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Analyser et utiliser les résultats des études cliniques dans la perspective du bon usage

Niveau de preuves des études – validité interne

Analyse littérature pour bon usage = évaluer le NIVEAU DE PREUVE des études existantes (validité interne) + applicabilité des résultats à la pratiques (validité externe) + pertinence clinique des effets

L’évaluation des médicaments ou thérapeutiques non médicamenteuses vise à savoir s’ils améliorent l’état de santé des patients.

Niveau de preuve = classe les études en fonction de leurs capacités à évaluer le médicament.

L’évaluation de la validité interne de l’étude permet déterminer le niveau de preuve. Validité interne : défini par qualité intrinsèques de l’étude

Validité interne

cohérence interne = qualité méthodologique et scientifique de l’étude.

Etudes avec le plus de chance d’avoir bonne validité int + bon niveau de preuve › comparatives, prospectives, randomisées, en aveugle

Elément de jugement de la validité interne

L’étude répond à la question posée de façon adéquate
Méthode correcte au départ : bon critère d’inclusion et d’exclusion, méthode et randomisation correcte, critère jugement adapté, ttt comparateur adapté
Déroulement étude correct : bon suivi, pas problème d’évaluation critère de jugement, peu de perdu de vue ( <10%) , bonne gestion analyse perdus de vue a priori, comparabilité des grps au départ, pas de biais majeur

Les biais

Altère++ niveau de preuve et validité. Eviter et minimisé par méthodologie type expérimentale.

Biais de sélection : mauvaise sélection patient au départ ou absence de randomisation correct
Biais de suivi : mauvaise gestion suivi étude ( ttt concomitant différent, suivi nn régulier, mauvais maintient de l’aveugle)
Biais d’évaluation ou de classement : l’évaluation critère jugement doit se faire correctement › définie à priori de façon précise+++ la façon dont on estimera les critères de jugements. Si patient ou évaluateur ne se souviennent pas bien du critère de jugement = biais de mémorisation
Biais d’attrition : trop de perdus de vue. Diminue ce biais par l’analyse en ITT => il faut édicter des règles de gestions des perdus de vues à priori. La règle plus sévère : l’hypothèse la plus péjorative dans le grp ttt testé et l’hypothèse la meilleure dans le groupe ttt contrôle => moins de risque alpha

La puissance

Si étude respect tout critères de bonne qualité = bonne validité interne / cohérence interne / forte puissance a posteriori ≠ puissance a priori de montrer un résultat positif si le ttt testé est efficace

Puissance a postériori :
Puissance a priori : nb de patients nécessaire et suffisant

Validité paramètres mesurés
Effectif de l’échantillon
Présence de biais
Type d’analyse statistique

α 0,05
β 0,20

Efficacité escomptée (prendre perdu de vue 10%)

Niveau de preuve fourni par une étude

= capacité de l’étude à répondre à la question posée.

Tient compte de 3 éléments :

adéquation du protocole à la question posée
existence de biais
puissance

Niveau de preuves des études thérapeutiques (d'après la HAS)
niveau	type d'études
1	Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés
2	Essais comparatifs randomisés de faible puissance Etudes comparatives non randomisées bien menées Etude de cohortes
3	Etude Cas-Témoin
4	Etudes comparatives comportant des biais importants Etudes retrospectives, séries de cas Etudes épidémiologiques descriptives

Aide à la détermination du niveau de Preuve selon la grille HAS

NIVEAU 1

L'étude est-elle prospective : OUI
Etude thérapeutique : OUI
Essai randomisé : OUI
De Forte Puissance (nb de patients) ? : OUI

NIVEAU 2

L'étude est-elle prospective : OUI
Etude thérapeutique : OUI
Essai randomisé : NON
De Forte Puissance (nb de patients) ? : NON

Si NON : Etude de cohorte prospective : OUI

NIVEAU 3

L'étude est-elle prospective : NON
Etude de Cas-Témoin : OUI

NIVEAU 4

L'étude est-elle prospective : NON
Etude de Cas-Témoin : NON

Déterminer la taille d’effet et la pertinence clinique de l’effet démontré

Détermination taille de l’effet d’une nouvelle thérapeutique peut être important : effet secondaire potentiel+++ pour décider de prescrire ou nn une thérapeutique

