou thrombopénie (rarement <30G/L associé à des signes hémorragiques)

• Bilirubine libre, LDH : augmentés
• Haptoglobine : diminué

• Moelle riche en précurseurs érythroblastiques (=érythropoïèse inefficace) de taille très importante (mégaloblastes) avec noyaux d’aspect immature contrastant avec le cytoplasme plus différencié = asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (=caractéristique)
• On parle parfois de « moelle bleue » (=abondance des cytoplasmes qui apparaissent bleus à la coloration)

• Dosage sérique acide folique : diminué (N= 5-15μg/L)
• Dosage des folates érythrocytaires (=réserves en folates) : diminué
• Dosage sérique de la vitamine B12 : valeurs normales (N=200-800pg/mL)

Étiologies

• Carences d’apport++++ (la plus fréquentes, faibles réserves)
• Malabsorption intestinale : Crohn, maladie cœliaque, atteinte de la muqueuse par un lymphome ou sclérodermie, atteint post-radique de la région iléale terminale, pullulation microbienne
• Interactions médicamenteuses : méthotrexate, triméthoprime, sulfamides, hydrantoïnes
• Carence relative lorsque les besoins sont accrus : femmes enceintes, adolescents (rare), anémies hémolytiques chroniques

• Alimentation exclusivement cuite ou sans légumes crus ou alimentation parentérale sans supplémentation
• Sujets dénutris
• Alcoolisme chronique

Traitement

• Traitement étiologique nécessaire
• Supplémentation

• Per os : 1 comprimé d’acide folique 5mg (Spéciafoldine), chaque jour pendant quelques semaines si carence d’apport
• Parentéral : acide folinique, si grande malabsorption ou traitement par antifoliques

Eviter les transfusions irréfléchies : même si l’hémoglobine est très basse, le système cardio-vasculaire s’est adapté à cette anémie d’installation très progressive

Surveillance

• 6 à 8 semaines après le début du traitement

• Hémogramme (confirme la normalisation du bilan)
• Bilan martial (pour prévenir ou corriger une éventuelle carence en fer secondaire à la reprise de l’érythropoïèse ou à une carence martiale latente)

Anémie chez l’éthylique

- Carence en folates plus fréquente que la carence en vitamine B12 (anémie mégaloblastique)

- Défaut de synthèse de l’hème (anémie sidéroblastique)

- Hémolyse (anomalie morphologique ou hypophosphorémie)

- Carence martiale (saignements digestifs chroniques)

- Hémorragie digestive aigue (rupture de varices oesophagiennes)

- Hypersplénisme par hypertension portale (hémodilution)

- Myélotoxicité (toxicité directe sur les GR et leurs progéniteurs)

- Inflammation (infection chronique, BK)

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Physiopathologie GR (hématie)

• Cellule anucléée en forme de disque biconcave de 7μm de diamètre (=propriétés de déformabilité)
• Durée de vie : 120j
• Dérive des érythroblastes qui au terme de l’érythropoïèse donnent des réticulocytes (érythropoïèse sous la dépendance de l’EPO++ (synthétisée par les cellules tubulaires rénales))

Hb :

• Pigment avec 4 molécules d’hème + 4 chaines de globines identiques 2 à 2 (2 chaines α et 2 chaines β chez l’adulte)
• Principal constituant du globule rouge
• Hémoglobine dans les globules rouge transporte l’O2 vers les tissus : en cas d’anémie = défaut d’oxygénation tissulaire (hypoxie) que l’organisme va pouvoir compenser ou non

DEMARCHE DIAGNOSTIQUE

Interrogatoire

• Contexte de découverte
• Rapidité d’installation
• Antécédents médicaux & chirurgicaux, familiaux (maladie constitutionnelle)
• Dossier obstétrical (si nouveau né) : carence martiale mère, multiparité, prématurité, RCIU
• Traitements en cours ou passés (anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, AINS)
• Hémogramme antérieur
• Voyages
• Signes fonctionnels digestifs, douleurs osseuses, retard de croissance
• Habitudes alimentaires : régime, végétalien, allaitement maternel prolongé, régime pauvre en fer, pica, ingestion de peinture au bloc
• Modifications menstruelles chez la femme en activité génitale, épistaxis répétés, saignement aigu

Signes cliniques « syndrome anémique »

Signes liés à la baisse de l’hémoglobine circulante

Signes peu spécifiques, inconstants : non rare que l’anémie soit découverte lors de la réalisation d’un hémogramme

• Pâleur cutanéo-muqueuse généralisée initiale+++ : surtout au niveau sous-unguéal et conjonctives (décoloration des muqueuses)

• Très variable d’un patient à l’autre pour une valeur d’hémoglobine identique
• D’autant plus de valeur que son caractère acquis est retrouvé++

Manifestations fonctionnelles hypoxiques

• Asthénie (chez l’enfant rechercher difficultés à la prise alimentaire, baisse d’attention scolaire chez l’enfant plus âgé)
• Dyspnée d’effort puis de repos
• Vertiges, céphalées, acouphènes, scotomes, crises convulsives
• Tachycardie, palpitations, angor d’effort, souffles cardiaques anorganiques (systolique apexien fonctionnel)
• Œdèmes discrets
• Hypotrophie avec cassure de la courbe de croissance (en cas d’anémie chronique)

Signes liés à une maladie sous-jacente qui aurait pu provoquer l’anémie :

• Fièvre : inflammation, infection
• Insuffisance rénale, hépatique
• Endocrinopathie
• Cancer

Diagnostic étiologique d’une anémie de l’adulte : apport de l’examen clinique

• Ictère, splénomégalie, urines rouges : anémie hémolytique
• Signes cliniques de sidéropénie (muqueuses, phanères) : carence martiale
• Ascite, circulation collatérale abdominale, hépatosplénomégalie : cirrhose
• Glossite, troubles neurologiques : carence en vitamine B12
• Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux : insuffisance médullaire
• Adénopathie, splénomégalie : hémopathie maligne
• Plaie ouverte : hémorragie extériorisée

• Evoquer cause centrale devant : syndrome hémorragique grave avec purpura (thrombopénie), fièvre-angine-stomatite (neutropénie) et syndrome tumoral (adénopathie/hépato-splénomégalie)

Apprécier la gravité

Terrain à risque

• Age (en particulier jeune nourrisson), antécédents de transfusion
• Maladie cardio-vasculaire, drépanocytose, immunodéprimé
• Pathologie de l’hémostase connue, prise de médicaments (AINS, anticoagulants)

Tolérance+++++ qui dépend

• Intensité anémie (= taux d’hémoglobine)
• Existence pathologies antérieure (cardio-vasculaire+++ souvent liées à âge) – anémie peut provoquer une aggravation ou décompensation d’une pathologie cardiaque ou respiratoire pré-existante
• Rapidité d’installation

• Pour une même valeur d’hémoglobine une anémie d’installation rapide sera moins bien tolérée (en cas d’anémie d’installation progressive l’organisme a le temps de développer des mécanismes d’adaptation à l’hypoxie)

Signes de mauvaise tolérance symptomatique de l’anémie

Retentissement cardio-vasculaire : tachycardie, polypnée, dyspnée au moindre effort, malaise, souffle >2/6, collapsus (hémorragie aigue), signes d’insuffisance cardiaque

Troubles de la conscience ou du comportement : agitation, angoisse, hypotonie, diminution voire arrêt de la tétée chez le nourrisson

• C ‘est la tolérance de l’anémie sur le plan général et cardio-vasculaire et le statut du patient (âge, comorbidités) qui conditionnent avant tout (avant le taux d’hémoglobine) la gravité d’une anémie et le degré d’urgence de prise en charge+++ (idem chez l’enfant)

• Des manifestations d’intolérance sévère peuvent imposer un traitement transfusionnel d’urgence après réalisation d’un bilan étiologique à minima

Mesures d’urgence dans les formes sévères

• Mise en condition box de déchocage : monitoring cardio-respiratoire, O2, VVP gros calibre
• Gestes immédiats
• 1er bilan paraclinique
• Surveillance rapprochée : température, fréquence respiratoire, Sa02, fréquence cardiaque, tension, troubles neurologiques

• Compression d’une plaie si besoin, arrêt d’éventuels anticoagulants
• Remplissage vasculaire : NaCl 0,9% (20mL/Kg en 5-20 min chez l’enfant) avant transfusion
• Transfusion avec urgence vitale immédiate : O- sans hémolysine

• Groupe ABO (2 déterminations), rhésus, RAI
• NFS, frottis sanguin, réticulocytes, haptoglobine, bilirubine, hémostase, test de Coombs

Examens complémentaires

• Hémogramme, numération des réticulocytes, frottis sanguin : INDISPENSABLES

• Hémogramme précise l’importance baisse l’hémoglobine et fournit 2 indices érythrocytaires essentiels (VGM & CCMH)

Hb

Quantité d’hémoglobine (Hb) / volume de sang circulant

Anémie : baisse de l’hémoglobine contenue dans les GR au dessous des valeurs de référence avec un VPT (volume plasmatique total) stable

Le nombre d’hématies et l’hématocrite n’entrent pas dans la définition d’une anémie

• Homme adulte : Hb <130g/L (13g/dL)
• Femme adulte : Hb <120g/L (12g/dL)

Mêmes valeurs chez le sujet âgé

• Femme enceinte à partir du 2nd T : Hb <105g/L (10,5g/dL)
• Jeune enfant : Hb <110g/L (11g/dL)
• Nouveau-né : Hb <140g/L (14g/dL)

Polyglobulie si

• Homme : >18,5g/dL
• Femme : >16,5g/dL

Hématocrite

Volume de sang occupé par les globules rouges (= globules rouges x VGM)

Utile que si polyglobulie

• Homme : >54%
• Femme : >46%

VGM

Volume moyen des globules rouges (GR) (= Ht/nb GR)

• Microcytose : <80 fL
• Normocytose : 80-100 fL
• Macrocytose : >100 fL

Le NN a une macrocytose physiologique, diminue puis atteint la norme adulte vers 10 ans

CCMH

Concentration moyenne en hémoglobine dans chaque globule rouge (=Hb/Hématocrite)

• Normochromie : 32-36g/dL
• Hypochromie : <32g/dL

TCMH

Poids moyen d’Hb contenu dans 1 GR (=Hb/GR)

• Normale : 27-32pg/GR

Autres anomalies de l’hémogramme (plaquettes, leucocytes, cellules anormales à la formule leucocytaire) : aident à l’orientation diagnostique de l’anémie

Réticulocytes

Précurseurs des GR : reflètent érythropoïèse

• Normale : 20-100G/L chez l’adulte
• Régénératif : >150G/L
• Arégénératif : <150G/L
• Réticulocytopénie si <10G/L

Frottis sanguin

On va maintenant parler des résultats du frotti sanguin qui permet l'analyse de la morphologie des globules rouges.

Une hématie normale est une cellule anuclée et biconcave.

En cas de fragments d'hématies on parle de schizocytes, ils sont présents en cas d'hémolyse mécanique tel que lors des microangiopathies thrombotiques ( Les MAT ) ou lors de la présence de valves cardiaques.

En cas de drépanocytose on parle de drépanocytes qui sont des hématies en forme de faucille.

La sphérocytose héréditaire avec la maladie de Minkowski Chauffard se caractérise par des hématies micro sphérocytes qui sont des petites hématies sphériques.

En cas de cirrhose les hématies ont des spicules à leur surface : on les appelles des acanthocytes. Lors de myélofirbose, les hématies sont en forme de larmes : ce sont les dacryocytes. En cas d'asplénisme, les hématies ont une inclusion basophile qui est un reliquat nucléaire intracytoplasmique : ce sont les corps de Jolly.

Devant des hématies ponctuées on pense au saturnisme, à une myélodysplasie ou à une thalassémie hétérozygote. Ces ponctuations sont des ponctuations basophiles, du à un ARN dénaturé.

Enfin lors d'un déficit en G6PD on aura des corps de Heinz qui correspondent à des agrégats d'hémoglobine oxydée.

Augmentation du volume plasmatique total : « Fausse anémie » ou « anémie par hémodilution »

• Grossesse (à partir du 2nd trimestre)
• Splénomégalies volumineuses
• Certaines dysglobulinémies monoclonales à taux élevés (myélome IgA, macroglobulinémie de Waldenström) = hyperprotidémie
• Insuffisance cardiaque sévère

Diminution du volume plasmatique total : anémie vraie minimisée

• Hémoconcentration
• Pan-hypopituitarisme
• Insuffisance surrénalienne chronique
• Hypothyroïdie

Selon le contexte

• Bilan inflammatoire
• Bilan hépatique
• Bilan martial
• Groupage sanguin : si transfusion envisagée

Spécificités pédiatriques

• Anémie est la maladie hématologique la plus fréquente chez le nourrisson et l’enfant, la carence martiale constituant l’étiologie dominante+++
• L’hémogramme s’interprète toujours avec l’âge
• Anémie : diminution du taux d’hémoglobine au dessous de – 2DS par rapport à la moyenne pour l’âge

Autres lignées de la NFS

MECANISMES DES ANÉMIES

Anémie d’origine centrale

AREGENERATIVES : réticulocytes <150G/L

Conséquence d’une insuffisance de production médullaire

• Aplasie médullaire : disparition des cellules souches de la moelle osseuse, idiopathique ou secondaire (chimiothérapie)
• Erythroblastopénie pure : disparition isolée des progéniteurs érythroblastiques
• Dysmyélopoïèse secondaire : à carence B12 / folates / fer
• Dysmyélopoïèse primitive : syndromes myélodysplasiques (état pré-leucémiques)
• Envahissement moelle osseuse par cellules hématopoïétiques anormales (leucémies, lymphomes, myélomes) ou extra-hématopoïétiques (métastases de cancers)
• Anomalie structure moelle osseuse (myélofibrose)
• Stimulation hormonale diminuée (déficit EPO, hormones)
• Inhibiteurs de l’érythropoïèse (TNF dans les inflammations)

Anémie d’origine périphérique

REGENERATIVES : réticulocytes >150G/L

Conséquence d’un raccourcissement de la durée de vie dans le compartiment circulatoire

• Pertes sanguines aigues (hémorragies digestive)
• Régénérations après anémie centrale (chimiothérapie)
• Hémolyses pathologiques (destruction trop précoce des hématies dans l’organisme)

• Cause extra-corpusculaire (extérieure à l’hématie) : anticorps anti-érythrocytaires
• Cause corpusculaire (fragilité intrinsèque hématie) : anomalie de la membrane, système enzymatique ou de l’hémoglobine quasi-exclusivement d’origine constitutionnelle

Anémies « mixtes » : multifactorielles, NON REGENERATIVES

• Cirrhose, insuffisance rénale, cancer, endrocrinopathies

ÉTIOLOGIES DES ANÉMIES

CHEZ L’ADULTE

Arégénérative

Microcytaire

Hyposidérémique

• Carence martiale
• Syndrome inflammatoire

Non hyposidérémique (normal ou augmenté)

• Thalassémique
• Anémie sidéroblastique génétique (rare)

Normo- ou macrocytaire

Eliminer

• Hypothyroïdie
• Insuffisance rénale
• Alcoolisme chronique
• Anémie inflammatoire débutant

Moelle pauvre au myélogramme (à confirmer par BOM)

• Aplasie médullaire
• Myélofibrose

Moelle riche au myélogramme

• Myélodisplasie
• Envahissement médullaire
• Anémie mégaloblastique
• Erythroblatopénie

Régénérative

Microcytaire

IMPOSSIBLE++++ (sauf parfois réticulocytose dans les thalassémies mineures où il peut exister une discrète hémloyse)

Normo- ou macrocytaire

• Hémorragie aigue
• Régénération médullaire
• Anémies hémolytiques

Pour conclure l’attitude diagnostic à avoir devant une anémie ;

Tout d'abord on vérifie l'absence de fausse anémie par dilution avec les causes évoquer précédemment : la grossesse au 3eme trimestre, la surcharge volémique lors d'insuffisance cardiaque, la splénomégalie ou l'hyperprotidémie avec le pic monoclonal.

Ensuite si ces situations sont éliminées on regarde le VGM, si il est plus petit que 80fL on est alors devant une anémie microcytaire, on dosera donc tout d'abord la ferritine, si elle est basse on a une anémie ferriprive puis on dosera le VS et la CRP , si ils sont augmentés on a anémie inflammatoire, et enfin on fera une électrophorèse de l'hémoglobine pour pouvoir conclure soit à une thalassémie ( alpha ou beta ) soit à un saturnisme ou une anémie sidéroblastique génétique.

Si le VGM est plus grand que 80fL on a une anémie normo ou macrocytaire, on dosera alors les réticulocytes, si il sont plus petits que 150 giga par litre on a anémie arégénérative, on élimine d'abord une hypothyroidie, un éthylisme chronique, une insuffisance rénale chronique, une inflammation débutante ou une insuffisance surrénale lente. Une fois ces situations éliminées on réalisera un myélogramme qui nous donnera la richesse de la moelle. Devant une moelle riche on s'oriente vers une myélodysplasie, une mégaloblastose avec la carence en vitamine B9 ou B12, l'envahissement avec les leucémies aigue, les lymphomes ou les métastases ou vers une érythroblastopénie qui sera auto immune ou du au virus B19. Au contraire, devant une moelle pauvre on pense soit à une aplasie médullaire soit à une myélofibrose, primitive ou secondaire. Il faudra aussi penser devant une moelle pauvre au myélogramme à la confirmer par une biopsie ostéomédullaire.

Si par contre l'anémie macrocytaire est régénérative, on est soit devant une hémorragie sub aigue, soit on dosera l'haptoglobine, la bilirubine et les LDH et si ils sont augmentés avec l'héptoglobine effondrée on sera devant une anémie hémolytique. On fera alors un test de coombs, un frotti sanguin ( qui retrouvera des schizocytes ) et une électrophorèse. Si l'haptoglobine, la bilirubine et les LDH sont dans les normes on penses à une possible régénération médullaire par crise réticulocytaire ou post carentielle en fer, en B9 ou en B12, ou du à une régénération d'anémie ou par toxique post chimiothérapie.

En cas de test de coombs, de frotti et d'électrophorèse effectué, on s'orientera soit vers une anémie corpusculaire soit extra corpusculaire. Une anémie corpusculaire peut être soit du à une anomalie de membrane comme la sphérocytose héréditaire ou l'hémoglobinurie paroxystique nocture , soit du à une anomalie enzymatique tel qu'un déficit en GPD ou en phosphatase kinase, soit du à une anomalie de l'hémoglobine avec la drépanocytose.

Une anémique extra corpusculaire sera soit immunologique, auto immune, immuno allergique ou allo immune, soit non immunologique et donc infectieuse, toxique ou mécanique.

CHEZ L’ENFANT

Arégénérative

Microcytaire

Hyposidérémique

• Carence martiale
• Syndrome inflammatoire

Non hyposidérémique (normal ou augmenté)

• Thalassémique
• Anémie sidéroblastique génétique (rare)

Normo- ou macrocytaire

Principales causes des aplasies médullaires

• Constitutionnelles : maladie de Fanconi, dyskératose congénitale, Schwachman, Blackfan-Diamond
• Médicamenteuses (chimiothérapie), toxiques
• Virales (parvovirus B19 CMV, EBV)
• Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Idiopathique : diagnostic d’élimination

Myélodysplasies

• Anémie de Fanconi
• Dysérythropoïèse congénitales, maladies génétiques rares (hémolyse souvent associée)
• Myélodysplasies acquises : chimio-radiothérapie, toxiques

Envahissement médullaire

• Leucémies aigues++ : 1er cancer de l’enfant – Leucémie aigue lymphoïde : 80% - Leucémie aigue myéloïde : 20%
• Lymphomes agressifs
• Neuroblastome+++ : principal diagnostic différentiel des leucémies aigue avant 3 ans devant une pancytopénie et une altération de l’état général (cellules bleues au myélogramme)
• Cancers solides autres (sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcomes)
• Anémies mégaloblastiques
• Erythroblastopénies

• Enfant : Burkitt > lymphome lymphoblastique > lymphome anaplasique
• Ado : Hodgkin > lymphome B diffus à grandes cellules

• Déficit apport maternel si allaitement exclusif (carence ou Biermer chez la mère)
• Anomalie constitutionnelle des cobalamines (défaut d’absorption transport ou métabolisme)

• Auto-immune
• Primo-infection parvovirus B19 en cas d’hémolyse chronique sous-jacente
• Constitutionnelle : anémie de Blackfan-Diamond

Pas de myélofibrose, leucémie lymphoïde chronique et myélome multiple en pédiatrie

Régénérative

Microcytaire

IMPOSSIBLE++++ (sauf parfois réticulocytose dans les thalassémies mineures où il peut exister une discrète hémloyse)

Normo- ou macrocytaire

• Anémies corpusculaires : Hémoglobinurie paroxystique nocturne rare avant 18 ans
• Anémies extra-corpusculaires

• Causes non immunologiques à éliminer rapidement : syndrome hémolytique et urémique, sepsis sévère (purpura fulminans), paludisme, CIVD
• Causses allo-immune : nouveau-né et polytransfusé
• Causes immuno-allergiques : beaucoup plus rare
• Anémie hémolytique auto-immune