Premièrement : considérer nb de sujets nécessaire pour obtenir la diff d’effet entre nouveau ttt et ttt de référence = écart attendue ( c-a-d taille minimal de l’effet que l’on souhaite montrer dans la population de l’étude)
Deuxièmement : résultats de l’étude informent sur taille de l’effet => intervalle de confiance de 95% va informer sur taille minimal attendue de l’effet

Taille effet importante pour juger intérêt ttt › pertinence clinique = permet d’estimer que taille de l’effet dans l’étude se traduira en pratique courant par bénéfice pour le patient ≠ pertinence statistique : nécessaire à la pertinence clinique mais non suffisante

Question à se poser : ‘’ Après avoir pris connaissance de cette étude, est-il utile de prescrire ce nouveau médicament ? ‘’ › l’étude doit être positive et de bonne qualité

Il faut que résultats soient applicables dans population concernée par la patho concernée par nouveau ttt ( extrapolabilité).

Résultats applicables si : pop étude représentative (diagrame de flux, critere inclusion et exclusion) + ensb soin autre que thérapeutique testé doivent être actuel et adapté.

Balance B/R : intervient dans évaluation pertinence clinique : thérapeutique prouvée efficace + effet secondaire fréquent et supérieur à la pathologie › diminue la pertinence clinique.

Si critère jugement principal pas pertinent › pertinence clinique diminue d’autant. Suivant la patho l’impression d’effet suivant patient peut différer :

PGIC (patient global impression of change ) = ressentit global par le patient de l’amélioration clinique
PRO ( patient reported outcome) = degré d’amélioration rapportée par le patient

Critiquer l’information sur les médicaments : argumenter une publication d’essai clinique, de méta analyse, et d’étude clinique ou pharmaco épidémiologique

Critique : examen de la validité interne, validité externe (reproductibilité des interventions en pratique courantes, applicabilité des résultats), pertinence clinique des résultats.

Essai clinique

Examen validité interne

Permet de répondre aux questions : L’effet du ttt a t il été correctement évalué ? Cette estimation est elle indemne de biais ?

Qualité essai clinique : capacité à éliminer dans son estimation d’un effet, les diff autres que celles liées au ttt => s’assurer que :

Grp compares similaires à l’inclusion = ø biais sélection
Mesures effectuées pdt suivi sont identiques entre grps = ø biais mesures
Proportions perdus de vue identique entre les grp, grp comparé similaires en fin de suivi = ø biais confusions

Pour vérifier absence de biais il faut :

Biais de sélection : randomisation + procédure détaillée + caractéristiques à l’inclusion des groupes comparés sont présentées et similaires après randomisation
Biais de mesure : suivi standardisé et ses modalités identiques entre grp + procédure d’aveugle, au mieux double aveugle
Biais de confusion final : effectifs perdus de vue sont décrit pour les diff tps de l’essai ; une analyse en ITT était prévue et modalité de cette analyse était définie en a priori

Critères généraux de qualité d’essais doivent être examinés :
Comparaison de proportions si critère jugement variable qualitative
Comparaison de moyenne si critère jugement variable quantitative
Comparaison de survie pour essai évaluant proportions de guérison en prenant en compte délai jusqu'à chaque guérison

Grp de comparaison adapté
Durée de suivi adapté à l’évolution maladie et mécanisme d’action du ttt étudié
Taille échantillon défini a priori au regarde taille effet attendue
Méthode statistiques adaptées :

Examen de la validité externe

Permet de répondre à la question : l’effet mis en évidence dans l’essai peut il raisonnablement être reproduit dans la pratique

Il faut pour cette évaluation examiner :

Caractéristiques pop de l’essai : stade de la maladie des patients inclus ? comorbidité patients inclus ? sont-elles représentatives de celles des patients traité en pratique courante ?
Co- ttt patients inclus : représentatifs de ceux utilisés par patient présentant l’indication ? interactions potentielles entre ttt évalués ?
Caractéristiques du ttt nécessaires à l’obtention de l’effet : conditions de prose reproductible en vraie vie ? observance nécessaire obtenue en vraie vie ? conditions de surv reproductible en vraie vie ?