Anémie de Fanconi

• Retard statural constant
• Anomalies cutanées à type d’hypopigmentation constantes
• Anomalies de la colonne radiale fréquente
• Syndrome dysmorphique possible

• Dysmorphie faciale, anomalies rénales et urologiques, sensorielles

Examens complémentaires

• Atteinte hématologique constante à partir de 20 ans (Début souvent précoce dès 2 ans)
• Génétique

• Début classique par myélodysplasie
• Puis évolution vers aplasie médullaire
• Avec risque de transformation en leucémie aigue myéloïde à n’importe quel âge

• Anomalie de réparation de l’ADN (transmission autosomique récessive)
• Prédisposition aux LA et cancers solides
• Diagnostic sur caryotype constitutionnel avec recherche de cassures aux agents sensibilisants puis enquête génétique

Traitement hématologique

• Allogreffe de moelle osseuse après conditionnement atténué

Maladie de Blackfan-Diamond

30-40% de malformations associées (yeux, pouces, dysmorphie faciale)

Examens complémentaires

• Anémie normo ou macrocytaire arégénérative apparaissant avant l’âge de 2 ans
• Progression rare mais possible vers aplasie médullaire ; transformation possible en leucémie aigue (2%)
• Myélogramme : absence ou diminution importante des précurseurs de la lignée érythrocytaire (<5%)
• Caryotype constitutionnel : absence de fragilité chromosomique (diagnostic différentiel de l’anémie de Fanconi)
• Génétique : grande hétérogénéité

• Sporadique dans 55% des cas
• Familial autosomique dominant 45%

• Mutation sur un gène codant pour une protéine ribosomique retrouvée dans 50% des cas (gène RPS19 dans 25% des cas)

Traitement

• Corticothérapie initiale
• Support transfusionnel + chélation si surcharge martiale
• Allogreffe de moelle osseuse dans les formes sévères

ANÉMIES MICROCYTAIRES

Hémoglobine basse + baisse du VGM

• <80 fL chez l’homme et la femme
• <72 fL chez l’enfant

Anémie d’origine centrale = arégénérative

• Bilan martial : ferritine (1ère intention), fer, transferrine
• Bilan inflammatoire : VS / CRP
• Electrophorèse hémoglobine, dosage du plomb (2nd intention après avoir éliminé une carence martiale)

ANÉMIE PAR CARENCE MARTIALE : FERRIPRIVE

C’est la plus fréquente des anémies : réalisation d’un bilan biologique de carence martiale indispensable lors de la découverte d’une anémie microcytaire++

• ¼ de la population mondiale

Physiopathologie

• Fer présent dans l’organisme sous 3 formes
• Secondaire à la diminution de la synthèse de l’hème dans les érythroblastes de la moelle osseuse par défaut de fer
• La majorité du fer utilisé provient du recyclage du fer contenu dans les globules rouges sénescents

• Fer héminique : 80% (hémoglobine, myoglobine, enzymes)
• Réserves en fer : 20% (ferritine et hémosidérine)
• Fer sérique : 0,1% (transferrine)

• Normalement chez le sujet sain

• Apports alimentaires : 2mg/j absorbés au niveau duodénum et jéjunum proximal (suffit à couvrir les besoins sauf nourrissons, grossesse, allaitement)
• Peu de pertes (1mg/j homme – 2mg/j femme)

Signes cliniques

• Anémie bien tolérée car d’installation progressive
• Révélée par le « syndrome anémique » : signes de sidéropénie (perte de cheveux, rhagades, anomalies des ongles)
• Atteinte de la muqueuse oro-digestive : perlèche, glossite, oesophagite, gastrite, dysgueusie

• Pas d’autre symptomatologie hématologique : pas de fièvre, pas de purpura, pas d’ADP ni splénomégalie

Parfois de découverte fortuite à l’hémogramme

Examens complémentaires

Hémogramme

• Anémie microcytaire hypochrome
• Formule leucocytaire normale
• Thrombocytose modérée réactionnelle fréquente

• Marquée, parfois hémoglobine <6g/dL
• VGM diminué parfois <60fL chez l’adulte / <55 fL chez l’enfant
• CCMH pouvant diminuer jusqu’à 26%

Bilan biologique martial : avant tout traitement+++

Très anormal : anémie est un processus tardif dans la carence martiale

• Soit ferritinémie : abaissée (mais une ferritinémie normale n’exclue pas une carence martiale s’il existe un syndrome inflammatoire associé = provoque une augmentation non spécifique de la ferritine sérique)
• Soit fer sérique abaissé (<11μmol/L) ET

• <20μg/L : la femme
• <30μg/L : homme ou femme ménopausée

• Transferrine : augmentée (>4g/L) OU
• Coefficient de saturation transferrine : diminué (CS<20%)
• Capacité totale de fixation de la transferrine : augmenté (CFT>70μmol/L)

Consensus international reconnaît la nature ferriprive d’une anémie microcytaire sur le dosage de la ferritine effondrée (inutile alors de doser le fer sérique si ferritinémie basse)

Cinétique d’apparition des anomalies du bilan martial (anomalies se corrigent en sens inverse après ttt martial)

1. Diminution de la ferritine

2. Augmentation transferrine, RSTr, capacité totale de fixation de la transferrine / diminution du coefficient de saturation

3. Diminution du fer sérique

4. Diminution du VGM (microcytose)

5. Diminution hémoglobine (anémie)

6. Diminution CCMH (hypochromie)

NUMERATION RETICULOCYTAIRE INUTILE (anémie arégénérative)

PAS DE MYELOGRAMME ++++++

Diagnostic différentiel

• Nécessite : clinique, hémogramme, bilan martial, bilan inflammatoire et électrophorèse des protéines selon les cas

• Anémie des états inflammatoires chroniques
• Thalassémies

Diagnostic étiologique

Pertes excessives par saignement chronique

Quasi toujours liée à une hémorragie chronique, distillante, parfois occulte d’origine digestive ou gynécologique

• Saignements digestifs (1ere cause chez l’homme et la femme hors période d’activité génitale)

Explorations endoscopiques : fibroscopie oeso-gastro-duodénale (+biopsies si absence de lésions : gastriques & duodénales) + coloscopie (si >50 ans) (vidéocapsule en 2nd intention)

• Œsophage : cancer, oesophagite, varices (hypertension portale)
• Estomac : cancer, ulcère, gastrite (favorisées par prise AINS / aspirine à rechercher)
• Grêle : cancer, maladie de Crohn, diverticule de Meckel
• Colon et rectum : cancer, maladie de Crohn, rectocolite ulcéro-hémorragique

• Saignements gynécologiques (méno ou métrorragies) (1ère cause chez la femme en période d’activité génitale)

En fonction de la clinique

• Frottis cervico-vaginal
• Echo pelvienne +/- endovaginale

• Causes néoplasiques : cancer endomètre, col utérin
• Causes organiques non néoplasiques : fibrome utérin, endométriose
• Causes fonctionnelles : ménorragies ou métrorragies
• Cause iatrogène : dispositif intra-utérin

Autres

• Hématurie macroscopique chronique
• Dons de sang multiples chez adulte ou prélèvements sanguins répétés chez l’enfant
• Epistaxis à répétition (angiodysplasie ou maladie de Rendu-Osler)

Défaut d’absorption du fer

• Post chirurgical : gastrectomie, résection étendue du grêle
• Cause médicale : maladie de Crohn, maladie coeliaque, maladie de Whipple
• Autre : consommation excessive de thé

Augmentation des besoins (carence relative d’apport)

• Nourrisson : surtout si prématurité, géméllarité, pas de supplémentation en fer
• Femme enceinte en cas de grossesses répétées ou rapprochées

Autres

• Carence d’apport : rare
• Syndrome de Lasthénie de Ferjol : pertes par saignées volontaires cachées (pathologie psychiatrique)
• Hémosidérinurie : hémolyse chronique
• Ankylostomiase : cause fréquente en zone tropicale, carence martiale due à un parasite

• Examen parasitologique des selles à la recherche d’ankylostomes surtout si association à éosinophilie

Les troubles de l’hémostase ou la prise de médicaments anticoagulants peuvent favoriser un saignement occulte mais ne doivent pas dispenser d’une recherche étiologique

Traitement

Traitement étiologique : systématique et fondamental

Traitement curatif : substitution martiale

• SEL DE FER FERREUX per os 100-200mg/j pendant 4 mois (arrêt après normalisation ferrtinémie (=reconstitution des stocks))
• Bilan martial et hémogramme à 4 mois, puis renouvelé en fonction des résultats : absence de normalisation doit faire rechercher une non-observance ou une recherche étiologique incomplète
• FER PARENTERAL (VENOFER) : indications extrêmement limitées (maladies rénales terminales dialysées avec ttt par EPO inefficace, maladie coeliaque)
• TRANSFUSION SANGUINE : exceptionnellement nécessaires, l’indication reposant sur la tolérance clinique+++

• Effets secondaires digestifs (prévenir le patient) : selles noires, nausées (moindre si prise pendant les repas, mais diminution de l’absorption), douleurs abdominales, diarrhées/constipation
• Céphalées, vertiges rares
• Thé en grande quantité et gels d’albumine gênent l’absorption du fer
• Normalisation du fer sérique et de l’hémogramme en 1 mois

Traitement préventif : indication limitée chez les sujets à risque

• Femmes enceintes >24 SA
• Nourrisson ayant un régime lacto-farineux exclusif
• Gastrectomisés et patients atteint d’un syndrome de malabsorption

Spécificités pédiatriques

Principale pourvoyeuse chez l’enfant

Diagnostic

Diagnostic positif repose sur :

• Hémogramme : microcytose
• Bilan martial : ferritine sérique effondrée

Diagnostic étiologique, on recherche

• Carence nutritionnelle : carence maternelle, régime lacté prolongé et/ou pauvre en fer
• Infections anormalement fréquentes+++ (notamment des voies respiratoires)
• Troubles du comportement alimentaire (pica)
• Signes d’atrophie muqueuse et de fragilité des phanères (rares)

Étiologies

• Insuffisance d’apport : régime lacté exclusif prolongé
• Majoration des besoins
• Saignements répétés

• Prématurité, gémellité, hypotrophie
• Cardiopathie cyanogène, mucoviscidose, insuffisance rénale chronique hémodialysée
• Défaut d’absorption : maladie cœliaque, autres diarrhées chroniques

• Oesophagite sur RGO, infection à Helicobacter pylori
• Diverticule de Meckel
• Troubles de l’hémostase, prise aspirine, AINS
• Parasitoses infantiles
• Hémosidérose pulmonaire

Traitement

Traitement étiologique : essentiel, propre à la cause retrouvée

Traitement curatif : supplémentation en fer indispensable dès le diagnostic

• FER FERREUX 5-10mg/kg/j (en 3 prises à distance des repas farineux) – Fumarate de fer (Fumafer) ou Férédétate de sodium (Ferrostrane) pendant 3-6 mois (selon taux hémoglobine et la cause, c’est la normalisation de la ferritine qui permet de mettre un terme au traitement)

+/- acide folique (Spaciafoldine) pendant 1 mois pour répondre aux besoins de la régénération érythrocytaire

• Informer parents & enfant effets secondaires potentiels : coloration des selles noires, troubles digestifs, céphalées, vertiges

Tardyferon à partir de 6 ans (que dans le livre vert)

• Réponse rapide au traitement, crise réticulocytaire vers J10
• Anémie se corrige en 1 mois

Traitement préventif

• Chez tout NN ou nourrisson
• Si terrain à risque identifié : éducation alimentaire et supplémentation en fer

• Au moins 500mL d’équivalent de lait (lait maternel ou préparation de suite)
• Diversification de l’alimentation

• Supplémentation en fer chez les prématurés <34 SA et les nouveaux nés de petit poids pour l’âge gestationnel à partir de 3-4 mois

NPO de rechercher d’autres carence (VIT D notamment)

ANÉMIE INFLAMMATOIRE

Cause fréquente d’anémie (rare chez l’enfant)

Physiopathologie

• Secondaire à un excès de cytokines pro-inflammatoires (IL-1, TNFa, INFy) qui entraine :

• Inhibition de l’érythropoïèse
• Séquestration macrophagique du fer : diminution du fer disponible pour la synthèse de l’hème = microcytose
• Diminution de la synthèse et de l’action de l’EPO

Clinique

• Signes de la pathologie responsable au 1er plan
• Anémie bien tolérée et syndrome anémique tardif
• Syndrome inflammatoire souvent présent : sueurs, hyperthermie, anorexie, amaigrissement

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Signes biologiques d’inflammation (la prescription d’un de ces 3 paramètre biochimique suffit en pratique)
• Bilan martial

• Anémie modérée normocytaire normochrome initialement
• Thrombocytose ou augmentation des PNN possible

• Si l’état inflammatoire persiste au delà de 6-8 semaines : microcytose et hypochromie s’installent progressivement

• CRP / Fibrinogène / αglobulines (EPP) : augmentés

• Fer sérique : diminué
• Ferritinémie : normale ou augmentée
• Transferrine : diminuée (hypercatabolisme de cette protéine)
• CTF : basse (peut être normale au début)
• CS et récepteur soluble à la transferrine : normaux le plus souvent

Étiologies

• Maladies de système : LED, PR, Horton…
• Néoplasies : tumeurs solides, hémopathies…
• Infections

Traitement

Purement étiologique (transfusion et traitement martial à proscrire)

SYNDROMES THALASSEMIQUES ET HEMOGLOBINOSES MICROCYTAIRES

Généralités sur l’hémoglobine : Hémoglobine : 4 molécules de globines identiques 2 à 2

Sous unité α présente quelque soit le type d’hémoglobine

• Chez le fœtus :
• Chez l’adulte et l’enfant : rôle ++++ des sous unités β et α
• 400 millions de sujets concernés dans le monde
• Diagnostic évoqué en France dans 2 situations
• En dehors d’un contexte familial spécifique (et NON l’origine ethnique), l’électrophorèse de l’hémoglobine ne doit jamais être un examen de 1ère intention devant une anémie microcytaire en France

• Hémoglobine Fγ2α2 est prédominante

• Hémoglobine A β2α2 est prédominante
• Hémoglobine A2 δ2α2 apparaît dès la naissance et reste minoritaire

• Anémie sévère découverte à la naissance (α-thalassémie majeure) ou qui se constitue pendant la première année de vie (β-thalassémie majeure) avec contexte familial évocateur
• Découverte fortuite à l’hémogramme d’une microcytose nette (VGM = 55-70 fL) associée à une hémoglobine normale voir à peine diminuée, sans SF d’anémie

• Hémolyse excessive
• Electrophorèse de l’hémoglobine permet de porter rapidement le diagnostic

Physiopathologie

• Transmission autosomique récessive
• Anomalie de la synthèse de la globine = microcytose = ANOMALIE QUANTITATIVE DE L’hémoglobine
• Tétramère α-4 ou β-4 formés en excès (plus de ratio 2/2 entre les globines) = hémolyse intra-médullaire et périphérique

- Hémogramme

- Bilirubine / LDH / Haptoglobine

- Electrophorèse de l’hémoglobine

- Frottis sanguin

α-thalassémie

Asie, pourtour méditerranéen, Afrique noire

Sous unités α produites dès période fœtale : signes peuvent apparaître dès la période in-utéro

4 gènes codant pour la sous-unité α = 4 formes cliniques selon le nombre de globines α DELETEES (mécanisme principal) ou mutées

4 gènes délétés ou mutés = anasarque de Bart

• Sous unités α remplacées par des sous unités γ chez le fœtus (hémoglobine Bart = γ4)

• Thalassémie non viable avec mort fœtale in utéro ou mort périnatale avec anasarque foetoplacentaire

3 gènes délétés ou mutés = α-thalassémie majeure ou hémoglobinose H

Sous unités α remplacées en partie par des sous unités β chez l’adulte

• Splénomégalie associée

Biologiquement :

• Hémogramme :
• Bilirubine / LDH / Haptoglobine : stigmates d’hémolyse
• Electrophorèse de l’hémoglobine : hémoglobine H = β4
• Frottis sanguin : corps de Heinz

• Anémie microcytaire hypochrome profonde arégénérative
• Pseudo-polyglobulie

Traitement :

• Transfusions (en l’absence de transfusion = évolution vers le décès)
• Chélasteur du fer : Déféroxamine sous cutané (réduit complications liées à l’hémochromatose secondaire)
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (à discuter avec donneur familial compatible, en cas de thalassémie très sévère)

2 gènes délétés ou mutés = α-thalassémie mineure ou trait thalassémique α

• Hémogramme : microcytose isolée
• Electrophorèse de l’hémoglobine : quasi normale (faible diminution de l’hémoglobine A2)

Pas d’hémolyse - Pas de traitement

1 gène délété ou muté = α-thalassémie silencieuse

Pas de répercussion clinique

• Hémogramme : microcytose modérée
• Electrophorèse de l’hémoglobine : normale

Pas d’hémolyse - Pas de traitement

β-thalassémie

Pourtour méditerranéen, Moyen –Orient, Extrême-Orient

Sous unités β produites à partir de la naissance : signes apparaissent au bout de quelques mois

2 gènes codant pour la sous unité β = 2 formes cliniques selon le nombre de globines β MUTEES (mécanisme le plus fréquent) ou délétées

2 gènes mutés ou délétés = β-thalassémie homozygote ou majeure ou anémie de Cooley

• Syndrome anémique franc à partir de 3 mois
• Splénomégalie par hémolyse
• Hépatomégalie par erythropoïèse ectopique

Biologiquement

• Hémogramme :
• Bilirubine / LDH / Haptoglobine : stigmates d’hémolyse
• Electrophorèse de l’hémoglobine : absence d’hémoglobine A (β2α2), remplacée par l’hémoglobine F (Fγ2α2)

• Anémie profonde microcytaire hypochrome arégénérative (ou peu régénérative)
• Erythroblastose circulante
• Pseudo-polyglobulie

Traitement :

• Transfusions (en l’absence de transfusion = évolution vers le décès)
• Chélasteur du fer : Déféroxamine sous cutané (réduit complications liées à l’hémochromatose secondaire)
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (à discuter avec donneur familial compatible, en cas de thalassémie très sévère)

1 gène muté ou délété = β-thalassémie hétérozygote ou mineure ou trait thalassémique β

Biologiquement

• Hémogramme : anémie modérée microcytaire hypochrome
• Electrophorèse de l’hémoglobine: augmentation de l’hémoglobine A2 (>3,5%)
• Frottis sanguin : hématies ponctuées, déformées en forme de lame ou de poire

Pas d’hémolyse

Pas de traitement

Complications des thalassémies majeures

• Déglobulisation aigue : ++ d’origine centrale après infection par le parvovirus B19
• Déformations osseusses et troubles de la croissance staturo-pondérale par hyperplasie de la moelle osseuse
• Hépato-splénomégalie due à hématopoïèse extra-médullaire et à l’hémolyse
• Hémochromatose secondaire post-transfusionnelle systématique : atteinte cardiaque et endocrinienne (fonctions gonadotropes et pancréatique), cutanée

Mesures associées

• Acide folique : 1 comprimé/j – 10j/mois
• Vaccination hépatite B
• Prise en charge à 100%
• Enquête familiale, diagnostic pré-natal pour les grossesses suivantes (conseil génétique)
• Education du patient et sa famille
• Prise en charge dans un centre de référence idéalement

AUTRES CAUSES

• Déficit vitamine B6 (alcoolisme++)
• Anémies sidéroblastiques constitutionnelles (exceptionnelles)
• Saturnisme (parfois)

ANÉMIES NORMOCYTAIRES

Nous allons tout d'abord résumer la conduite à tenir devant la découverte d'une anémie normocytaire.

La première chose à faire et de doser les réticulocytes.

En cas de réticulocytes à moins de 10 giga par litres on suspectera une érythroblastopénie, on fera alors un myélogramme.

En cas de réticulocytes normaux, on fera un dosage de la créatinine, de la CRP et de la TSH.

Si les résultats sont normaux, qu'on ne retrouve pas de causes évidente et que l'anémie persiste on devra effectuer un myélogramme voir plus ou moins un caryotype.

Ensuite, devant des réticulocytes à plus de 120 giga par litres, on recherchera la notion d'un saignement récent. Si oui la cause est donc ce saignement, si non on recherche une possible anémie hémolytique avec le dosage des LDH, de la bilirubine, de l'haptoglobine et par la réalisation d'un frotti sanguin.

Précisons juste quelques définitions : premièrement, l'érythroblastopénie est définit par un taux d'érythroblastes à moins de 5 % sur le myélogramme. En cas de suspicion d'érythroblastopéie le myélogramme est indiqué, sauf contexte évident tel qu'une infection avérée par le parvovirus B19 par exemple.

Il faut de plus savoir que certaines maladies auto immunes tel que le lupus systémique ou la polyarthrite rhumatoide peuvent donner lieu à une anémie normocytaire chronique, même en l'absence d'inflammation biologique nette ou d'insuffisance rénale.