Méta analyse

Objectif : faire l’estimation globale de l’effet d’un ttt en regroupant les données issues de l’ensemble des essais cliniques au sein d’une même analyse

Validité méta analyse dépend :
Pour évaluer validité interne méta analyse, il faut regarder si :
Pour la validité externe = répond aux mêmes interrogations que celui effectué pour essais cliniques

Validité des essais considérés
De sa capacité a considérer l’ensemble des essaies éligibles

Validité interne essais inclus à été évalué : si oui -> quelle est elle ? influence des faiblesses méthodologiques des essaies inclus sur les résultats de la méta analyse a t elle été discuté ?
Procédure d’indentification et de sélection des essais à été établie a priori et si elle garanti que tous essais portant sur sujet on été identifié. Si non › biais de sélection possible = constitue un biais de publication que toute méta analyse doit rechercher.

études observationnelles

Examen de la validité interne :

D’abord vérification de l'adéquation méthodes a la question posée, comme dans essai clinique :

Durée de suivi adaptée à la durée maladie et mécanisme de l’effet :
Taille échantillon : adapté à taille effet attendue
Méthode d’analyse : Test adapté et prenant en compte principaux FdR de la maladie › Facteurs de confusion potentiels

Etude cohorte : tps de suivi adapté entre début de l’expo et recherche événement
Etude cas témoin : antériorité avec laquelle l’exposition est recherché (= fenêtre d’expo) doit être adapté

Ensuite : évaluer exposition aux biais :

Contrôle du biais de sélection

Examen critères de sélection des sujets › doivent être comparable sauf critères concernant exposition dans cohortes et sauf critère concernant la maladie dans étude cas témoins
Recherche existence procédure d’assortiment/appariement › sélectionne des non exposés ressemblant à un sujet exposé donné pour certaines caractéristique dans étude cohorte, et des témoins qui ressemblent à un malade donné dans étude cas témoin. Caractéristique habituelle : âge et sexe

Permet d’assurer que dans étude de :

Cohorte : ensemble des sujets est indemne de l’affection en début de suivi + ensemble des sujets même risque théorique de présenter l’évènement d’intérêt en début de suivi
Cas témoin : tous les sujets ont eu la même possibilité d’être diagnostiqués une fois malade + ont la même probabilité théorique d’avoir reçu le ttt d’intérêt dans le passé

Contrôle du biais de mesure

Examiner :

Cohorte : si modalités de suivi prédéfinies et rendu identiques entre les groupe ? ou sinon les modalités de suivi apparaissent elle similaire entre les groupe ?
Cas témoin : modalité de la recherche de l’exposition dans le passé était elles identiques chez les cas témoin ? Si recherche reposait sur interrogatoire et mémoire patient : cas cas plus à même de se rappeler exposition passé que témoin ?

Contrôle du biais de confusion

Ø randomisation › Techniques de prise en compte statistique des différences entre groupe nécessaire :

Ajustement :
Stratification :

Y a-t-il eu un ajustement ?
A t-il considéré les facteurs de confusion potentielle les plus important ? › âge, sexe, principaux FdR de la maladie ou de sa guérison, principaux FdR de recevoir le ttt d’intérêt

réalise des analyses de sous grp comparable a celles réalisé dans les essais cliniques.

Examen validité externe doit permettre de répondre à la question : A quelle part de la population l’effet mis en évidence dans une étude observationnelle s’applique t-il ?