NON REGENERATIVES

• VGM normal : 80-100 fL chez l’adulte
• Réticulocytes <150G/L : origine centrale de l’anémie

ANÉMIES MULTIFACTORIELLES

Dans de nombreux cas : anémie n’est qu’un symptôme d’une maladie générale, son exploration sera limitée

Examens complémentaires

Selon le contexte

• Etat inflammatoire chronique :
• Hépatopathie : Gamma-GT
• Insuffisance rénale chronique : créatininémie (tenir compte de l’âge)
• Endocrinopathie : TSH (dans tous les cas), cortisol (si la clinique le justifie)
• Splénomégalie : hémodilution, hypersplénisme

• Marqueurs de l’inflammation : VS / CRP / fibrinogène : augmentés
• Electrophorèse des protéines plasmatiques : augmentation α2
• Bilan martial

En dehors de ces situations (majoritaires) : ponction médullaire avec myélogramme

Moelle osseuse pauvre à l’aspiration

Erythroblastopénie isolée

• Résultat myélogramme :
• Etiologies (situation peu fréquente)

• Peu d’érythroblastes <5%
• Autres lignées non atteintes

• Enfant : maladie constitutionnelle (Blackfan-Diamond), infection virale (parvovirus B19)
• Adulte : médicaments, maladies auto-immunes, cancer digestif, lymphome, thymome

Frottis médullaire globalement pauvre en cellules

• Étiologies

Eliminer toujours échec du prélèvement médullaire++

• Aplasie médullaire
• Myélofibrose

Ce sont les 2 principales indications de la biopsie ostéo-médullaire : fournit la richesse exacte de la moelle et portera le diagnostic définitif

Moelle richement cellulaire

Selon nature des cellules du myélogramme, 3 situations

Moelle envahie par cellules hématopoïétiques

• Blastes : leucémie aigue
• Plasmocytes : myélome multiple (douleurs des os, anomalie EPP)
• Lymphocytes matures : lymphome lymphocytique ou leucémie lymphoïde chronique (s’il y a ou non une lymphocytose sanguine) (souvent adénopathies, splénomégalie)
• Cellules lymphomateuses : lymphome malin (souvent syndrome tumoral)

Moelle envahie par cellules non hématopoïétiques

• Cellules métastatiques : rein, sein, thyroïde, prostate

Moelle riche en cellules de l’hématopoïèse avec anomalies morphologiques

• Syndrome myélodysplasique

En début de traitement des anémies non régénératives ou en phase de sortie d’aplasie médullaire (souvent après chimiothérapie) : augmentation du nombre de réticulocytes, prémisse de la correction ultérieure de l’anémie

REGENERATIVES

Réticulocytes : >150G/L = anémie d’origine périphérique

ANÉMIE POST-HEMORRAGIE AIGUE & REGENERATION MEDULLAIRE

Perte de sang total « saigne à hématocrite constant »

• Signes cliniques : parfois discrets (penser aux hémorragies non extériorisées), pouvant aller jusqu’à l’état de choc

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Réticulocytes : augmentation au bout de 3-5j (délai nécessaire à la moelle osseuse pour réagir)

• Anémie normocytaire proportionnelle à la perte sanguine : après l’arrêt du saignement, le volume sanguin total se reconstitue par afflux liquidien ce qui provoque une anémie au bout de 1-2j

Bilan de contrôlé à 4-6 semaines : hémogramme et bilan martial (vérifier absence de carence martiale secondaire)

ANÉMES HEMOLYTIQUES

Anémie provoquant d’une destruction anormale des globules rouges

Intra-vasculaire = hémolyse AIGUE

Lyse par le complément dans la circulation sanguine

• Début brutal
• Fièvre +/- frissons
• Malaise intense, hypotension, nausées, diarrhées, choc
• Douleurs lombaires et/ou abdominales, céphalées
• Urines « rouge porto » (hémoglobinurie)
• Ictère retardé (<48h)
• Risque d’insuffisance rénale aigue+++

Intra-tissulaire = hémolyse CHRONIQUE

Phagocytose dans les tissus (rate, foie)

• Pâleur, asthénie
• Ictère à bilirubine libre (pas de prurit, selles foncées, urines claires)
• Splénomégalie (élimination des globules rouges par le système réticulo-endothélial)

Examens complémentaires :

• Hémogramme : anémie d’importance variable selon les situations, normocytaire (ou parfois macrocytaire du fait de la forte réticulocytose), parfois érythromyélémie (accompagne la régénération médullaire)
• Stigmates d’hémolyse :
• Réticulocytes : >150G/L

• Haptoglobine : basse ou effondrée (=traduisant la fixation le catabolisme de l’hémoglobine)
• Bilirubine libre : augmentée (=traduit le catabolisme de l’hémoglobine & élimination du complexe hémoglobine-haptoglobine)
• LDH : augmentée

Visée étiologique

• Frottis sanguin avec recherche d’anomalies morphologiques de GR et recherche de Plasmodium
• Test de Coombs direct : met en évidence un anticorps anti-érythrocytaire fixé à la membrane du globule rouge
• Electrophorèse de l’hémoglobine

En cas de fièvre : hémocultures, goutte épaisse à la recherche de Plasmodium directement

ANÉMIES HEMOLYTIQUES EXTRA-CORPUSCULAIRE

Secondaire à la destruction des globules rouges par un élément externe = anomalies acquises

Anémies hémolytiques immunologiques test de Coombs direct POSITIF

Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)

Fixation de l’anticorps, sur des globules rouges, reconnaissant des antigènes notamment Rhésus, I, i ou P

Lyse le plus souvent via l’activation du complément

Complément ne fixe pas les IgA ni les anticorps (même IgG) si ceux ci sont trop éloignés les uns des autres sur membrane du globule rouge (anti-rhésus)

Clinique :

• AHAI aigue

Déclenchées froid (« Anticorps froids ») ou à température ambiante (anticorps « chauds »)

• Syndrome anémique
• Ictère
• Urines foncées ou porto, fonçant à la lumière (hémoglobinurie)
• Douleurs abdominales ou lombaires

• AHAI chronique

• Syndrome anémique
• Ictère
• Splénomégalie

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie normo ou macrocytaire régénérative
• Stigmates classiques d’hémolyse
• Complément : abaissé en cas de Coombs de type complément (seul ou associé à une IgG)
• Etude imunnohématologique = TEST DE COOMBS DIRECT

• Précise nature de l’anticorps fixé (IgG, IgA) ou du complément (IgM) sur les globules rouges, le titre et l’optimum thermique
• Résultats possibles : IgG / complément seul (correspond à IgM) / IgG + complément (IgG + IgM) / IgA rare
• Test d’élution des anticorps : identifie les anticorps et selon la température de fixation permet de distinguer les « anticorps chaud » et les « anticorps froids »

IgM non retrouvées au Coombs direct : éluées spontanément à température ambiante

• Test de Coombs indirect : détecte les anticorps (Ac) circulants par dilutions successives

*Maladie des agglutinines froides : évolution chronique avec poussées d’hémolyse, acrosyndrome voire nécrose des extrémités

• IgM monoclonale anti-I
• Idiopathique le plus souvent mais parfois associé à une hémopathie lymphoïde (Waldenström) pouvant se démasquer plus tard

AHAI à auto-Ac « chauds » (80%)

• Type IgG

Coombs : IgG ou IgG+Ct

• Anti-Rhésus
• Optimum d’activité : 37°C

Étiologies :

• Idiopathique
• Hémopathies lymphoïdes (leucémie lymphoïde chronique)
• Lupus, sclérodermie
• Kyste de l’ovaire
• Infections virales
• Traitement a-méthyl-dopa

Inefficaces sur Ac « froid »

• Corticoïdes : 1ère ligne
• Splénectomie / Rituximab 2ème ligne

AHAI à auto-Ac « froids » (20%)

• Type IgM

Résultats Coombs : Ct

• Anti-I ou anti-i
• Actifs dès 4°C

Étiologies :

• Idiopathique
• Maladie des agglutinines froides*
• Lymphomes
• Infections bactériennes (mycoplasme)
• Infections virales (CMV, mononucléose, VIH)

Causes infectieuses : évolution rapidement favorable 1-2 semaines après repos au chaud

• Réchauffement/éviction froid
• Rituximab possible (maladie des agglutinines froides)
• Traitement étiologique : permet de guérir les hémolyses dues à la méthyl-dopa ou aux kystes ovariens (pour les hémopathies, le traitement étiologique à peu d’influence)
• Supplémentation en folates

Eviter transfusion sauf intolérance clinique majeure (aggravent l’hémolyse)

AHAI de l’enfant

• Rare, âge médian 3 ans

• Syndrome d’Evans (association avec thrombopénie) est retrouvé dans 37% des cas : plus grande sévérité (résistance aux immunosuppresseurs et dysimmunité sous jacente)
• Origine post-infectieuse à ne pas surestimer (<25% des cas) : souvent auto-anticorps de type agglutinines froides. Infections concernées : mycoplasme, EBV, CMV, grippe, maladies éruptives

Recherche systématique d’un déficit immunitaire primitif

• Dosage IgG, IgA et IgM (+ sous classes IgG si >2 ans)
• Immunophénotypage lymphocytaire
• Radiographie thoracique

Transfusion si menace vitale avec débit lent

Corticothérapie, splénectomie après 5 ans

Anémies immuno-allergiques

Liées à une sensibilisation par un médicament et à la formation d’un complexe antigène-anticorps – Rare, et encore plus rare chez enfant

Auto-anticorps actif uniquement en présence du médicament responsable

Mécanismes

• Type haptène/adsorption : mdc se fixe sur le globules rouges et l’anticorps dirigé contre le médicament est responsable d’une hémolyse
• Type néo-antigène/immun-complexe : le complexe anticorps-médicament vient s’adsorber sur le globule rouge qui est ensuite détruit par l’action du complément

• Pénicillines, céphalosporines

• Ceftriaxone, pipéracilline, quinine, AINS

Examens complémentaires

• Coombs direct : positif
• Coombs indirect : négatif

Anémies hémolytiques allo-immunes

Anticorps synthétisés par l’organisme en réponse à la présence d’allo-antigènes portés à la surface des globules rouges

Étiologies

• Post-transfusionnelle
• Materno-fœtale : hémolyse du nouveau né+++
• Coombs en urgence et confronter groupe maternel / groupe nouveau né
• Bilan d’hémolyse à prélever avant transfusion
• Coombs direct : positif

• Ictère précoce et prolongé, avec ou sans antécédents familiaux

Hémolyses mécaniques

Destruction des globules rouges par fragmentation sur obstacle mécanique au flux sanguin

Examens complémentaires :

• Hémogramme – réticulocytes
• Frottis sanguin : schizocytes+++++ (globules rouges fragmentés) – c’est ce qui la caractérise, surtout lorsque le VGM est normal (mais on peut en retrouver aussi dans les anémies par carence martiale, mégaloblastiques, myélodysplasie)
• Coombs direct : négatif

Étiologies

• Hémolyse cardiaque : sur valve calcifié, valve mécanique (++si désinsertion), au cours circulation extracorporelle
• Micro-angiopathie thrombotique : syndrome hémolytique et urémique (SHU), purpura thrombotique thrombocytémique (PTT)

PTT / SHU

• Agression endothéliale initiale (infection, maladie auto-immune, médicament, chimiothérapie, cancer, greffe, grossesse, idiopathique)

• Libération de substances pro-agrégantes
• Formation de microthrombi plaquettaires
• Thrombopénie de consommation, anémie hémolytique mécanique, ischémie

Signes cardinaux « pentade »

• Anémie hémolytique mécanique (schizocytes présents, Coombs négatif)
• Thrombopénie périphérique
• Fièvre
• Troubles neurologiques
• Insuffisance rénale

Étiologies :

• Déficit sévère en protéase ADAMTS13 (enzyme impliquée dans le clivage des multimères de facteur Willebrand)
• Adulte surtout
• Troubles neurologiques prédominants
• Insuffisance rénale modérée et inconstante (50%)
• Thrombopénie profonde

• Congénital (rare) : mutation du gène d’ADAMTS13
• Acquis (auto-immun)+++ : anticorps anti-ADAMTS13

• Défaut clivage facteur Willebrand
• Agrégation plaquettaire et occlusion capillaire
• Microangiopathie thrombotique

Étiologies

• Post-diarrhéique (= SHU épidémique plus fréquent chez l’enfant que chez adulte)
• Sans diarrhée (=SHU sporadique ou atypique, plus fréquent chez adulte)
• Enfant surtout (>90%), par épidémies
• Insuffisance rénale aigue prédominante
• Hypertension artérielle
• Thrombopénie modérée

• Après diarrhée sanglante
• Due à des entérobactéries sécrétrices de shiga-toxines (E. coli de souche 0157 :H7+++++) ayant un effet cytotoxique sur les C endothéliales = MAT

• Parfois associé à un déficit (quantitatif ou fonctionnel) en protéines régulatrices du complément (facteur H notamment)

Traitement en urgence++++

• Plasma frais congelé
• Echanges plasmatiques / Corticothérapie
• Traitement étiologique
• Traitement symptomatique (dialyse si besoin / inhibiteurs enzyme de conversion si HTA)
• Supplémentation en folates

Hémolyses infectieuses

• Hémolyse être être directement causée par le pathogène : paludisme
• Hémolyse causée toxines (plus fréquent) : septicémies bactériennes (Clostridium perfringens)

Coombs direct : négatif

Hémolyses toxiques

Action périphérique sur les hématies (sauf pour le plomb qui a aussi une toxicité centrale)

• Coombs direct : négatif

• Etiologies : venin de serpent, champignons vénéneux, saturnisme, hydrogène arsénié, métaux lourds (plomb, cuivre), médicaments (sulfamides, ribavirine, dilusone)

ANÉMIES HEMOLYTIQUES CORPUSCULAIRES

• Anémies héréditaires, constitutionnelles : l’un des composants du globule rouge est défectueux
• Coombs direct : toujours négatif

Anomalies de la membrane du GR

Sphérocytose héréditaire = maladie de Minkowski-Chauffard

• Anémie hémolytique corpusculaire la plus fréquente
• Touche les 2 sexes indifféremment
• Transmission autosomique dominante dans 75% des cas – quelques transmissions récessives (25%) expliquant les cas sporadiques
• Anomalies de protéines membranaires du globule rouge : perte de surface membranaire avec déformation sphérique : sphérocytes

Ils sont peu déformables et sont séquestrés puis détruits dans la rate

Diagnostic clinique (penser aux antécédents familiaux++)

Evolution par poussées : crises d’hyperhémolyse

• Syndrome anémique franc
• Ictère cutanéo-muqueux franc

Dans un contexte d’hémolyse chronique

• Syndrome anémique modéré
• Sub-ictère conjonctival
• Splénomégalie (sphérocytes détruits dans les capillaires spléniques)

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie modérée, parfois compensée, normocytaire
• Réticulocytes : toujours grande hyperréticulocytose
• Stigmates classiques d’hémolyse / auto-hémolyse in-vitro : augmentée
• Diminution de la résistance des hématies aux solutions hypotoniques
• Ektacytométrie et test à l’éosine 5-mameimide (EMA) (test cytométrique mettant en évidence la perte de protéines membranaires) : AFFIRMENT le diagnostic
• Frottis sanguin : sphérocytes : sphères, très dense, diamètre réduit

Complications

• Hyperhémolyse (suite à stress : infection, grossesse, effort physique)
• Lithiase vésiculaire pigmentaire avec risque de colique hépatique ou cholécystite aigue
• Erythroblastopénie aigue dans les suites d’une infection par le parvovirus B19 (y penser quand les réticulocytes sont bas++)

Traitement :

• Splénectomie après 5 ans : améliore les formes symptomatiques
• Transfusion de concentrés de globules rouges : si déglobulisation sévère
• Supplémentation en acide folique (comme toute anémie chronique hémolytique)
• Enquête familiale et conseil génétique

D’autres anomalies membranaires : elliptocytose peuvent être aussi responsable d’hémolyse corpusculaire

Déficit en G6PD (glucose-6-phosphase-déshydrogénase)

• Cause la plus fréquente d’anémie par déficit enzymatique dans le monde
• Prédominance masculine liée au mode de transmission récessif lié à l’X
• Prédomine : pourtour méditerranéen, Afrique noire, Asie

G6PD : lutte contre le stress oxydatif via la NADPH

En l’absence de ce G6PD : stress oxydatif provoque une fragilisation des membranes avec hyperhémolyse

Facteurs déclenchants

• Médicaments (Sulfamides, Antipaludéens, Quinolones, Dérivés nitrés, Bleu de méthylène)
• Fèves
• Infections (hépatites virales++)

Diagnostic clinique

Hémolyse aigue+++ : poussées d’hyperhémolyse

• Syndrome anémique
• Ictère cutanéo-muqueux

Parfois s’ajoute une hémolyse chronique : splénomégalie dès l’enfance (pourtour méditerranéen)

Diagnostic biologique

• Au cours des crises

• Hémogramme : anémie variable, parfois très sévère, normocytaire normochrome, régénérative
• Stigmates d’hémolyse
• Frottis sanguin : corps d’Heinz au sein des globules rouges (hémoglobine dénaturée)
• Tests spécialisés d’hémolyse montrant une hyperhémolyse

Taux G6PD peut être normal à la phase aigue car réticulocytes riches en G6PD

• A distance des crises

• Hémogramme : se normalise
• Frottis sanguin : corps de Heinz en cas d’adjonction d’agent oxydant
• Dosage G6PD : diminué

Stigmates d’hémolyse en cas de forme chronique

Traitement

• Crise : arrêt du facteur déclencheur, transfusion si déglobulisation massive
• Préventif : éducation, liste de médicaments déclencheurs, enquête familiale

Déficit en PK

Plus rare, Maladie génétique autosomique récessive

• PK (pyruvate kinase) : sert à la synthèse d’ATP

En cas de déficit : déstabilisation membranaire avec hémolyse. Diagnostic pédiatrique

• Clinique : hémolyse chronique variable

Biologie

• Hémogramme : anémie normocytaire normochrome, régénérative
• Stigmates d’hémolyse
• Dosage PK : abaissé

Traitement

• Transfusion si anémie sévère
• Splénectomie à discuter si destruction splénique des globules rouges

Anomalies de l’hémoglobine

Thalassémies

Formes homozygotes ont une composante hémolytique (voir + haut)

Drépanocytose

Aussi appelée : Hémoglobinose S, anémie falciforme

La plus fréquente des hémoglobinopathies

Touche les hommes et les femmes, principalement les populations noires africaines et antillaises++, pourtour méditerranéen, Moyen-Orient

Dépistage sur le test de Guthrie à J3 de vie si les parents sont originaires de ces pays

• Transmission sur mode autosomique récessif (les hétérozygotes sont asymptomatiques) d’une mutation ponctuelle au niveau du gène de la globine β = production d’HbS = ANOMALIE QUALITATIVE DE L’HEMOGLOBINE (Hémoglobine anormale)

• Entraine une polymérisation de l’hémoglobine avec déformation du globule rouge en forme de faux (surtout en cas de Pa02 basse au niveau des capillaires), ce qui entraine :

• Thrombose : globules rouges anormaux sont peu déformables et s’agrègent au niveau des petits capillaires
• Hémolyse : hématies bloquées sont détruites par le système macrophagique

Signes cliniques

Apparaissent quelques mois après la naissance (temps d’apparition de la globine β)

Uniquement les homozygotes (S/S), double hétérozygotes (SC) ou les thalasso-drépanocytaires sont symptomatiques

Examen clinique pauvre en dehors des crises vaso-occlusives

• Splénomégalie chez l’enfant (disparaît chez l’adulte en raison des multiples infarctus spléniques : asplénie fonctionnelle)
• Subictère cutanéo-muqueux : lié à l’hémolyse chronique
• Syndrome anémique : le plus souvent discret

Penser à rechercher des antécédents familiaux+++

Toute crise douloureuse chez un sujet noire est suspecte de crise drépanocytaire++++

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie à 7-9g/dL, normocytaire, normochrome, régénérative
• Frottis sanguin :
• Hémolyse chronique :
• Electrophorèse de l’hémoglobine (à distance de toute transfusion si possible)

• Anisocytose, poïkilocytose, polychromatophilie, ponctuations basophiles
• Drépanocytes++++ (hématies falciformes) = hématies en faucille

• LDH / bilirubine libre : augmentée
• Haptoglobine : effondrée

• HbS (>50%) normalement absente chez l’individu sain (chez les hétérozygotes HbS <50%)
• Absence d’hémoglobine A (0%)
• Hémoglobine F anormalement élevée (>5%)

Bilan initial recommande

• NFS (chiffre d’Hb de base), réticulocytes
• Groupe sanguin avec phénotypage étendu (carte groupe définitive après 1 an)
• Dosage G6PD, fer sérique et capacité totale de fixation transferrine

Complications

Aigues

• Crises vaso-occlusives+++ : douleurs intenses brutales, pouvant toucher tous les territoires

• Ostéo-articulaire (enfant : « syndrome pied-main » / ado : lombalgies, torticolis, os longs des membres)
• Thoracique (fièvre, hypoxie, anomalies radiologique des bases = urgence thérapeutique+++)
• Abdominal, douleurs pseudo-chirurgicales (éliminer infarctus splénique, cholécystite, lithiase biliaire)