Il faut examiner de la même manière que dans les essais : caractéristiques de la pop de l’étude et caractéristiques de l’exposition/du ttt étudié et pour lequel un effet à été mis en évidence

Effet placebo et médicaments/traitement placebos

Définitions et généralités

Placebo = ttt, quelle que soit sa forme, présenté comme efficace alors qu’il est dénué d’effet propre. Placebos pur = 0 effet pharmaco . Placebos impurs = dénués d’effet pharmaco utile dans ttt de l’indication dans laquelle ils sont utilisés mais dotés d’effet pharmaco
Effet placebo = effet attribuable a l’administration de ce ttt = écart positif constaté entre résultat thérapeutique observé et l’effet thérapeutique prévisible. Effet généralement courte durée et s’épuise dans le tps
Effet placebo ne dépend pas de la composition du placebo
Effet nocebo : composante négative de l’effet placebo = constitue l’écart négatif entre le résultat thérapeutique observé et l’effet thérapeutique prévisible : somnolence, céphalées, tb digestif sont les plus fréquents des effets nocebos. Cas de dépendance physique avec syndrome de sevrage décrit.

facteurs conitionnant l'effet placébo
Facteurs Liés au patientFacteurs psychologiques, croyances, attentes / conditionnement
Facteurs Liés au médecin / à l'équipe soignanteNotoriété, empathie, conviction / croyances / attentes
Facteurs Liés à la relation soignants / patientsConfiance
Facteurs Liés au traitementVoie d'administration, couleur, goût, coût, fréquence des prises, présentation

Importance de l’effet placebo et utilisation du palcebo en pratique médicale

Présent dans tout acte de soin et tout acte thérapeutique : effet thérapeutique comprend aussi l’effet global de la PEC du patent par un soignant. Effet nocebo est aussi compris dans effet thérapeutique

Effet placebo indissociable de la pratique médicale mais emploi placébo en situation de soin courant est controversé
Pour effet placebo maximal › doit être présenté comme un médicament actif › contradiction avec principe du consentement éclairé, inscrit dans la loi qui suppose une information exacte et complète concernant la maladie et son pronostic + les propriété thérapeutiques des différentes alternatives et les EI connus.
Dans situation ou bénéfices attendus des ttt actifs sont inférieurs aux risques qu’ils font courir › placebo meilleur rapport B/R › utilisation éthiquement acceptable

Utilisation des placebos en recherche clinique

Essai phase III+++ : utilisation placebos dans ces essai est essentielle pour évaluer effet propre d’un ttt actif. Mais n’est éthiquement envisageable qu’en l’absence de ttt de référence.
Patients doivent être informés de la possibilité d’etre inclus dans un grp placebos
Parfois nécessaire utiliser double placebos : notamment pour évaluer nouvelle voie administration, nouvelle forme galénique, nouvel horaire de prise

Les liens d’intérets et impact potentiel sur l’information et l’évaluation

Conflit d’intérêt = situation dans laquelle les ou l’un des auteurs pourrait avoir un intérêt personnelle a voir aboutir un résultat ou des recommandation pouvant favoriser une entreprise ou une personne avec laquelle l’auteur a des liens. Peut aussi concerner entourage proche de l’auteur. Doivent être connues et déclaré par les auteurs spécialement quand résultats études servent a faire proposition ou recommandation pour instance publique

Situation la plus classique où se pose la question du conflit d’intérêts est l’étude ou essai thérapeutique. Mais aussi possible pour un FdR ou un test diagnostique
Essai thérapeutique : labo sont le plus svt promoteur des études phases III du médicament et financent étude et investigateurs => intérêt financier du labo
Conflits d’intérêt avec labo doivent être obligatoirement déclarés lors de la publication scientifique -> Loi ‘’ sunshine act ‘’ crée l’obligation de publication des liens entre entreprises de produits de santé et les professionnels de santé.
Si précaution concernant indépendance des investigateur cliniciens (auteurs) pour étude et méthodologie › Présences conflits d’intérêt n’est pas un facteur qui diminue la validité interne.
Indépendance auteurs : faut que la liberté de la méthodologie et responsabilité de la publication soient données aux investigateurs
Le fait que molécule testée et placébo testé soient gratuits : pas un risque si méthodologie correcte
Détecter conflits d’intérêts liés à l’étude des conflits d’intérêts individuels des investigateurs en dehors de l’étude en cours
Arguments d’indépendance doivent systématiquement être recherchés dans ‘’ Matériels et Méthodes’’ et dans les paragraphes des conflits d’intérêts. Comité indépendant du laboratoire, une analyse statistique indépendante du labo, la propriété de la base de données par les investigateur et la soumission final de l’article a un journal indépendant › critère important à rechercher