Certains peuvent être graves

• AVC ischémique (surveillance par doppler transcrânien pendant l’enfance)
• Infarctus pulmonaire + insuffisance respi
• Ostéonécrose aseptique fémorale
• Occlusion de l’artère centrale de la rétine
• Ischémie rénale
• Priapisme

Recherche facteur déclenchant+++ :

• Modifications thermiques, infections
• Déshydratation, stress
• Hypoxie (avion, effort excessif, altitude)
• Prise de toxiques (excitants, alcools, tabac, drogues), Médicaments (corticothérapie)

Attention à ne pas méconnaitre une pathologie surajoutée ou un DD

• Déglobulisation aigue :
• Susceptibilité aux infections : fréquents et parfois sévères (due à l’asplénie fonctionnelle)

• Périphérique par hémolyse ou séquestration splénique
• Centrale par érythroblastopénie liée au parvovirus B19

• Germes encapsulés (h. influenzae pneumocoque, méningocoque, (pneumopathie, méningite)
• Staphylocoque, salmonelle, E Coli (ostéomyélite)

Chroniques

• Chez l’enfant
• Chez l’adulte

• Retard staturo-pondéral
• Retard pubertaire
• Séquelles psychologiques

• Séquelles neurologiques (post-AVC)
• Séquelles oculaires (rétinopathie proliférante)
• Séquelles cardio-pulmonaires (HTAP, cardiomyopathie dilatée)
• Séquelles pulmonaires (syndrome restrictif et obstructif)
• Séquelles néphrologiques (insuffisance rénale)
• Séquelles hépato-biliaires (sur lithiases)
• Asplénie fonctionnelle
• Ulcères de jambes
• Impuissance
• Fausses couches

Traitement

Des crises vaso-occlusives

• Critères d’hospitalisation

• Fièvre >38,5°C chez l’enfant de moins de 3 ans
• Fièvre >39,5°C +/- AEG +/- troubles de conscience à tout âge
• Crise hyperalgique ou ne cédant pas après 24h de traitement ambulatoire
• Complications graves (troubles neurologiques, ophtalmologiques, priapisme, syndrome thoracique aigu)
• Syndrome anémique majeur

Traitement hospitalier

• Eviction des facteurs déclenchants (réchauffement, hyperhydratation alcaline, 02)
• Traitement antalgique avec palier 3 si nécessaire : inhalation de MEOPA + nalbuphine (Nubain) – morphine si échec
• Transfusion de concentrés de globules rouges déleucocytés, phénotypés +/- comptabilisés voire saignée-transfusion si absence d’amélioration
• Erythraphérèse parfois (échange transfusionnel, permet de diminuer taux HbS)
• Antibiothérapie active sur le pneumocoque si T° >38,5°C : céfotaxime IV +/- vancomycine IV

• Anémie aigue (baisse 20% Hb de base)
• Syndrome thoracique aigu avec hémoglobine <9g/dL, en absence défaillance viscérale

• En urgence si AVC, thrombose rétinienne, priapisme syndrome thoracique aigu avec hémoglobine ≥9g/dL ou présence d’une défaillance viscérale
• En différé si accident vaso-occlusif persistant (crise hyperalgique R à morphine)

A domicile

• Traitement antalgique : paracétamol, ibuprofène
• Antibiothérapie probabiliste si suspicion infection : amoxicilline

Traitement préventif

• Crises vaso-occlusives
• Infections par asplénie
• Des risques de majoration de l’anémie

• Eviction des facteurs déclenchants
• Traitement par hydroyurée
• Saignée transfusion voire érythraphérèse parfois

• Vaccin anti-pneumococcique (Pneumo23), méningococcique, haemophilus, grippe (à partir de l’âge de 6 mois), hépatite B
• Vaccin anti hépatite A et typhoïde si voyage en zone endémique
• Pénicilline V (Oracilline) en prise quotidienne chez l’enfant : à partir de l’âge de 2 mois jusqu’à au moins 5-10 ans

• Acide folique 5mg/j
• Supplémentation en fer si carence martiale avérée

Séquelles : surveillance annuelle

• Réseau de soins organisé autour de l’enfant drépanocytaire
• Carnet de santé doit mentionner : hémoglobine de base / dernier bilan hématologique (NFS – réticulocytes) / carte de groupe sanguin / dosage G6PD / taille de la rate / traitements quotidiens / coordonnés du médecin référent
• Consultation trimestrielle avec médecin spécialisé : prise en charge dans un centre de référence idéalement
• Bilan paraclinique annuel recommandé :

• SYSTEMATIQUE
• Selon l’âge de l’enfant

• NFS, réticulocytes, bilan martial, sérologie parvovirus
• Ionogramme sanguin, bilan phosphocalcique, bilan hépatique, microalbuminurie (protéinurie)

• A partir 12-18 mois : écho doppler transcrânien
• A partir 3 ans : radiographie thoracique, écho abdominale
• A partir 6 ans : ECG, écho cœur, radiographie bassin
• A partir 10 ans : bilan ophtalmo (fond d’œil)

Mesures associées

• Prise en charge à 100%
• Education du patient et sa famille (compréhension de la maladie et des facteurs déclenchants, connaissance des moyens thérapeutiques des crises vaso-occlusives, repérage des symptômes déclenchant nécessitant consultation immédiate, bonne observance du traitement au long cours)
• Nécessité d’enquête familiale et de diagnostic pré-natal pour les grossesses suivantes (conseil génétique)

HEMOGLOBINURIE NOCTURNE PAROXYSIQUE

• Seule anémie hémolytique d’origine corpusculaire ACQUISE : liée au déficit en une protéine de la membrane du globule rouge
• Maladie rare de l’adulte+++, touche les 2 sexes de la même façon

• Mutation au niveau d’un gène (PIG-A) conduisant à un défaut d’ancrage de protéines protégeant notamment les hématies de la lyse par le complément (CD55, CD59)

Diagnostic clinique

• Maladie évoluant par crises d’hyper-hémolyse caractérisées par

• Syndrome anémique
• Hémoglobinurie nocturne avec coloration rougeâtre des urines qui noircissent à la lumière (due à la diminution du pH sanguin)
• Ictère cutanéo-muqueux
• Parfois douleurs lombaires ou abdominales
• Splénomégalie dans 50% des cas liée à l’hémolyse chronique

Facteurs déclenchants possibles : infection virale, vaccination, chirurgie, effort physique important

Examens complémentaires

• Hémogramme :
• Stigmates d’hémolyse :
• Immunophénotypage des globules rouges ou des leucocytes sanguins : montre le défaut en certaines protéines membranaires (favorisant hémolyse) : CD55 / CD59

• Anémie normocytaire
• Neutropénie – thrombopénie (30% des cas) = réaliser myélogramme voire biopsie médullaire

• Haptoglobine : basse ou effondrée (=traduisant la fixation le catabolisme de l’hémoglobine)
• Bilirubine libre : augmentée (=traduit le catabolisme de l’Hb & élimination du complexe hémoglobine-haptoglobine)
• LDH : augmentée

Complications

• Aplasie médullaire
• Leucémie aigue myéloïde (aigue)
• Crises d’hyperhémolyse
• Thromboses veineuses : syndrome de Budd-Chiari (thrombose des veines sus-hépatiques), thrombophlébite cérébrale, mésentérique, portale ou rénale, embolie pulmonaire
• Susceptibilité aux infections augmentée

Traitement

Symptomatique :

• Transfusion de concentrés de globules rouges en cas de déglobulisation sévère (déplasmatisés)
• Anticorps monoclonal dirigé contre la protéine C5 du complément (a l’AMM)

Pas de consensus pour anti agrégation plaquettaire en prévention primaire

Étiologique :

• Allogreffe de moelle osseuse en cas de complications sévères récidivantes ou d’aplasie médullaire, chez le sujet jeune

Prévention des complications

• Contre indication aux oestro-progestatifs (risque majoré de thromboses)
• Traitement anticoagulant au long cours en prévention secondaire après accident thrombotique

ANÉMIES MACROCYTAIRES

• VGM >100fL chez l’adulte
• Anémies non régénératives : réticulocytes <150G/L (si >150G/L : orienter le diagnostic vers des anémies régénératives = les grandes réticulocytoses provoquent souvent une petite macrocytose)

Diagnostics à envisager en 1ère intention

• Insuffisance thyroïdienne
• Insuffisance rénale
• Cirrhose

Aucune des 3 causes n’explique à elle seule un VGM >105 fL

• Prise médicaments : surtout ceux intervenant dans le métabolisme de l’AD : chimiothérapies (alkylants, hydroxyurée, méthotrexate), sulfamides, anticomitaux, certains antirétroviraux…

En dehors de ces circonstances : prescrire dosage vitamine B12 / folates sériques

• Si dosages non effondrés : ponction médullaire (parfois réalisée d’emblée en même temps que les dosages, pas de consensus)

• Carence vitamine B12 / folates
• Syndromes myélodysplasiques

ANÉMIE PAR CARENCE EN VITAMINE B12 (ou cobalamines)

• Vitamine B12 présente dans : poisson, abats, œufs, laitage Absorbée au niveau de L’ILEON TERMINAL A CONDITION QU’ELLE SOIT ASSOCIEE AU FACTEUR INTRINSEQUE (FI) sécrété par les cellules fundiques gastriques (association se fait dans l’estomac)
• Stockée au niveau hépatique : réserves pour 4 ans
• Indispensable à la synthèse de la thymidine et donc de l’ADN+++ (tout comme acide folique) : son absence provoque un défaut de duplication de l’ADN provoquant une accumulation héminique et donc une macrocytose (absence de mitoses aboutissant à un globule rouge volumineux)

• Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide seront également touchés (muqueuses, tube digestif)

Examens complémentaires

• Hémogramme : anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Réticulocytes
• Stigmates d’hémolyse
• Ponction médullaire avec myélogramme
• Dosage vitaminique : AVANT TOUT TRAITEMENT

• Dosage sérique de la vitamine B12
• Dosage des folates sanguins

Maladie de Biermer

• Rare, surtout rencontrée après 50-60 ans, femmes++, cause la plus fréquente de carence en B12
• Gastrite auto-immune responsable d’une atrophie fundique entrainant

• Une achlorydrie : augmentation de la gastrine par absence de rétrocontrôle
• Un déficit en facteur intrinsèque : défaut d’absorption de la B12 au niveau de L’ILEON TERMINAL

Clinique

• Syndrome anémique d’intensité variable, d’installation progressive (généralement bien tolérée malgré la profondeur, parfois jusqu’à <5g/dL)

Accompagné de différents symptômes témoignant de l’atteinte d’autres organes

• Signes digestifs
• Signes cutanés
• Ictère
• Manifestations neurologiques
• NPO rechercher MAI associées+++++ : myxœdème, thyroïdite, diabète

• Glossite atrophique vernisée, troubles sensitifs à l’absorption des mets chauds ou épicés
• Langue lisse, dépapillée, avec plaques érythémateuses saillantes et sèches (glossite Hunter)
• Douleurs, diarrhées, constipation

• Peau sèche, squameuse, ongles cassants, perte de cheveux +/- hyperpigmentation au niveau des paumes et des plantes
• Vitiligo fréquent

• Inconstantes, prenant l’aspect d’un déficit sensitivo-moteur périphérique : paresthésies, disparition des réflexes ostéo-tendineux, multinévrites, atteinte centrale (ataxie, Babinski+, incontinence anale ou urinaire)
• Forme évoluée : SCLEROSE COMBINEE DE LA MOELLE (tableau généralement irréversible)
• Manifestations neuro-psychiques parfois au 1er plan : troubles du comportement

• Syndrome pyramidal (quadriparésie + incontinence, Babinski bilatéral),
• Syndrome cordonal postérieur (sensation de marcher sur du coton, hypopalliestésie)

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Stigmates hémolyse (secondaire à la destruction intra-médullaire excessive d’érythroblastes dans moelle osseuse)
• Réticulocytes : <150G/L = hémolyse intra-médullaire
• Ponction médullaire avec myélogramme

• Anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Leucocytes : normaux ou diminués (neutropénie)
• PNN : hypersegmentation nucléaire (nettement visible sur le frottis sanguin)
• Plaquettes : normales ou thrombopénie (rarement <30G/L associé à des signes hémorragiques)

• Bilirubine libre, LDH : augmentés
• Haptoglobine : diminué

(systématique en cas d’anémie normocytaire ou macrocytaire arégénérative en l’absence de cause évidente : Insuffisance rénale connue, éthylisme chronique, on ne peut pas se permettre de passer à côté d’une cause cause associée à la carence vitaminique)

• Moelle riche en précurseurs érythroblastiques (=érythropoïèse inefficace) de taille très importante (mégaloblastes) avec noyaux d’aspect immature contrastant avec le cytoplasme plus différencié = asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique

« Moelle bleue » (=abondance des cytoplasmes qui apparaissent bleus à la coloration)

• Dosage vitaminique : AVANT TOUT TRAITEMENT
• Bilan auto-immun
• Bilan digestif
• Pathologies auto-immunes associées : bilan thyroïdien +/- facteur anti-nucléaire

• Dosage sérique de la vitamine B12
• Dosage des folates sanguins : valeurs normales (N= 5-15μg/L) (parfois augmentées ou diminuées par malabsorption)

• Valeur <200pg/mL (N=200-800pg/mL) – baisse variable non proportionnelle à l’anémie ou aux troubles neurologiques

• Ac anti-facteur intrinsèque: très spécifiques mais peu sensibles
• Ac anti-cellules pariétales gastriques : très sensibles mais peu spécifiques

• Fibroscopie gastrique avec biopsies : gastrite atrophique fundique non spécifique – peu utile
• Tubage gastrique : dosage de l’acide chlorhydrique retrouve une achlorhydrie pentagastrino- et histmino-résistante avec gastrine augmentée
• Dosage du facteur intrinsèque dans le liquide gastrique : absence

Carence d’apport

Exceptionnel, uniquement chez les végétaliens stricts

On en rapproche les déficit liés au traitement prolongé par anti-acides

Malabsorptions

• Étiologies

• Chirugicales : gastrectomies, résections étendues de l’iléon terminal ou les shunts (supplémentation à vie nécessaire en B12)
• Anomalies de la paroi digestive : maladie de Crohn, maladie cœliaque (plus rare que dans les cas de carence en folates)
• Pullulations microbiennes (parfois provoquées par acte chirurgical : anse borgne, diverticulose, sténose) : consommation de la B12 intra-luminale (recherche pullulation microbienne au tubage jéjunal ou traitement ATB d’épreuve aide au diagnostic)

Plus rarement

• Non dissociation de la B12
• Anomalie d’utilisation : néomycine, metformine
• Infection par bothriocéphale (parasite des poissons des lacs du nord du l’Europe) – exceptionnelle
• Maladie d’Imerslund : lié à un défaut du récepteur de la vitamine B12 de la cellule intestinale (anémie mégaloblastique congénitale) – exceptionnelle

Traitement

• Vitamine B12 hydroxocobalamine (cyanocobalamine) par voie parentérale en 2 temps

• Reconstituer les réserves : dix injections de 1000μg chacune (1 tous les 2 jours)
• Traitement d’entretien : injection IM de 1000μg une fois tous les 3 mois, à vie

Effets secondaires : douleurs ou allergie au point de ponction, coloration des urines en ROUGE

Administration per os que si carence d’apport (très rare), dans les exceptionnels cas d’allergie à la B12 ou chez des patients recevant un traitement anticoagulant (administration PO de fortes doses de B12 permet une absorption faible mais suffisante

Eviter les transfusions irréfléchies : même si l’hémoglobine est très basse, le système cardio-vasculaire s’est adapté à cette anémie d’installation très progressive

Administration de folate à un patient porteur d’une carence en vitamine B12 peut aggraver les troubles neurologiques et entraîner des dommages irréversibles : en l’absence de résultat des dosages vitaminiques, on prescrit simultanément les 2 vitamines

Surveillance

• En cas de maladie de Biermer : fibroscopie gastrique tous les 3 ans à la recherche d’un cancer gastrique
• 6 à 8 semaines après le début du traitement

• Hémogramme (confirme la normalisation du bilan)
• Bilan martial (pour prévenir ou corriger une éventuelle carence en fer secondaire à la reprise de l’érythropoïèse ou à une carence martiale latente)

ANÉMIE PAR CARENCE EN FOLATES (vitamine B9)

• Présente dans : légumes (épinards, brocolis), fruits, foie
• Absorbée au niveau du JEJUNM PROXIMAL
• Stockée au niveau hépatique : réserves pour 4 mois
• Indispensable à la synthèse de la thymidine et donc de l’ADN+++ (tout comme la B12) : son absence provoque un défaut de duplication de l’ADN provoquant une accumulation héminique et donc une macrocytose (absence de mitoses aboutissant à un globule rouge volumineux)

• Tous les tissus à renouvellement cellulaire rapide seront également touchés (muqueuses, TD)

Signes cliniques

• Syndrome anémique d’intensité variable, d’installation progressive (généralement bien tolérée malgré la profondeur, parfois jusqu’à <5g/dL)
• Signes digestifs
• Signes cutanés
• Manifestations neurologiques : très discutées

• Glossite atrophique vernisée, troubles sensitifs à l’absorption des mets chauds ou épicés (pas de glossite Hunter)
• Douleurs, diarrhées, constipation

• Peau sèche, squameuse, ongles cassants, perte de cheveux +/- hyperpigmentation au niveau des paumes et des plantes

• Une carence en folates pendant les premières semaines de grossesse peut favoriser une anomalie du tube neural chez le fœtus (traitement de supplémentation débuté avant la grossesse permet de réduire de 50% le risque de spina bifida)

Examens complémentaires

• Hémogramme
• Stigmates d’hémolyse (secondaire à la destruction intra-médullaire excessive d’érythroblastes dans la moelle osseuse)
• Réticulocytes : <150G/L = hémolyse intra-médullaire
• Ponction médullaire avec myélogramme
• Dosages vitaminiques : AFFIRMENT LE DIAGNOSTIC / AVANT TOUT TRAITEMENT

• Anémie sévère (parfois <5g/dL), macrocytaire (>100fL), normochrome, arégénérative
• Leucocytes : normaux ou diminués (neutropénie)
• PNN : hypersegmentation nucléaire (nettement visible sur le frottis sanguin)
• Plaquettes : normal ou thrombopénie (rarement <30G/L associé à des signes hémorragiques)

• Bilirubine libre, LDH : augmentés
• Haptoglobine : diminué

• Moelle riche en précurseurs érythroblastiques (=érythropoïèse inefficace) de taille très importante (mégaloblastes) avec noyaux d’aspect immature contrastant avec le cytoplasme plus différencié = asynchronisme de maturation nucléocytoplasmique (=caractéristique)
• On parle parfois de « moelle bleue » (=abondance des cytoplasmes qui apparaissent bleus à la coloration)

• Dosage sérique acide folique : diminué (N= 5-15μg/L)
• Dosage des folates érythrocytaires (=réserves en folates) : diminué
• Dosage sérique de la vitamine B12 : valeurs normales (N=200-800pg/mL)

Étiologies

• Carences d’apport++++ (la plus fréquentes, faibles réserves)
• Malabsorption intestinale : Crohn, maladie cœliaque, atteinte de la muqueuse par un lymphome ou sclérodermie, atteint post-radique de la région iléale terminale, pullulation microbienne
• Interactions médicamenteuses : méthotrexate, triméthoprime, sulfamides, hydrantoïnes
• Carence relative lorsque les besoins sont accrus : femmes enceintes, adolescents (rare), anémies hémolytiques chroniques

• Alimentation exclusivement cuite ou sans légumes crus ou alimentation parentérale sans supplémentation
• Sujets dénutris
• Alcoolisme chronique

Traitement

• Traitement étiologique nécessaire
• Supplémentation

• Per os : 1 comprimé d’acide folique 5mg (Spéciafoldine), chaque jour pendant quelques semaines si carence d’apport
• Parentéral : acide folinique, si grande malabsorption ou traitement par antifoliques

Eviter les transfusions irréfléchies : même si l’hémoglobine est très basse, le système cardio-vasculaire s’est adapté à cette anémie d’installation très progressive

Surveillance

• 6 à 8 semaines après le début du traitement

• Hémogramme (confirme la normalisation du bilan)
• Bilan martial (pour prévenir ou corriger une éventuelle carence en fer secondaire à la reprise de l’érythropoïèse ou à une carence martiale latente)

Anémie chez l’éthylique

- Carence en folates plus fréquente que la carence en vitamine B12 (anémie mégaloblastique)

- Défaut de synthèse de l’hème (anémie sidéroblastique)

- Hémolyse (anomalie morphologique ou hypophosphorémie)

- Carence martiale (saignements digestifs chroniques)

- Hémorragie digestive aigue (rupture de varices oesophagiennes)

- Hypersplénisme par hypertension portale (hémodilution)

- Myélotoxicité (toxicité directe sur les GR et leurs progéniteurs)

- Inflammation (infection chronique, BK)